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1、 新指南关注新指南关注H H型高血压的社会医学背景型高血压的社会医学背景 新指南强调多种危险因素综合干预与新指南强调多种危险因素综合干预与H H型型高血压防治药物高血压防治药物 伴有血浆同型半胱氨酸升高(Hcy10umol/L)的原发性高血压定义为H型高血压 Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine levels, are defined as H-type hypertension. 胡大一胡大一 中华内科杂志中华内科杂志 2008, 47 (12)：976-7新指南相关原文征引新指南相关原文征引“我
2、国有研究提示，有较高比例的高血我国有研究提示，有较高比例的高血压人群中伴有高同型半胱氨酸血症压人群中伴有高同型半胱氨酸血症”“高血压患者的风险不仅取决于血压高血压患者的风险不仅取决于血压水平，还取决于患者的并发症、合并水平，还取决于患者的并发症、合并症以及其他危险因素，血同型半胱氨症以及其他危险因素，血同型半胱氨酸升高水平与脑卒中风险呈正相关。酸升高水平与脑卒中风险呈正相关。”“影响高血压患者心血管预后的重要影响高血压患者心血管预后的重要因素：血同型半胱氨酸升高因素：血同型半胱氨酸升高（10umol/L）。）。” “对伴有血浆同型半胱氨酸升高的高对伴有血浆同型半胱氨酸升高的高血压人群，降压同时
3、补充叶酸血压人群，降压同时补充叶酸降降压药压药+叶酸（依那普利叶酸（依那普利+叶酸）固定叶酸）固定复方制剂。复方制剂。” 中国高血压防治指南中国高血压防治指南2010中华人民共和国卫生部疾病预防中华人民共和国卫生部疾病预防控制局控制局中国高血压防治指南修订委员会中国高血压防治指南修订委员会 新指南关于新指南关于H H型高血压内容的表述型高血压内容的表述 新指南关注新指南关注H H型高血压的社会医学背景型高血压的社会医学背景 新指南强调多种危险因素综合干预与新指南强调多种危险因素综合干预与H H型型高血压防治药物高血压防治药物卒中继卒中继19931993年成为我国致残率最高的疾病之后，年成为我国
4、致残率最高的疾病之后，20052005年又首次超过肿瘤成为致死率最高的疾病年又首次超过肿瘤成为致死率最高的疾病2007年年我国脑卒中发病率不断上升亚太亚太NO12020年年脑卒中脑卒中180180万万/ /年年脑卒中发病脑卒中发病将达将达370370万万/ /年年Zhao et al, Stroke, 2008 (国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果 )高血压防治工作十年进展NOTES: Estimates are age-adjusted. Starting with 1999 data,causes of death were coded according to IC
5、D10.SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System.ChartbookHealth, United States, 2008冠心病和脑卒中的冠心病和脑卒中的死亡率死亡率对比与趋势对比与趋势中西方完全不同中西方完全不同Stroke1950196019701980199020002005Year10,00010010Mortality (1/100,000 (logscale)CHD19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USALisheng Liu, Cardiovascul
