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1、2007年年脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加亚太太NO12020年年脑卒中脑卒中280280万万脑卒中达脑卒中达370370万万脑卒中：我国重大的公共卫生问题脑卒中：我国重大的公共卫生问题8.7%/年2008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果 从从“单纯追求降压达标单纯追求降压达标”到到“优化联合控制多重危险因素优化联合控制多重危险因素”从从“降压是硬道理降压是硬道理”到到“减少心脑血管事件是硬道理减少心脑血管事件是硬道理”有效控制有效控制“H型型”高血压高血压-预防卒中新思路预防卒中新思路胡大一，徐希平胡大一，徐希平(中华内科杂志中华内科杂志2008；vol.47;
2、No.12)伴有同型半胱氨酸升高的高血压患伴有同型半胱氨酸升高的高血压患者定义为者定义为”H型型”高血压。高血压。Hypertensive patients,co-morbid with elevated plasma homocysteine(Hcy)levels,are defined as H-type hypertension.OUTLINESHcy与脑卒中的关联与脑卒中的关联补充叶酸与脑卒中预防补充叶酸与脑卒中预防北美国家强化叶酸预防脑卒中的证据北美国家强化叶酸预防脑卒中的证据大型大型RCT研究引起的争议研究引起的争议Meta分析和争议的化解分析和争议的化解高血压和高高血压和高Hcy
3、在增加脑卒中风险中的协同作用在增加脑卒中风险中的协同作用脑卒中多重危险因素的控制脑卒中多重危险因素的控制中美在心脑血管疾病预防策略上的差异性中美在心脑血管疾病预防策略上的差异性MTHFR与脑卒中风险预测和个体化预防医学与脑卒中风险预测和个体化预防医学依那普利叶酸片预防脑卒中的大型四期临床研究依那普利叶酸片预防脑卒中的大型四期临床研究HCY与心血管事件线性相关与心血管事件线性相关JAMA.2004；7；11-24在我国安庆的研究：高在我国安庆的研究：高Hcy增加中国人增加中国人群心脑血管事件、脑卒中的风险群心脑血管事件、脑卒中的风险研究目的：研究目的：评价我国人群高评价我国人群高Hcy与心脑与心
4、脑血管事件的关联血管事件的关联高血压与高高血压与高Hcy对心脑血管对心脑血管事件的联合作用事件的联合作用MTHFR基因型、高基因型、高Hcy血症血症对心脑血管事件发生的修饰对心脑血管事件发生的修饰作用作用方法：方法：巢式病例对照（巢式病例对照（1995-2006）人群：安庆地区，人群：安庆地区，39165人人平均随访期：平均随访期：6.2年年病例：随访中发生心脑血管病例：随访中发生心脑血管事件存活或死亡的病人事件存活或死亡的病人对照：按照年龄、性别、入对照：按照年龄、性别、入组时间进行配对组时间进行配对Li J et al.2009(paper under review)谷物中叶酸强化研究谷物
5、中叶酸强化研究强制执行叶酸强化的国家强制执行叶酸强化的国家美国、加拿大。开始时间：美国、加拿大。开始时间：1998年年无叶酸强化但其他条件相当的国家无叶酸强化但其他条件相当的国家/地区作为对照地区作为对照英格兰、威尔士英格兰、威尔士美国卒中死亡率美国卒中死亡率1990 1997年年每年下降每年下降0.3；1999 2002年年每年下降每年下降2.9（P0.0005）；）；加拿大卒中死亡率加拿大卒中死亡率1990 1997年年每年下降每年下降1.0；1999 2002年年每年下降每年下降5.4（P0.0001）。）。英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显结论：叶酸强
