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1、-药物代谢动力学_习题-第 5 页作业一一、名词解释1、药物代谢动力学：是定量研究药物（包括外来化学物质）在生物体内吸收、分布、排泄和代谢（简称体内过程）规律的一门学科。2、体内过程（ADME）：药物的吸收（Absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion），即所谓 ADME。3、易化扩散：从浓度低侧向高一侧转运。它需要载体，存在饱和性以及类似物间的竞争性，但不需要能量4、吸收：是指药物从给药部位进入血液循环的过程。5、首过效应：口服给药，药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低，这种现象称之为
2、首过效应(first pass effect)。6、血脑屏障：指血-脑（blood-to-blood）及血-脑脊液(blood-to-cerebrospinal fluid)构成的屏障。7、肝肠循环；是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉的现象。8、多药耐药：对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理后，该细胞对药物敏感性降低，产生耐药性，同时也对其它结构类型的抗肿瘤药物敏感性也降低。9、P-GP抑制剂：可以抑制P-GP转运底物10、药物的排泄；指药物或其代谢产物排出体外的过程二、 问答题1、 被动扩散的特点答：1）顺浓度梯度转运，即药物从膜高浓度的一侧向低浓
3、度的一侧转运，其转运速度与浓度差成正比，无需能量。当两侧浓度相等时，达到动态平衡。可以Fick定律描述药物的转运速率2）膜对转运的药物无选择性，转运速率只与其脂溶性大小及通透性系数（P）有关，药物的脂溶性通常用油水分配系数表示。3）膜对转运的药物量无饱和现象。4）无竞争性抑制作用。2、 影响药物吸收的因素？答：影响药物吸收的因素有：药物制剂因素和生理因素两大类型。药物制剂因素主要包括药物理化性质（如粒径大小、溶解度和药物的晶型等）、处方中赋型剂的性质与种类、制备工艺、药物的剂型以及处方中相关药物的性质等。生理病理因素主要包括病人的生理特点如胃肠pH、 胃肠活动性、肝功能及肝肠血流灌注情况、胃肠
4、结构和肠道菌丛状况、年龄、性别、遗传因素及病人饮食特点等。或：（除药物本身因素物外，凡是能影响胃肠活动的因素均会影响药物的吸收。 1）药物和剂型2） 胃肠排空作用3） 首过效应4） 肠上皮的外排机制5） 疾病 6） 药物相互作）用 3、 Caco-2细胞作为体外吸收模型的优点？答：1) 可作为研究药物吸收的快速筛选工具; 2) 在细胞水平上研究药物在小肠粘膜中的吸收、转运和代谢; 3) 可以同时研究药物对粘膜的毒性; 4) 由于Caco-2细胞来源于人, 不存在种属的差异性。4、 影响透过血脑屏障的因素？答：1) 药物因素：药物的脂溶性 ： 通常用正丁醇/水分配系数反映药物的脂溶性大小，对于被
5、动扩散的药物而言， 脂溶性大的药物容易透过血脑屏障。分子量大小：由于细胞间紧密联结，极性大的水溶性药物只能通过“水通道或孔”转运。2）生理因素和病理因素：渗透压 ：高渗透性溶液可显著开放血脑屏障，促进药物进入脑内。各种作用于中枢神经系统的药物或毒物通过各方式影响BBB的功能。电荷性改变 各种原因引起的脑损伤如脑缺血、缺氧，脑外伤等均可不同程度地影响血脑屏障的通透性。炎症及其炎症介质通过各种机制促进BBB开放。3）药物相互作用 ：某些药物可能通过作用于同一载体，而影响药物的转运。5、 血脑屏障的特点？答：6、 药物的相互作用对吸收的影响？7、 药物分布的影响因素？8、 药物肾排泄的影响因素？9、
6、 P-GP的生理功能？答：在人中，P-GP主要表达于一些特殊组织如肠、肾、肝、脑血管内皮、睾丸和胎盘等，成为血脑屏障、血-睾屏障和胎盘屏障的一部分。P-GP将毒物从细胞排出胞外，保护相应组织，免受毒物的危害。P-GP也与一些药物的治疗失败和某些疾病的发生发展有关。1）血脑屏障上的功能胎盘屏障 P-GP 存在于胎盘合胞体滋养层顶侧面膜上。3）血睾屏障和血神经屏障4）在肝-胆和肠中作用 5）肾中 P-GP也表达于近曲小管的腔侧面，也可能是促进药物从血液侧进入尿中。10、举例说明药代动力学在药剂学中的应用11、举例说明药代动力学在药物化学中的应用作业二一、名词解释1、消除；2、前体药物；有些药物本身
7、没有药理活性，需在体内经代谢激活，才能发挥作用，称这种药物为前体药物(prodrug)。3、房室模型；把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型4、表观分布容积；是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数5、生物利用度；是指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，它是评价药物吸收程度的重要指标6、负荷剂量；7、线性房室模型；8、肝药酶诱导剂；9、肝药酶抑制剂；10、清除率：是指单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。二、问答题1、药物经生物转化后的活性有哪几种变化？2、P450酶的生物学特性答：1P450酶是一个多功能