6、ar diseases in China, Biochem. Cell Biol. 85: 157163 (2007)StrokeCHD13854211.147China21113854在高血压控制达标率基本一致的情况下，在高血压控制达标率基本一致的情况下，中国人群的脑卒中比例仍远大于西方人群中国人群的脑卒中比例仍远大于西方人群STOP-1 SHEPSTONE*SYST-EURSYST-CHINA*HOTCAPPPSTOP-2NICS*NORDILINSIGHT1991199119961997199819981999199919992000200076726770676153767060671
7、6274736163246952394187901098566144141088657582269521241042943404522035514153165478162093272934340138Year ofPublicationAverage age (yrs)No.patientsrandomized No.strokesStudyAcronymTotal 2233 1627 1.37 Blood Pressure 2001; 10: 190-2* Studies were conducted in China* Study was conducted in JapanStroke:
8、MI ratio 1.54 1.6313.00 1.58 6.56 1.41 1.04 1.54 5.00 1.04 1.02No.MI对比观察美国美国中国中国脑卒中年死亡数16万万150万万高血压32%19%高胆固醇血症36%3%糖尿病24%10%叶酸维生素缺乏率叶酸维生素缺乏率0.6%60%血浆血浆Hcy水平水平约约10-12 mol/L约约15 mol/L SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics SystemReport on Cardiovascular Diseases in China (2008-2009)N Engl J Med
9、2006;2010；北京大学学报；北京大学学报(医学版医学版) 2007(39)在传统三高发病率远低于美国的情况下，在传统三高发病率远低于美国的情况下，HCY是导致我是导致我国脑卒中发生率仍明显高于西方的国脑卒中发生率仍明显高于西方的“隐形杀手隐形杀手”EC功能功能损伤损伤血小血小板活板活化化凝血因凝血因子活化子活化蛋白蛋白C活性降活性降低低血栓调节血栓调节素下调素下调纤溶活纤溶活性降低性降低凝血活凝血活性升高性升高HCY目前已证实目前已证实HcyHcy可能的可能的病理作用主要包括病理作用主要包括* *：1 1、损伤血管内皮细胞、损伤血管内皮细胞2 2、促进血管平滑肌细胞增殖、促进血管平滑肌细
10、胞增殖3 3、促使载脂蛋白在血管壁堆积、促使载脂蛋白在血管壁堆积 还有影响纤溶蛋白活性等还有影响纤溶蛋白活性等4 4种假说种假说 HcyHcy致病机制致病机制*Stroke. 2004;35:345-347.Am J Physiol Cell Physiol Am J Physiol Cell Physiol 2006; 290:883-8912006; 290:883-891美国：美国：HCY与心脑血管事件研究与心脑血管事件研究JANA.2004；7；11-24 Circulation, 2006,113:e409449 中国中国3916539165例例1010年跟踪年跟踪hcyhcy流行病
11、学研究流行病学研究* * Li J et al. 2009 (paper under review)HcyHcy水平水平发发生生概概率率心血管事件心血管事件脑血管事件脑血管事件心血管事件死亡心血管事件死亡脑血管事件死亡脑血管事件死亡中国中国:安庆社区研究安庆社区研究荟萃研究表明荟萃研究表明* *：HcyHcy每升高每升高5 5 mol/Lmol/L脑卒中的风险升高脑卒中的风险升高59%59%缺血性心脏病的风险增加缺血性心脏病的风险增加32%32%HcyHcy每降低每降低3 3 mol/Lmol/L脑卒中的发病风险会降低脑卒中的发病风险会降低24%24%缺血性心脏病的发病风险降低缺血性心脏病的发
