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1、1H 型高血压型高血压防治措施防治措施山西省煤炭中心医院山西省煤炭中心医院 李友文李友文 8/8/2022同型半胱氨酸制病机制同型半胱氨酸制病机制氧化应激反应，氧化应激反应，导致内皮细胞和导致内皮细胞和内质网损伤内质网损伤破坏机体凝血和破坏机体凝血和纤溶之间的平衡纤溶之间的平衡，使机体处于血，使机体处于血栓前状态栓前状态 引起血管平滑肌引起血管平滑肌细胞的增殖和胶细胞的增殖和胶原的合成原的合成Stroke. 2004;35:345-347.Homocysteine (Hcy) :Homocysteine (Hcy) :含巯基的氨基酸，蛋氨酸的中间代谢产物含巯基的氨基酸，蛋氨酸的中间代谢产物19
2、691969冠状动脉冠状动脉血脑屏障血脑屏障眼底血管眼底血管外周静脉外周静脉8/8/2022受遗传和环境因素影响受遗传和环境因素影响中国中国75%75%的高血压患者伴有高的高血压患者伴有高HcyHcy六大城市研究（北京、上海、南京、沈阳、哈尔滨、西安）六大城市研究（北京、上海、南京、沈阳、哈尔滨、西安）N Engl J Med 2006;2010；北京大学学报；北京大学学报(医学版医学版) 2007(39)中华医学杂志中华医学杂志 20082008，8888（4242）:2957-2961:2957-2961n MTHFR TTMTHFR TT基因型频率高基因型频率高n我国：我国：2525n美
3、国：美国：1 11212n 叶酸严重缺乏叶酸严重缺乏n我国：我国：20206060n美国：美国：0.06%0.06%8/8/2022高高Hcy和高血压和高血压协同增加血管事件风险协同增加血管事件风险28倍倍JAMA. 1997,277:1775-17818/8/2022“H“H型型”高血压高血压H-type HypertensionH-type Hypertension伴有血浆伴有血浆同型半胱氨酸同型半胱氨酸升高的原发性高血压定升高的原发性高血压定义为义为H H型高血压型高血压Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homoc
4、ysteine（hcy） levels, are defined as H-type hypertension. 中华内科杂志中华内科杂志 2008, 47 2008, 47 ( (12)12)：976-7976-78/8/2022同型半胱氨酸（同型半胱氨酸（HcyHcy） 中国高血压患者心血管八大危险因素之一中国高血压患者心血管八大危险因素之一1 1、高血压分级、高血压分级2 2、男性、男性5555岁，女性岁，女性6565岁岁3 3、吸烟、吸烟4 4、糖耐量异常和（或）空腹、糖耐量异常和（或）空腹 血糖受损血糖受损5 5、血脂异常、血脂异常6 6、家族史、家族史7 7、腹型肥胖或肥胖、腹型肥
5、胖或肥胖8 8、血同型半胱氨酸升高、血同型半胱氨酸升高 （ 1010mol/Lmol/L ）8/8/20222012 2012 中国脑卒中大会中国脑卒中大会H型高血压型高血压中国卒中最重要的危险因素中国卒中最重要的危险因素卫生部脑卒中筛查与防治工程办公室对全国六省市卫生部脑卒中筛查与防治工程办公室对全国六省市4141家卒中基地的数据分析家卒中基地的数据分析H型高血压型高血压8/8/2022SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System. Chartbook Health, United States, 2008有效控制有效控制H型高血压型高
6、血压 预防卒中的新思路预防卒中的新思路1950196019701980199020002005Year10,00010010Deathsper100,000population(logscale)心脏病心脏病19851990199520002005Year1501000 0Mortality(1/100000)Mortality(1/100000)50USALisheng Liu, Cardiovascular diseases in China, Biochem. Cell Biol. 85: 157163 (2007)13813854542112114747China脑卒中脑卒中脑卒中脑卒