6、化、降低结论：叶酸强化、降低Hcy能够降低脑卒中死亡能够降低脑卒中死亡Circulation.2006;113:1335-1343.北美食品中强制添加叶酸显著降低脑卒中死亡率（女性）Circulation.2006;113:1335-1343.NORVIT研究结果讨论研究结果讨论结果提示将结果提示将B6与叶酸与叶酸/B12同时同时服用可能有副作用服用可能有副作用主要终点发生率组间没有差异主要终点发生率组间没有差异整个试验期间只观察到整个试验期间只观察到98例脑例脑卒中，而且分成四组，试验把卒中，而且分成四组，试验把握度严重不足握度严重不足加用叶酸的两组脑卒中发生率加用叶酸的两组脑卒中发生率（4
7、9/1872,2.6%）低于安慰）低于安慰剂组（剂组（27/943,2.9%），但），但没有统计学差异没有统计学差异（右图是复合终点）（右图是复合终点）HOPE2主要结果 N Engl J Med 2006;354.5522例有心血管疾病史或糖尿病例有心血管疾病史或糖尿病/动脉粥动脉粥样硬化等危险因素样硬化等危险因素随机、双盲、安慰剂对照，随访随机、双盲、安慰剂对照，随访5年年治疗组：治疗组：2.5mg 叶酸、叶酸、50-mg VB6和和1mg VB12 主要结果：主要结果：主要终点复合事件两组间无显著差异主要终点复合事件两组间无显著差异治疗组卒中发生的相对风险较安慰剂治疗组卒中发生的相对风险
8、较安慰剂组降低组降低25%（p=0.03）补充叶酸预防脑卒中疗效:荟萃分析目标研究的标准筛选流程目标研究的标准筛选流程荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效Wang et al.Lancet 2007;369:1876-82荟萃分析确认荟萃分析确认补充叶酸与降低脑卒中发病风险存在补充叶酸与降低脑卒中发病风险存在因果关系因果关系补充叶酸干预时间补充叶酸干预时间-降低脑卒中发病风险有线性特征降低脑卒中发病风险有线性特征在没有实行谷物强化叶酸地区，补充叶酸和预防中风疗效明在没有实行谷物强化叶酸地区，补充叶酸和预防中风疗效明显好于强化地区显好于强化地区补充叶酸降低同型半胱氨酸效果
9、与中风发生风险呈负相关关补充叶酸降低同型半胱氨酸效果与中风发生风险呈负相关关系；这种剂量系；这种剂量-反应关系进一步证明，同型半胱氨酸下降可反应关系进一步证明，同型半胱氨酸下降可以作为中风风险下降的一个中间环节（以作为中风风险下降的一个中间环节（surrogate）的生物的生物标记物标记物对于无中风史的研究对象，补充叶酸可以显著降低其中风发对于无中风史的研究对象，补充叶酸可以显著降低其中风发病的风险补充叶酸可以用于脑卒中一级预防病的风险补充叶酸可以用于脑卒中一级预防HOPE2数据再分析确认数据再分析确认叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义全部卒中全部卒中25%S
10、troke.2009;40(4):1-9致残性卒中致残性卒中HOPE2数据再分析确认数据再分析确认叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义Stroke.2009;40(4):1-9最新报道最新报道3318例受试者，例受试者，治疗组：每日叶酸治疗组：每日叶酸800 gVB6 6mgVB1218 g其他维生素多种金属其他维生素多种金属元素元素对照组：安慰剂对照组：安慰剂随访随访 6年年治疗组脑血管疾病死亡减治疗组脑血管疾病死亡减少少37 RR=0.63,CI 0.37-1.07Am J Epidemiol.1996;143:658 我国林县我国林县RCT研究结果研究结果
11、37%亚太地区脑卒中发生率亚太地区脑卒中发生率(2002)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapan South KoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidence per 100,000Reference:Atlas of Heart Disease and Stroke.MacKay J and Mensah G.2004.Geneva.WHO.