12、病风险降低16%16%BMJ,2002;325:1202BMJ,2002;325:120212061206降压治疗主要目标：降压治疗主要目标：减少卒中减少卒中 收缩压每降低收缩压每降低9mmHg9mmHg 舒张压每降低舒张压每降低4mmHg4mmHg脑卒中降低脑卒中降低36%36%冠心病降低冠心病降低3%3% 中国高血压防治指南中国高血压防治指南20052005版版HcyHcy与血压对心脑血管事件影响比较：与血压对心脑血管事件影响比较：JANA.2004；7；11-24Circulation 2006;113;e409-e449 2006年美国年美国AHA/ASA指南，高同型半胱氨酸血症指南，
13、高同型半胱氨酸血症 是是导致卒中的导致卒中的独立危险因素独立危险因素2008欧洲卒中指南：欧洲卒中指南：Hcy是是动脉粥样硬化和脑卒中动脉粥样硬化和脑卒中/TIA的独立危险因素的独立危险因素关注：高同型关注：高同型半胱氨酸水平半胱氨酸水平增加脑卒中的增加脑卒中的风险风险美国：高血压和高美国：高血压和高Hcy的协同作用的协同作用中国研究进一步证实：高血压和中国研究进一步证实：高血压和高同型半胱氨酸协同增加心脑血管事件风险高同型半胱氨酸协同增加心脑血管事件风险Li J et al. 2010 (paper under review)P0.001P=0.001P10umol/Lthcy10umol/
14、L* * Beijing Da Xue Xue Bao2007;39:614-8 Beijing Da Xue Xue Bao2007;39:614-8 小小 结结 我国传统三高发病率明显低于西方，而脑卒中发我国传统三高发病率明显低于西方，而脑卒中发病率明显高于西方，需要探索具有中国特色的新病率明显高于西方，需要探索具有中国特色的新独立危险因素。独立危险因素。 国内外研究表明：国内外研究表明： HHCY是导致心脑血管疾病的是导致心脑血管疾病的重要独立危险因素，且在中国人群中明显高发。重要独立危险因素，且在中国人群中明显高发。 HCY对于脑血管的危害明显大于心血管，尤其与对于脑血管的危害明显大于
15、心血管，尤其与脑卒中第一大危险因素脑卒中第一大危险因素高血压具有高度协同性，高血压具有高度协同性，同时存在（同时存在（H型高血压型高血压）可增加风险）可增加风险28倍，倍，是导是导致我国脑卒中高发的最重要原因。致我国脑卒中高发的最重要原因。 新指南关于新指南关于H H型高血压内容的表述型高血压内容的表述 新指南关注新指南关注H H型高血压的社会医学背景型高血压的社会医学背景 新指南强调多种危险因素综合干预与新指南强调多种危险因素综合干预与H H型型高血压防治药物高血压防治药物新指南：多种因素共同影响高血压患者的心血管预新指南：多种因素共同影响高血压患者的心血管预后，后，“应强调综合干预多种危险
16、组分应强调综合干预多种危险组分”血压血压血脂血脂HCY肥胖肥胖家族史家族史血糖异常血糖异常吸烟吸烟polypill 多因素综合干预的实现路径多因素综合干预的实现路径 “多效固定复方制剂（多效固定复方制剂（polypill ）有利于改善）有利于改善综合干预的依从性和效果。目前，已经上市的综合干预的依从性和效果。目前，已经上市的polypill 有降压药有降压药+降脂药（氨氯地平降脂药（氨氯地平+阿托伐他阿托伐他汀）固定复方制剂；汀）固定复方制剂；降压药降压药+叶酸（依那普利叶酸（依那普利+叶叶酸）固定复方制剂。酸）固定复方制剂。” 中国高血压防治指南中国高血压防治指南2010高血压的治疗高血压的
17、治疗卒中防治最佳卒中防治最佳polypill ：降压降压+降降HCYBMJ 2003;326;1419冠心病防治最佳冠心病防治最佳polypill ：降压降压+降脂降脂更符合中国亟需防控卒中高发的需求更符合中国亟需防控卒中高发的需求“对伴有血浆同型半胱氨酸升高对伴有血浆同型半胱氨酸升高的高血压人群，降压同时补充的高血压人群，降压同时补充叶酸叶酸降压药降压药+叶酸（依那普叶酸（依那普利利+叶酸）固定复方制剂。叶酸）固定复方制剂。” 中国高血压防治指中国高血压防治指南南2010高血压的治疗高血压的治疗 为何选择依那普利？为何选择依那普利？JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-