7、中心脏病心脏病8/8/2022H型高血压的治疗方法？8/8/2022最新中国高血压防治指南中的最新中国高血压防治指南中的H H型高血压治疗药物型高血压治疗药物中华高血压杂志中华高血压杂志 2011, 19: 701-7432011, 19: 701-743国家国家I I类新药类新药 自主知识产权自主知识产权唯一获唯一获SFDASFDA批准适应症批准适应症国家医保用药国家医保用药国家基本药物用药国家基本药物用药8/8/2022依叶依叶治疗治疗H H型高血压的组方基石型高血压的组方基石l基因组方l分子协同l循证验证8/8/2022亚甲基四氢叶酸还原酶（亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFRMTHFR）甲
8、基化四氢叶酸生产的限速酶甲基化四氢叶酸生产的限速酶8/8/2022 C 胞嘧啶胞嘧啶 T 胸腺嘧啶胸腺嘧啶 A 丙氨酸丙氨酸 V 缬氨酸缬氨酸Trabetti, E. J Appl Genet, 2008. 49(3): p. 267-82.MTHFRMTHFR基因基因C677T C677T 基因多态性基因多态性位于人类位于人类1 1号染色体号染色体1p36.3.1p36.3.，分为野生分为野生CCCC型，杂合型，杂合CTCT型，纯合突变型，纯合突变TTTT型型8/8/2022MTHFR基因型基因型C677T多态性和多态性和HcyMTHFR 677 CTMTHFR 耐热性耐热性Hcy 再甲基化
9、障碍再甲基化障碍 Hcy 升高升高与与CC基因型相比，基因型相比，TT型患者型患者Hcy水平升高水平升高25%左右左右Frosst, P., et al. Nat Genet, 1995. 10(1): p. 111-3.McNulty, H., et al. Proc Nutr Soc, 2008. 67(2): p. 232-7.8/8/2022MTHFR C677T TTMTHFR C677T TT基因型与高基因型与高HcyHcy相关相关051015202530CCCTTTTotal11.7 12.8 23.1 15.1 MTHFR C677T 基因型基因型tHcy micromol/L
10、P=0.000P=0.000P=0.000P=0.000高血压患者高血压患者TTTT基因型基因型HcyHcy水平约比水平约比CC/CTCC/CT基因型高一倍基因型高一倍Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2006;41:639-428/8/2022ACEIACEI的药物基因组学的药物基因组学TTTT基因型的高血基因型的高血压患者对压患者对ACEIACEI类类药物更敏感药物更敏感8/8/2022MTHFR TT MTHFR TT 基因型基因型同型半胱氨酸同型半胱氨酸升高升高2倍倍对对ACEI类药物类药物最敏感最敏感基因决定组方基因决定组方+ +8/8/202
11、2依叶依叶治疗治疗H型高血压的组方基石型高血压的组方基石l基因组方l分子协同l循证验证8/8/2022Cell Biochem Biophys. 2010 ; 57: 4958CSE:胱硫醚胱硫醚 裂解酶裂解酶同型同型半胱氨酸半胱氨酸HCYHCY竞争竞争CSECSE酶，导致酶，导致H H2 2S S的含量降低的含量降低，继而：继而：活化血管内皮活化血管内皮ACEACE促进细胞内肾素合成促进细胞内肾素合成促进肾素从细胞内的分促进肾素从细胞内的分泌，导致循环肾素水平泌，导致循环肾素水平增加增加HH型高血压的协同制病机制型高血压的协同制病机制高高Hcy Hcy 协同协同ACEACE作用于肾素作用于肾
12、素- -血管紧张素系统血管紧张素系统8/8/2022Cell Biochem Biophys. 2010 ; 57: 4958依叶依叶 协同阻断协同阻断HH型高血压致病分子通路型高血压致病分子通路8/8/2022依叶依叶治疗治疗H H型高血压的三大组方基石型高血压的三大组方基石l基因组方l分子协同l循证验证8/8/2022Tabel 3. Effect of Randomizde Treatment Assignment on the Primary Outcome in Prespecified and Exploratory SubgroupsCharacteristicNo. of Pa
13、tientsaNo. of Event(%)aRelative Risk (95% Confidence Interval)P Value for InteractionActivePlaceboActivePlaceboOverall27212721406（14.9）390 （14.3)1.03 (0.90-1.19)AspirinYes14461385270(18.7)244(17.6)1.07(0.90-1.28).37NO12741336136(10.7)146(10.9)0.93(0.73-1.17)-BlokersYes684697125(18.3)123(17.7)1.04(0.