12、Figures are not age-adjusted.All ages included脑卒中预防在我国的重大公共卫生意义脑卒中预防在我国的重大公共卫生意义美国中国5位外位外1:228%25%8-108-10 mol/L*mol/L*对比观察脑卒中导致死亡脑卒中导致死亡脑卒中：冠心病脑卒中：冠心病高血压高血压高胆固醇血症高胆固醇血症血浆血浆血浆血浆HcyHcy水平水平水平水平第第1位位5:119%3%1515 mol/L*mol/L*1.Hcy1.Hcy与叶酸水平数据分别来自与叶酸水平数据分别来自HOPE-2HOPE-2和依叶注册临床试验和依叶注册临床试验2.N Engl J Med 20
13、06;354.3.JAMA.2003;289:2363-23694.北京大学学报北京大学学报(医学版医学版)2007;(39)614-618与与HOPE2基线基线Hcy水平比较水平比较HOPE2基线基线tHcy均值均值12.2 mol/L佛力佛力II期基线期基线tHcy均值均值15.1 mol/L，差距为差距为2.9 mol/L HOPE2基基线线tHcy水平水平12.1我国我国Hcy平均水平高于西方人群平均水平高于西方人群基于强制性补充叶酸，北美许多研究中患者基于强制性补充叶酸，北美许多研究中患者HCY、叶酸、叶酸、B12、B6基本处于正常水平；基本处于正常水平；Indians：血浆同型半胱
14、氨酸水平血浆同型半胱氨酸水平19.8 mol/L;高同型半胱氨酸率高同型半胱氨酸率77%;Chinese：血浆同型半胱氨酸水平血浆同型半胱氨酸水平15.1 mol/L;高同型半胱氨酸率高同型半胱氨酸率74.8%N Engl J Med.2006；13:206Hcy升高加重高血压病人升高加重高血压病人心脑血管并发症危险心脑血管并发症危险Graham IM et al.JAMA.1997;277:1775-1781中国人群研究同样表明：中国人群研究同样表明：HCY+高血压高血压双重危险因素显著增加国人脑卒中事件双重危险因素显著增加国人脑卒中事件Huo Y et al.2008(paper unde
15、r review)P0.001P=0.001P0.001P=0.002绝大部分高血压患者伴有其它危险因素绝大部分高血压患者伴有其它危险因素4 or over4 or over1212%3:20%3:20%None:None:1717%1:271:27%Woman2:242:24%4 or over 4 or over 8 8%3:223:22%None:None:19 19%1:261:26%Man2:252:25%Am J Hypertens 2000;13(Suppl 1):S3S10我国高血压患者我国高血压患者75%伴有伴有HCY增高增高91%63%75%中华内科杂志中华内科杂志2008
16、；vol.47;No.12 北京大学学报（医学版）北京大学学报（医学版）2007；（；（39)614-618降压，降脂在预防降压，降脂在预防心血管事件中的协同作用心血管事件中的协同作用 10%10%ReductionReductionin BPin BP10%Reductionin TC+45%45%ReductionReductionin CVDin CVD=“Because CVD risk factors interact with each other,moderate reductions in several risk factors can be more effective t
17、han major reductions in one.”Eur Heart J.2004;25:484-491.Lancet.2005;365:434-441.降压+降低Hcy是预防卒中的最佳策略来自Polypill的概念不同危险因素对IHD和卒中的作用强度不同降压药与叶酸的复方，可以减少卒中降压药与叶酸的复方，可以减少卒中72%BMJ 2003;326;1419ACEI与叶酸在心脑血管事件与叶酸在心脑血管事件预防中的协同作用预防中的协同作用 JAMA.2008 May 7;299(17):2027-36.WAFACS,n=5442，7.3 yrs of follow-up；The combination of ACEI and folic acid further reduced CVD events by 19%.依那普利叶酸片依那普利叶酸片 降低降低tHcytHcy水平水平 降血压降血压 升高叶酸水平升高叶酸水平 显著降低显著降低 脑卒中MTHFRC677TStrategy for Stroke Prevention in 21 Century 21世纪心脑血管病控制的策略世纪心脑血管病控制的策略Predictive,Preventive,Personalized Medicine确定高危人群确定高危人群多重危险因素控制多重危险因素控制预防窗口前移预防窗口前移