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1、DOI ： 10. 13464. scuxbyxb. 2010. 03. 014 四 川 大 学 学 报（ 医 学 版 ） J Sichuan Univ (Med Sci Edi) 2010； 41 (3)： 501 - 504 醛固酮素比值联合低肾素水平诊断 原发性醛固酮增多症的准确性 李芳，谢小英，赵铁耘 & 四川大学华西医院内分泌代谢科（成都 610041) 【摘要】目的探讨利用受试者工作曲线 （ ROC)选取最佳的血清醛固酮 （ ALD)/血浆肾素 （ PRA)比值 （ ARR) 联合低 PRA 或高 ALD 水平对诊断原发性醛固酮增多症 （ PA )的准确性。方法 计算我院经病理确诊
2、的 100 例 PA患者及同期确诊的 61 例原发性高血压患者的 ARR 值，绘制 ROC 曲线，选取最佳切点； 采用诊断性试验方 法，以最佳切点的 ARR 值计算诊断 PA 的敏感度 （ Se)、 特异度 （ Sp)、 阳性似然比 （ PV+ )、阴性似然比 （ PV-)、 Youden指数 （ Y1)(单独试验 ）； 以最佳切点的 ARR 值，分别与低 PRA 或高 ALD 行联合试验，计算联合试验的 Se 和Sp。 结果 卧位 ROC 曲线下而积 （ AUC, )=0.991，立位 ROC 曲线下而积 （ AUC2 ) = 0.988, AUC,、 AUC2与 参照线下而积相比，差异有统
3、计学意义 CP=0.000)， AUC,与 AUC2相比，差异无统计学意义 CP=0.879); 以卧 位时最佳切点八 1111=112.06，计算诊断？八的 56=0.96、 5 卩 =0.95、丫 1=0.91、？ 十 =19.59、？ =0.04;与卧位 低PRA 的联合试验，其联合 Se=0. 422、联合 Sp=0. 998;与高 ALD 的联合试验，其联合 Se= 0. 854、联合 Sp = 0. 994; 以立位时最佳切点 ARR=36.61， 计算诊断 PA 的 Se=0.99、 Sp=0. 93、 Y1=0. 92、 PV 十 =15、 PV = 0. 01;与立位低 PR
4、A 的联合试验，其联合 Se= 0.941、联合 Sp= 0.986;与立位高 ALD 的联合试验，其联合 Se = 0. 604、联合 Sp=0.999。 结论门诊筛查 PA 可选用立位 ARR36.61。若患者同时有 PRA 水平降低，则联合诊 断有利于提高诊断 PA 的准确性，降低误诊率，此方法简单可行。 【关键词】 原发性醛固酮增多症醛固酮，肾素比值低肾素敏感度特异度 【中 图分 类号】 R586. 24 The Accuracy of Combining Aldosterone to Renin Ratio and Low Renin Level in Diagnosing Prim
5、ary Aldosteronism LI Fang， XIE Xiao-ying， ZHAO Tie-yunA. Department of Endocrinology and Metabolism， West China Hospital-, Sichuan University Chengdu 610041, China A Corresponding author, E-mail： hjh560205 【 Abstract】 Objective To evaluate the accuracy of combing serum aldosterone to plasma rennin
6、ratio (ARR) and low renin level in diagnosing primary aldosteronism (PA).Methods The ratio of serum aldosterone to plasma rennin was determined in 100 patients with PA and 61 patients with primary hypertension. The optimum cut-point of ARR was determined by the Receiver Operating Characteristic (ROC
7、). The sensitivity, specificity, positive likelihood ratio, negative likelihood ratio and Youden index of the ARR at the optimum cut-off point were calculated in a separate test. The sensitivity and specificity of combining ARR and low renin level or high aldosterone level in diagnosing PA were dete
8、rmined. Results The supine ROC area under the curve (AUCi ) was 0.991. The erect ROC area under the curve (AUC2) was 0.988. The AUCi and AUC2 had no significant difference (P= 0.879). But they were both different significantly from with the area under the reference line (0.5) (P= 0.000). The optimum