18、36 唯一证实有效的降压唯一证实有效的降压+ +降降HCYHCY组合组合：ACEI+ACEI+叶酸叶酸 叶酸与叶酸与ACEIACEI合并使用时，协同降低心血管事件合并使用时，协同降低心血管事件19%19%，CCBCCB和和ARBARB等尚无相关循证证据等尚无相关循证证据Hcy通过激活通过激活RAAS系统，可直接导致血管疾病的系统，可直接导致血管疾病的发生与发展发生与发展Cell Biochem Biophys. 2010 ; 57: 4958治疗治疗H型高血压，型高血压，ACEI降压药更具机制上的针对性降压药更具机制上的针对性高高HCY导致导致ACE水平上调水平上调 依那普利是依那普利是WHO
19、基本医药目录收录降压药基本医药目录收录降压药经典经典ACEI降压药、降压药、 处方量最大、处方量最大、 临床研究最多临床研究最多 如何确定最佳配比？如何确定最佳配比？依那普利与叶酸复方制剂的剂量规格选择依那普利与叶酸复方制剂的剂量规格选择0.8mg0.8mg叶酸是最佳剂量叶酸是最佳剂量Arch Intern Med. 2001;161:695-700 BMJ.1998; 316; 894-898(Stroke. 2010;41)1010年后，年后，STOKESTOKE对所有研究的对所有研究的METAMETA分析再次证实了奥分析再次证实了奥萨团队的研究：萨团队的研究： 叶酸的剂量并不是越大越好！
20、叶酸的剂量并不是越大越好！ 也并不是加上也并不是加上VB6VB6及及VB12VB12效果更好！效果更好！依叶与单方联用疗效差异的潜在依叶与单方联用疗效差异的潜在作用机制作用机制1、药代动力学因素。、药代动力学因素。药物剂量叶酸只在药物剂量叶酸只在12指肠前端指肠前端酸性环境下吸收。依那普利（酸性环境下吸收。依那普利（PH2）降低十二指肠）降低十二指肠PH值，值，利于叶酸（利于叶酸（PH4）的稳定吸收。）的稳定吸收。依叶保证两药可以同时崩依叶保证两药可以同时崩解、同时吸收，增加生物利用度解、同时吸收，增加生物利用度。单方联用两种药片不可。单方联用两种药片不可能随时在一起，无法产生协同作用。能随时
21、在一起，无法产生协同作用。2、稳定性因素。、稳定性因素。马来酸依那普利由于其分子中具有亲马来酸依那普利由于其分子中具有亲核和亲电子基团，叶酸的谷氨酸和蝶啶环均易发生分子内核和亲电子基团，叶酸的谷氨酸和蝶啶环均易发生分子内反应而失活。依叶有利于两者的稳定性。反应而失活。依叶有利于两者的稳定性。 美国研究表明：固定复方较联合用药依美国研究表明：固定复方较联合用药依从性高从性高35%以上以上Vasc Health Risk Manag ,2008,4(3):673-681依叶固定复方制剂依从性更高，有利于对复合危险因依叶固定复方制剂依从性更高，有利于对复合危险因素（高血压素（高血压+HHCY）的长期
22、同时干预）的长期同时干预新指南纳入新指南纳入H型高血压相关型高血压相关内容的意义内容的意义n明确明确HHCY是脑卒中的独立危险是脑卒中的独立危险因素，指导高血压高危分层管理因素，指导高血压高危分层管理n明确明确HHCY检测具有临床诊断、检测具有临床诊断、筛查和防治干预价值的界值是筛查和防治干预价值的界值是10mol/Ln强调以多效固定复方制剂同时综强调以多效固定复方制剂同时综合干预多种危险组分的重要性合干预多种危险组分的重要性n采用多效固定复方制剂采用多效固定复方制剂“依那普依那普利利/叶酸片（依叶）叶酸片（依叶）”，治疗伴有治疗伴有同型半胱氨酸升高的同型半胱氨酸升高的（ 10mol/L ）高血压，发挥依）高血压，发挥依叶同时降压降同型半胱氨酸，进叶同时降压降同型半胱氨酸，进而降低心脑血管事件风险的优效而降低心脑血管事件风险的优效性，提高患者长期防治的依从性性，提高患者长期防治的依从性中华人民共和国卫生部疾病预防中华人民共和国卫生部疾病预防控制局控制局中国高血压防治指南修订委员会中国高血压防治指南修订委员会