8、的酶系，可以催化60种以上的代谢反应，它可作为单加氧酶、脱氢酶、还原酶、过氧化酶、酯酶等而催化代谢反应2P450酶对底物的结构特异性不强，可代谢各种类型化学结构的底物，每一种P450酶都有广泛的底物，既能代谢大分子底物，也能代谢小分子的底物3P450酶存在有明显的种属、性别和年龄的差异，不同种属、性别和年龄的个体，其P450酶的量、种类、活性均有不同4P450酶具有多态性，即同一种属的不同个体间某一P450酶的活性存在较大的差异，可将个体按代谢速度的快慢分为快代谢型RM或强代谢型EMs及慢代谢型SM或弱代谢型PMs。5P450酶具有可诱导和可抑制性，一方面很多化学异物（其中包括药物）可对P45
9、0酶产生诱导作用，使某些P450酶的量和活性明显增加。另一方面，许多外源性的化学异物包括许多药物可以选择性地抑制某些P450酶，使其活性明显降低，因而可以抑制其对其它化学异物的代谢3、影响药物代谢的因素？答：一代谢相互作用 二 种属差异性 三 年龄和性别差异四 遗传变异性 五病理状态4、药物的体内代谢研究的过程？答：药物的体内代谢研究主要是在整体水平上进行的，给予一定剂量的药物后，于不同的时间段分别收集胆汁、尿液和粪便，然后采用HPLC、LC-MS和LC-MS/MS等方法从胆汁、尿液和粪便寻找药物的代谢产物（包括相和相代谢物），并对代谢产物进行初步的分析和鉴定，最终确定药物在体内的代谢途径。5
10、、药物的体外代谢研究方法有哪些？答：1、肝微粒体体外温孵法2、重组P450酶体外温孵法3、肝细胞体外温孵法.4、离体肝灌流法5、肝切片法6、药物在体内的生物转化步骤？7、静脉滴注给药的动力学特性？8、肝外药酶的种类主要有哪些？9、房室模型的判别和选择？10、血管外给药的动力学特性答：（1）血药浓度-时间曲线为一条双指数曲线，这条双指数曲线可以看成是由两条具有相同截距的直线相减而成C=Ie-kt-Ie-kat， （2）在这条双指数曲线中因为kak，当t充分大时e-kat先趋于零，即e-kat0。 （3）.血药浓度-时间曲线可分为三相即：吸收分布相、平衡相和消除相。 作业三一、名词解释1、双交叉试
11、验设计；2、波动系数（FD）：研究缓控释制剂得到稳态时的波动情况3、延迟商；单剂量给药后，定义血药浓度维持在峰浓度以上的时间长短（half value duration）为HVD4、非线性动力学；5、生物等效性：是指两个不同的制剂（但其成分、制剂的类型相同）的吸收速率和程度统计学上的比较，即在一定的概率水平上，仿制制剂与被仿制的制剂相应的药代动力学参数的差异是否在规定的允许范围内。二、问答题1、药物的吸收时间曲线可为缓释制剂提供的信息有哪些？答：2、中国SFDA推荐使用的AUC计算方法答：3、MRT与半衰期的关系？答：对于静脉注射给药的MRT是一种类似于半衰期(t1/2)的统计矩。4、评价缓控
12、释制剂的方法有哪些？答：吸收曲线 波动情况血药浓度维持时间5、生物利用度试验中取样点的设计？答：取样点设计对实验结果的可靠性起着十分重要的作用。一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相、平衡相和消除相。在每个时相应有足够的取样点。一般在吸收相和平衡相各有2-3个取样点，消除相内有4-5个取样点。对于血药浓度-时间曲线变化规则不明显的制剂如缓、控释制剂，取样点应相应增加。整个采样时间至少应为3-5 个半衰期，或采样持续到血药浓度为峰浓度的1/10-1/20。6、参比制剂的选择原则？答：进行绝对生物利用度研究时，选静脉注射剂为参比制剂。进行相对生物利用度研究时，首先考虑选择国内外已经上市的相同剂型
13、的制剂或被仿制的原制剂为参比制剂。只有没有相应的制剂时，才考虑用其他类型的制剂为参比制剂，并充分说明理由。7、生物利用度和生物等效性评价的主要参数？答：在进行制剂的生物利用度和生物等效性评价时，主要考虑下列三个参数： 血药浓度-时间曲线下面积（area under the curve, AUC） 血药浓度达峰时间（peak Time, Tmax） 血浆药物峰浓度（peak concentration, Cmax） 通常用AUC反映药物的吸收程度，同一受试者，AUC大，表示吸收程度大。生物利用度研究就是在同一受试者中比较两个制剂AUC大小。Cmax和Tmax的大小综合反映药物制剂的吸收、分布、排
14、泄和代谢情况，在同一受试者中，Cmax和Tmax主要与药物制剂有关，其他参数T1/2、MRT和血药浓度也可用作生物等效性评价的指标。8、非房室模型与房室模型的优缺点比较？答：非房室模型的最基本的优点是限制性假设较少，只要求药时曲线的尾端符合指数消除，而这一点容易被实验所证实。此外，解决了不能用相同房室模型拟合全部实验数据的问题。例如，有的实验对象其数据符合一房室模型，另有部分对象数据符合二房室模型，很难比较各参数。而用非房室模型分析，不管指数项有多少，都可以比较各组参数，如AUC、MRT、Cl等。但是从另一个角度看，这也是非房室模型的缺点，不能提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。9、非线性药物动力学的动力学特征？答：1高浓度时为零级过程。2低浓度时为近似的一级过程。3消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度C0有关。4AUC与剂量不成比例。10、了解生物利用度的意义？答：生物利用度通常是指某口服剂量实际到达血液循环的分数(F)，用于指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价制剂吸收程度的重要指标。