9、 cut-off point of supine ARR was 112. 06， with 0 96， 0 95， 0 91， 19. 59 and 0 04 in sensitivity， specificity， Youden index, positive likelihood ratio and negative likelihood ratio, respectively. Combining ARR and low renin level produced a sensitivity and specificity of 0.422 and 0.998, respectively
10、, in diagnosing PA. Combining ARR and high aldosterone level produced a sensitivity and specificity of 0.854 and 0.994, respectively in diagnosing PA. The optimum cut-off point of erect ARR was 36. 61, with 0. 99, 0. 93, 0. 92, 15 and 0.01 in sensitivity, specificity, Youden index, positive likeliho
11、od ratio and negative likelihood ratio, respectively. Combining ARR and low renin level produced a sensitivity and specificity of 0.941 and 0.986, respectively, in diagnosing PA. Combining ARR and high aldosterone level produced a sensitivity and specificity of 0. 604 and 0. 999, respectively in dia
12、gnosing PA. Conclusion Erect ARR (36.61) can be used in detecting PA.Combining ARR and low renin level improves the accuracy in diagnosing PA and reduces misdiagnosis. The method is simple and available. It can be carried out in the out-patient department. 【 Key words】 Primary aldosteronism Aldoster
13、one to renin ratio Low rennin Sensitivity Specificity A 通讯作者， E-mail: hjh560205 高血压按其发病原因分为原发性高血压 (primary hypertension， PH )和继发性高血压 。 PH 502 四川大学学报 （ 医学版 ） 2010 年第 41 卷第 3 期 患者约占 90%以上，而继发性高血压仅占 5 % 10%。原发性醛固酮增多症 （ PA)是因醛固酮分泌 过多所致的一种继发性高血压。过去的观点认为 PA 仅占高血压患者中的 0.5% 2.0%,但近年研 宄发现从高血压患者中筛选 PA, PA 的患
14、病率可占 高血压的 5% 13%1。虽然 PA 与 PH 的临床表 现十分相似，但 PA 患者由于血中醛固酮过多导致 心、肾等器官受损较 PH 患者严重，因此从 PH 中筛 选出 PA 就尤为重要。 2008 年欧洲 PA的诊治指南 中已提出将醛固酮 （ ALD ) 肾素 （ PRA )比值 (ARR)作为 PA 的筛查试验 2。指南中规定 PA的 筛查阈值八 1111 为 2040 1/(11:叩 /(1111。 11)， 高于该值就应行 PA 的确诊试验（即口服钠负荷试 验、盐水滴注试验、 9_氟氢可的松抑制试验、卡托普 利试验）。前两种试验可导致未控制 的高血压患者 肾功能不全、心衰、心
15、律失常，严重低钾血症患者血 容量急剧增加，诱发高血压危象及急性心衰，在临床 上应用风险过大； 9_氟氢可的松抑制试验历时长达 4 d， 太耗时 ;卡托普利试验假阴性率较高，在一定程 度上增加了确诊 PA 的漏诊率。为此，临床上需要 寻求一个确诊 PA 的简单易行、安全且敏感度 (Se)、 特异度 (Sp)均较好的实验室检查。 醛固酮卧立位试验是继发性高血压患者常做的 检查，本研宄旨在通过受试者工作曲线 （ ROC)选出 筛查PA 的最佳 ARR 值，并利用诊断性试验方法评 价最佳的 ARR 值与低 PRA 水平或高血清 ALD 水 平联合后对确诊 PA 的准确性，从中选取最佳实验 室指标用于临
