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1、-药物代谢动力学-第 5 页药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药代动学或药动学，主要是定量研究药物在生物体内的过程（吸收、分布、代谢和排泄），并运用数学原理和方法阐述药物在机体内的动态规律的一门学科。确定药物的给药剂量和间隔时间的依据，是该药在它的作用部位能否达到安全有效的浓度。药物在作用部位的浓度受药物体内过程的影响而动态变化。在创新药物研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学研究、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究的重要组成部分。包括药物消除动力学：一级消除动力学（单位时间内消除的药量与血浆药物浓度成正比，又叫恒比消除）和零级消除动力学（单位时间
2、内体内药物按照恒定的量消除，又叫恒量消除）药物代谢动力学的重要参数：1、药物清除半衰期（half life，t1/2），是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。其长短可反映体内药物消除速度。2、清除率（clearance，CL），是机体清除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少体积的血浆中所含药物被机体清除。使体内肝脏、肾脏和其他所有消除器官清除药物的总和。3、表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd），是指当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需的体液容积。4、生物利用度（bioavailabilit
3、y，F），即药物经血管外途径给药后吸收进入全身血液循环药物的相对量。可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。体内过程即药物被吸收进入机体到最后被机体排出的全部历程，包括吸收、分布、代谢和排泄等过程。其中吸收、分布和排泄属物理变化称为转运。代谢属于化学变化亦称转化。机体对药物作用的过程，表现为体内药物浓度随时间变化的规律。药物动力学是研究药物体内过程规律，特别是研究血药浓度随时间而变化的规律。1.吸收（absorption）药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。影响吸收的因素主要有：1、给药途径：吸收速度：吸入舌下肌注皮下直肠口服皮肤。2、药物性质：（1）脂溶性：脂溶性越大，吸收越快；（2）水
4、溶性：易溶于水的药物易吸收；（3）离解度：不解离部分脂溶性较大，易吸收；而解离部分，由于带有极性，脂溶性低，难以吸收。口服药物被吸收进入体循环的比率，即给药量与吸收量的比率称为生物利用度（或生物可用度）。2.分布（distribution）药物吸收后从血液循环到达机体各个器官和组织的过程称为分布。影响药物分布的主要因素有：1、药物的性质：脂溶性大分布到组织器官的速度快。2、药物与组织的亲和力：有些药物对某些组织器官有特殊的亲和力。药物对组织器官的亲和力与疗效及不良反应有关。3、药物与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率：结合率大小与疗效有关。结合后：（1）无活性；（2）不易透过毛细血管壁，影响分布和
5、作用；（3）结合型药物分子量大，不易从肾小球滤过，也不受生物转化的影响；因此在体内的作用时间也延长。4、血流量大小：脑、心肝、肾等组织器官血管丰富，血流量大，药物浓度较高，有利于发挥作用，也易引起这些组织器官损害。5、特殊屏障：血脑屏障是血液与脑组织之间的屏障，极性小而脂溶性大的药物较易通过，对极性大而脂溶性小的药物则难以通过。3.代谢（metabolism，或生物转化biotransformation）药物作为外源性物质在体内经酶或其它作用使药物的化学结构发生改变，这一过程称为代谢（或生物转化）。药物代谢的主要器官是肝脏。也可发生在血浆、肾、肺、肠及胎盘。4.排泄（excretion）排泄是
6、药物以原形或代谢产物的形式经不同途径排出体外的过程，是药物体内消除的重要组成部分。主要通过肾脏。此外还有肺、胆汁、乳汁、唾液腺、支气管腺、汗腺、肠道等。药物剂量的设计和优化靶浓度合理的给药方案是使稳态血浆药物浓度（Css）达到一个有效而不产生毒性反应的治疗浓度范围，称为靶浓度（target concentration）。维持量在大多数情况下，临床多采用多次间歇给药或是持续静脉滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在靶浓度。因此要计算药物维持剂量（maintenance dose）负荷量t1/2才能达到稳态血药浓度，增加剂量或者缩短给药间隔时间均不能提前达到稳态，只能提高药物浓度，因此如果患者急需达到稳
7、态血药浓度以迅速控制病情时，可用负荷量（loadingdose）给药法。负荷量是指首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态血药浓度（即事先为该患者设定的靶浓度）提前产生。个体化治疗速率过程（一）、药物浓度时间曲线：给药后药物浓度随时间迁移发生变化为纵坐标，以时间为横坐标绘制曲线图，称为药物浓度时间曲线（见图）。由于血液是药物及其代谢物在体内吸收、分布代谢和排泄的媒介，各种体液和组织中的药物浓度与血液中的药物浓度保持一定的比例关系，而有些体液采集较困难，所以血药浓度变化最具有代表性，是最常用的样本，其次是尿液和唾液。（二）、消除速率类型：1、一级速率消除：单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除。计