14、81-1.34).93NO18871883263(13.9)249(13.2)1.03(0.87-1.23)Lipid-lowering drugsYes914938178(19.5)171(18.2)1.05(0.85-1.30).83NO10871783228(12.6)219(12.3)1.02(0.85-1.23)Angiotensin-converting enzyme inhibitorsYes627668102(16.3)125(18.7)0.81(0.63-1.06).03NO19571920287(14.7)247(12.9)1.15(0.97-1.36)依叶依叶 （ACEI
15、/ACEI/叶酸）叶酸）组方组方 进一步降低血管风险进一步降低血管风险JAMA 2008; 299:2027-36结论：结论：ACEI/ACEI/叶酸组方为基础，可叶酸组方为基础，可进一步进一步降低心脑血管事件风险降低心脑血管事件风险19%19%WAFACSWAFACS研究研究:5442:5442例，平均随访例，平均随访7.37.3年，随机、对照、双盲研究年，随机、对照、双盲研究8/8/2022依叶依叶治疗治疗H H型高血压的独特优势型高血压的独特优势l首创剂量l独特复方8/8/2022美国医学研究所推荐美国医学研究所推荐成人每天从补充剂和强化饮食中摄取的叶酸应不超过成人每天从补充剂和强化饮食
16、中摄取的叶酸应不超过1mg1mg8/8/2022大量叶酸积累可能导致叶酸逃逸大量叶酸积累可能导致叶酸逃逸gene大量叶酸积累导致甲基过剩，大量叶酸积累导致甲基过剩，DNADNA超甲基化，引起基因沉默超甲基化，引起基因沉默8/8/2022依叶依叶 独特配比剂量独特配比剂量 降降HcyHcy疗效最佳疗效最佳8/8/2022Efficacy of Folic Acid Supplementation in Stroke Prevention: New Insight from a Meta-analysisInt J Clin Pract 2012; 66:544-551全球全球1515项项RCTR
17、CT结果，共纳入结果，共纳入55,764 55,764 人的荟萃分析人的荟萃分析依叶依叶 独特配比剂量独特配比剂量 显著降低卒中风险显著降低卒中风险8/8/2022来自来自1966-20061966-2006全全球球 8 8项项RCTRCT队列，队列，共纳入共纳入16,00016,000例患例患者的荟萃分析者的荟萃分析结论：结论：1 1、持续干预、持续干预3636个个月，方显著降低卒月，方显著降低卒中风险中风险29%29%2 2、HcyHcy有效下降有效下降20%20%，方显著降，方显著降低卒中风险低卒中风险23%23%依叶依叶复方长期、有效控制复方长期、有效控制H H型高血压型高血压Lanc
18、et 2007; 369: 1876-828/8/2022依叶依叶复方复方 安全性最佳安全性最佳u依那普利与叶酸间相互反应最少，杂质比最低依那普利与叶酸间相互反应最少，杂质比最低8/8/2022u 依叶中叶酸的溶出快于且高于叶酸单方制剂，依叶中叶酸的溶出快于且高于叶酸单方制剂，u 与依那普利溶出曲线呈现高度的重合，最大程度实现两个主药在体内的协同作用与依那普利溶出曲线呈现高度的重合，最大程度实现两个主药在体内的协同作用叶酸溶出曲线比较叶酸溶出曲线比较依叶中叶酸与依那普利溶出曲线依叶中叶酸与依那普利溶出曲线依叶依叶独特复方工艺独特复方工艺 协同起效协同起效8/8/2022依叶依叶的临床应用的临床
19、应用一、适应症一、适应症 H型高血压，即伴有同型半胱氨酸升高（ Hcy10mol/L ）的原发性高血压二、用法用量 口服，每日1次，一次一片。 长期服用8/8/20228/8/2022ACEI:ACEI:同时干预同时干预RASRAS和和KKSKKS系统，发挥双系统保护作用系统，发挥双系统保护作用ACEIFerrari R. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29.干咳是治疗有效的一种快速敏感反干咳是治疗有效的一种快速敏感反应应患者使用ACEI干咳率更高，同时血管保护和死亡率下降也更明显8/8/2022治疗治疗H H型高血压疗效优于单纯降压型高血压疗效优
20、于单纯降压8/8/2022固定复方固定复方依叶依叶 达标优势显著达标优势显著 降低降低HcyHcy相对相对有效率提高有效率提高 10%10% 降压或降低降压或降低HcyHcy相对有效率相对有效率提高提高 22%22%综合达标显著优于联合用药综合达标显著优于联合用药中国新药杂志中国新药杂志 2009,18(17):1635-40 2009,18(17):1635-40有效：有效：Hcy 下降幅度下降幅度20%或降至或降至 10 mol/L8/8/2022依叶依叶与依那普利降压平稳性的比较与依那普利降压平稳性的比较依叶依叶II+IIIII+III期临床试验数据期临床试验数据8/8/2022依叶依叶
21、 H型高血压起始联合治疗的型高血压起始联合治疗的核心选择核心选择8/8/2022易患易患H型高血压的人群型高血压的人群1、有卒中家族史的高血压患者2、40 岁以上的男性高血压患者3、合并其它心血管危险因素的高血压患者4、已发生靶器官损害的高血压患者5、MTHFR677 TT基因型的原发性高血压患者8/8/2022小 结 H H型高血压是中国心脑血管疾病最重要的危险因素型高血压是中国心脑血管疾病最重要的危险因素 依叶依叶 H H型高血压首选基础用药型高血压首选基础用药 基因组方、首创剂量、独特处方基因组方、首创剂量、独特处方 安全、有效、方便安全、有效、方便有效控制H型高血压显著降低卒中风险谢谢！