16、床。 1 资 料 与 方 法 1.1 研宄对象 收集我院 1999 年 7 月至 2008 年 4 月的 PA患 者及同期 PH 患者的病历资料。纳入标准 : 经 “ 金 标准 ” 即病理确诊的醛固酮腺瘤所致的 PA 患者； 影像学检查阴性，经临床和实验室检查排除继发性 高血压的 PH 患者。排除标准 : 病历资料不全者， 如缺乏醛固酮卧立位、影像学检查等； 诊断不确 切 ; 合并有甲状腺疾病、垂体疾病者。 1.2 研究方法 采用回顾性研宄，诊断性试验方法。我们预计 该诊断试验的 Se=0.9, Sp = 0.95,根据诊断试验的 样本含量估计方法，分别计算患病组 （ ni )及无病组 (ri
17、2)最小样本量为 m巧 7， n2 气 1。 选取符合标准的 PA 病例共 105例，无其它合 并疾病；同期 PH 病例共 61 例。 1.2.1 高血压分级标准根据欧洲 2007 年高血压 分级标准 (ESC/ESH 2007)。 I 级高血压为收缩压 140 159 mmHg或舒张压 90 99 mmHg; II级高 血压为收缩压 160 179 mmHg 或舒张压 100 109 mmHg; II跋高血压为收缩压 180 mmHg或舒张 压 110 mmHg(l mmHg=133. 32 Pa)。 1.2.2 数据的收集收集上述两组患者的卧、立位 PRA(以血管紧张素 I表示）、血清 A
18、LD 数据所有 患者在抽血前为避免药物的影响，均停用利尿剂至 少 4周，停用钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、 血管紧张素受体拮抗剂、卩受体阻滞剂、可乐定等至 少 2周，对无法停用降压药者改用维拉帕米和 (或 ) 受体阻滞剂控制血压。夜间平卧 8 h 以上，于次日 7 : 00卧位采肘静脉血测卧位 PRA 和血清 ALD,之 后，保持立位 2 h (站立或行走 )于上午 9 : 00 10 : 00 点，立位取肘静脉血测定立位 PRA 和血清 ALD。 低血钾患者需口服补钾至正常或接近正常 水平后再行该检查。 PRA 和 ALD 的检测均使用放 免法测定 ;数据收集中发现 PA组有 5 例患者
19、的 PRA 值为 0,故舍弃这5位患者的临床资料，故 PA 组为 100 例，计算 ARR 值 CARR = ALD(ng/dL): PRA(ng/mL。 h)， 绘制 ROC曲线，选取最佳切 点。 1.2.3 低 PRA 定义和高 ALD 定义 PRA 水平低 于我院实验室正常值参考范围低限，即卧位 17. 5 ng/dL、 立位 27. 5 ng/dL正常 值参考范围：卧位 PRA, 0.05 0.8 ngMmL。 h); 立位 PRA0. 56 2. 79 ngMmL。 h);卧位 ALD 4.5 17. 5 ng/dL;立位 ALD 9.8 27.5 ng/dL。 1.2.4 诊断性实
20、验以最佳的 ARR 值单独计算 诊断 PA 的 Se、 Sp、阳性似然比 （ PV+ )、阴性似然比 (PV-)、 Y 指数 (YI)。以该 ARR 值与低 PRA 或高 ALD 水平进行联合试验，计算其联合试验的 Se、 Sp。 1.2.5 统计学方法计数资料符合正态分布的用 表不，非正态分布用中位数士四分位数 （ M 士 QR)表示，两组间的比较符合正态分布及方差齐性 的使用检验，非正态分布的使用秩和检验 ， a = 0. 05,均为双侧检验。 2结果 2.1 PA 与 PH 组的一般临床数据 J Sichuan Univ (Med Sci Edi) Vol.41 No.3 2010 50
21、3 从表 1可见， PA组女性多于男性，而PH组男 性多于女性 CP0.05 ngAmL 0 h) 56 58 114 Total 100 61 161 表 3 卧位醛固酮 Table 3 Supine ALD ALD PA PH Total 17.5 ng/dL 89 7 96 0 56 ng/ (mL。 h) 5 49 54 Total 100 61 161 表 5 立位醛固酮 Table 5 Erect ALD ALD PA PH Total 27.5 ng/dL 61 1 62 27.5 ng/dL 39 60 99 Total 100 61 161 2.4联合试验的敏感度、特异度 从
22、图 2可见，以卧位最佳切点 ARR= 112.06 与卧位低 PRA的联合试验，其联合 Se = 0.422、联 合 Sp=0.998;以 ARR=112.06 与高 ALD 的联合 504 四川大学学报 （ 医学版 ） 2010 年第 41 卷第 3 期 试验，其联合 Se=0. 854、其联合 Sp=0. 994。以立 位最佳切点 ARR=36.61 与立位低 PRA 的联合试 验，其联合 Se= 0.941、联合 Sp= 0.986; ARR = 36. 61 与立位高 ALD 的联合试验，其联合 Se = 0 604、联合 Sp=0.999。 综合考虑联合试验的 Se 及 Sp， 取立
23、位切点 ARR=36. 61 与立位低 PRA 的联合试验的 Se 和 Sp 最好。 图 2 联合试验的敏感度、特异度 Fig 2 Sensitivity and specificity of combined test 3 讨论 研宄发现高 ALD水平是导致 PA患者靶器官 受损的重要因素。 Nishimura 等 3分析 58 例 PA 患 者，其中78%的患者有左室肥厚， 16%的患者发生 脑卒中， 24%的患者存在蛋白尿 ,7%的患者有肾功 能不全。 Sato 等 4发现在终末期肾功能衰竭非糖 尿病患者中，心肌肥厚程度与 ALD 浓度密切相关。 另有研宄发现使用盐皮质激素受体拮抗剂可延