8、算公式为：dC/dt KC2、零级速率消除：单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除。计算公式为：dC/dt KoCdC/dt Ko3、混合速率消除：少部分药物小剂量时以一级速率转运，而在大剂量时以零级速率转运。因此描述这类药物的消除速率需要将两种速率类型结合起来，通常以米曼氏方程式描述。（三）、药动学模型：房室模型是药动学研究中广为采用的模型之一，由一个或数个房室组成，一个是中央室，其余是周边室。这种模型是一种抽象的表达方式，并非指机体中的某一个器官或组织。（四）、药动学参数计算及意义：1、峰浓度和达峰时间：指血管外给药后药物在血浆中的最高浓度值及其出现时间，分别代表药物吸收的程度和速度。2、曲
9、线下面积：指时量曲线和横坐标围成的区域，表示一段时间内药物在血浆中的相对累积量。3、生物利用度：药物经血管外给药后能被吸收进入体循环的分量及速度。4、生物等效性：比较同一种药物的相同或者不同剂型，在相同试验条件下，其活性成分吸收程度和速度是否接近或等同。5、表观分布容积：指理论上药物均有分布应占有的体液容积。6、消除速率常数：指单位时间内消除药物的分数。7、半衰期：指血浆中药物浓度下降一半所需要的时间。8、清除率：指单位时间内多数毫升血浆中的药物被清除。药物在体内的分布非常复杂，不同的脏器和组织分布不同，同一脏器或组织在不同的时间分布亦不同，想完全搞清药物在体内的分布非常困难，甚至是不可能的。
10、但了解药物的体内分布对于理解药物的体内过程，进而理解药物的效应有重要意义，因此人们还是在想方设法了解药物的分布状况。为此引入了表观分布容积（Vd）的概念，它是将血液药物浓度与体内总药量联系起来的比例常数，是一个抽象概念。这个概念虽然不很准确，但可大致反映药物的体内分布状况。表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd）是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值称为表观分布容积。一般认为，药物进入体内后迅速达到平衡。从血浆或其他生物隔室中取样并分析药物含量，一般都以浓度而非含量为单位。由于药物和各组织的亲和力不同，体内各组织的药物浓度可能不同。
11、可以将给定区域的药量与浓度建立比例关系，其比例常数是溶解药物液体的体积。分布容积代表一个体积，用它可从取样隔室中得到血药浓度计算体内的药量。分布容积就是溶解药物的体液的表观容积。由于分布容积值在解剖学上没有确切的生理意义，故要用“表观”二字。体内药量不是直接测得的，而是在固定时间段内取血并分析其血药浓度得到的，用表观分布容积建立血药浓度和体内药量的关系，即体内药量=表观分布容积*血药浓度。表观分布容积不是真实意义的生理容积。大多数药物的表观分布容积都小于或等于身体容积。有些药物的分布容积可能是体积容积的几倍。表观分布容积是关于血浆浓度和体内药量的有用参数。在血管外分布多的药物，其表观分布容积一
12、般较大，而低脂溶性的极性药物表观分布容积小，与外周组织高度结合药物的表观分布容积也大。表观分布容积主要依赖于药物在血浆或组织中的的蛋白结合以及体液总量。肾脏损伤肯能该表人体的体液平衡，药物蛋白结合率或其他可能造成表观分布容积改变的因素，从而改变药物的分布。1.分布容积的条件和意义假设药物在体内充分分布后，各器官（组织）中的药物浓度到达平衡的前提下，体内的全部药物按血液中同样浓度分布所需的总容积（单位L，L/kg），称为Vd1。成人的血液、组织液、细胞内液分别约占体重的7%8%、15%和40%。根据分布容积可大致估计药物在体内的分布情况。如 Vd 在0.05 L/kg左右时表示药物大部分分布于血
13、浆； Vd0.6 L/kg则表示药物分布到组织器官中； Vd1 L/kg则表示药物集中分布至某个器官内或大范围组织内。这个概念有两个关键点：分布平衡和血药浓度。2. 分布容积的计算当药物静脉注射后，先集中在血管内，再向血管外的器官组织转移，此过程称为分布。从血药浓度-时间曲线可见血药浓度快速下降，即分布相。假定药物在体内不消除，则分布平衡后血药浓度维持在一个稳定的水平C（图1A）。由于体内的药物没有消除，其总量（注射量D）不会发生变化，则Vd = D/C。但是，体内的药物必然是要消除的。当药物静脉注射后，在血药浓度-时间曲线上先出现一个快速下降的曲线，即分布相（图1B）。当分布达到平衡后，血药
14、浓度的变化仅反映药物的消除。大多数药物按照一级动力学消除，即血药浓度的对数与时间成反比。在血药浓度-时间曲线上表现为消除相。消除相在Y 轴上的截距B则是注射后0时药物分布平衡时的血药浓度，此时体内的药量即为注射量D2，则Vd = D/B。体内任一时刻的药物总量也可根据药物的半衰期求得，其与该时刻血药浓度的商，即为分布容积。Vd可用L/kg体重表示。Vd=给药量*生物利用度/血浆药物浓度Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积。但从Vd可以反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。Vd5L 表示药物大部分分布于血浆Vd1020L 表示药物分布于细胞外液Vd40L 表示药物分布于
15、全身体液Vd 100L 表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布容积越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。按照血浆浓度（c）推算体内外来化合物总量（A）在理论上应占有的体液容积，即表观分布容积Vd=A/c，单位为mL或mL/kg（体重）。各组织器官与血浆对外来化合物浓度的影响，因此表观分布容积能提供外来化合物在体内分布的重要信息。例如，外来化合物在人体内分布只限于血浆、细胞外液或全身的水分中，则相应的Vd分别约为40、170和580mL/kg ，如脂溶性外来化合物主要分布在富含脂肪的组织和器官中，则Vd可大于1000mL/kg。当Vd已知时，可根据血浆浓度来推算体内外来化合物的总量。