24、缓因 高 ALD 所致的冠心病、慢性肾脏疾病、代谢综合征 的病程。 PA 与 PH 的治疗方法及预后不同： PA 的 治疗是外科手术、药物 （ 主要是醛固酮抑制剂 ）， PH 目前的治疗方式是生活方式的改变、药物治疗；部分 PA 患者经手术后可治愈，而 PH 患者则需终生药 物治疗。因此，将 PA 从 PH 中筛查出来就显得十 分重要。 过去我们对 PA 的筛查多限于高血压伴低血钾 的患者，但研宄发现，在血钾正常的高血压患者中 PA 的发生率可高达 12 %,而在顽固性高血压患者 中其发生率则可高达 20 因此仅对高血压伴低 血钾的患者进行 PA 的筛查势必导致漏诊率明显升 局。随着激素检查、
25、影像检查等技术的提局及临床 医生对PA 认识的加深，近年 PA 的诊断率亦逐年 增加。 1994年 Gordon 等 6采用 ARR 法作为 PA 初步筛查方法，调查 199例 PH 患者后发现至少有 8.5 %的患者为 PA。 一项多中心的回顾性研宄发 现 7，以ARR 法作为 PA 的筛查试验被广泛应用 后，被确诊为PA 的患者较没使用 ARR 法之前增加 515倍。但目前影响八 1111 值的因素较多 :伽 1 是采用放射免疫法测定内源性血管紧张素原生成的 血管紧张素 I 来表示PRA 活性，它不能完全真实 地反映活性 PRA 的浓度； 患者生活环境、人种、 各实验室检测水平不同； AR
26、R 本身易受年龄、肾 功能、药物的影响；故目前没有一个确定的 ARR 值 来筛查 PA。 Montori 等 8研宄大量文献后发现 :大 多数研宄者的 ARR 值切点在 200 2774 pmol/L : ng/ (mL。 h ) 7. 2 99. 86 ng/dL : ng/ (mL。 h) 之间，而在不同的研宄中单独以 ARR值诊断 PA 的 Se 和 Sp 不同 9 1()，且其差异很大，因此单独 以 ARR 值诊断 PA 会造成较大的漏诊率或误诊率。 在本研宄中，我们根据 ROC 曲线选取最佳切点为 立位 ARR= 36. 61，以该值诊断 PA 与以 “ 金标准 ” 诊断 PA 的符
27、合程度最高，误诊率仅有 6.6%。 近年，有研宄者提出将 ARR 值联合高 ALD 或 低PRA水平来筛查 PA， 即采用联合试验筛查 PA。 Gosse等 11以立位 ARR40联合卧位高血浆 ALD 0417 pmol/L M5.01 ng/dL)和低 PRA 50 联合高 ALD 水平（ 200 pg/mL 20 ng/dL)对使用药物治疗的高血压患者进行 PA 的 筛查，其诊断 PA 的 Se 为 84 %, Sp 为100 %。因 此，联合试验可明显提高诊断 PA 的 Se、 Sp,同时降 低其漏诊率和误诊率。以上多数研宄中 ARR 值的 选定均是以临床诊断的 PA 病例为患病组，故
28、对 PA 的确诊可造成不同程度的误诊率，而本研宄中，我们 是以 “ 金标准 ” 病理结果选取患病组，因此结果 更可靠、更准确，能明显降低误诊率，减少患者选择 手术的可 能。本研宄结果显示取立位 ARR= 36.61 联合低 PRA 水平诊断 PA 的 Se 为 0. 941、 Sp 为 0. 986,误诊率为 1.4%,其误诊率低于单独试验，从 而有利于降低误诊机会，提高诊断的准确性。 总之，本研宄结果提示，门诊筛查 PA 可选用立 位ARR36.61。 若患者同时有 PRA 水平降低，则 联合立位低 PRA 水平诊断 PA,可提高诊断的准确 性，降低误诊率。此方法简单可行，门诊临床医技科 室
29、能较好的开展。 由于本研宄金标准患病组只包 （ 下转第 517 页） J Sichuan Univ (Med Sci Edi) Vol.41 No.3 2010 517 3 Stabin MG, Brill AB. State of the art in nuclear medicine dose assessment. Semin Nucl Med, 2008； 38 (5 )： 308-320. 4 Bennink RJ， Thurlings RM, van Hemert FJ, et al. Biodistribution and radia tion dosimetry of Tc-9
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33、(上接第 504 页） 括肾上腺腺瘤，故用本方法诊断其他病因的 PA (如 肾上腺皮质增生和特发性醛固酮增多症）可能有偏 差，临床上应注意。 参考文献 1 Young WF Jr. Mini re view： primary aldosteronism-changing concepts in diagnosis and treatment. Endocrinology, 2003； 144 (6)： 2208-2213. 2 Funder JW, Carey RM, Fardella C, et al. Case detection, diagnosis， and treatment of
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