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1、 作 者 姓 名 ： 张 贝 贝 导师 姓 名 ： 孟 凡 民 教 授 学 科 门 类 ： 医 学 专业 名 称 ： 麻 醉 学 培养院 系 ： 第 一 临 床 学 院 完 成 时 间 ： 2011 年 5月 学校代码 10459 _ 学号或申请号 200812044100217004 密 级 公 开 _ 右美托咪定对七氟烷吸入诱导气管插管 应激反应及其 MAC值的影响 A thesis submitted to Zhengzhou University for the degree of Master Effects of Dexmedetomidine on the Stress Reac
2、tion During Induction and Minimum Alveolar Concentration (MAC) of Sevoflurane in Adults By Beibei Zhang Supervisor: Prof. Fanmin Meng Anesthesiology The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University May 2011 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究 所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体己经发表或撰写过的科研
3、成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体， 均己在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。 学 位 论 文 作 者 ： 日 期 : 年 月 , 日 学位论文使用授权声明 本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。 根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部 门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州 大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学 位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑
4、州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。 学 位 论 文 作 者 日 期 ： 年 k 月 又 日 7 右美托咪定对七氟烷吸入诱导气管插管应激反 应及其 MAC 值的影响 研究生 张贝贝 导 师 孟凡民 郑州大学第一附属医院 河南 郑州 450052 摘要 背景与目的 全麻诱导期是整个麻醉过程中风险较大的一段时间，完善的麻醉诱导要求 血流动力学平稳，减少放置喉镜、气管插管等引起的应激反应。吸入麻醉药七 氟烷具有诱导快、苏醒快、麻醉深度易调节、对循环抑制轻、呼吸道刺激小、 有一定的镇痛和肌松作用等优点。其麻醉诱导易为患者所接受，麻醉维持具有 良好的可控性，目前己较为广泛的应用于临床麻醉，在吸入麻醉药
5、中是一种较 为理想的诱导用药。七氟烷可在一定程度上抑制应激反应，怛是如要很好的抑 制气管插管引起的应激反应，需要较高浓度的七氟烷，则会对血流动力学产生 较大的影响。故麻醉诱导和维 持仍需辅助应用其他药物，以发挥各种药物的优 势，减少药物副作用，并减少应激反应的发生。 右美托咪定 （ dexmedetomidine， Dex)是高效和高选择性的 ct2-肾上腺素受 体（ a2-AR)激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑等作用，抑制交感神经活性、稳 定血流动力学、减少麻醉药物的用量、较少寒颤反应并且呼吸抑制较轻等诸多 优点，可抑制应激刺激引起的血浆儿茶酚胺浓度升高，使诱导过程更加平稳， 亦可减轻七氟烷麻
6、醉后躁动程度。此外半衰期短使右美托咪定具有广泛的临床 应用价值。 目前国内外对在吸入七氟烷麻醉诱导及维 持下，右美托咪定对成年人七氟 烷 MAC 值的影响研究较少，亦未见关于右美托咪定对七氟烷吸入诱导气管插管 时应激反应的影响的相关研究。本研究旨在观察右美托咪定对七氟烷麻醉诱导 气管插管时应激反应以及对七氟烷 MAC 值的影响，为其临床应用提供依据。 材料与方法 择期全麻下腹部手术患者 74例，年龄 18 55岁，体重 40 80kg，手术切 口大于10cm， ASA I-II 级，随机分为 3 组。对照组 C 组 （ 25 例 ）： 生理盐水对 照；试验组诱导前给予负荷剂量右美托咪定 (给药
7、时间 10min): D|组 （ 25 例 ）： 负荷剂量右美托咪定 0.5ng/kg， 维持剂量 0.3jig/kg/h; 02组 （ 24例 ）： 负荷剂量 右美托咪定 l.Opg/kg，维持剂量 0.5ng/kg/h。 患者入室后均连续监测心电图 （ ECG)、 平均动脉压 （ MAP)、 心率 （ HR)、 脉搏氧饱和度 （ Sp02)、 呼吸频率 （ RR)和脑电双频谱指数 （ BIS);监测呼气 末二氧化碳分压 （ PETC02)及呼气末七氟烷浓度 （ CCTSev%)。 三组患者均在负 荷剂量输注完毕后以 “ 肺活量法 ” 吸入七氟烷复合静脉注射琥珀胆碱 1 .Omg/kg、 瑞
8、 芬太尼 lpg/kg 行麻醉诱导，并完成气管插管。 在手术切皮前保持 CEiSev%稳定至少 15min， 且肌松监测四个成串刺激 T4/T2 .7,采用 Dixon 上下交叉点法 (up and down)对七氟烷 MAC 的变化进行观 察。记录患者下列各时间点的 HR、 MAP、 BIS 及警觉 /镇静 （ OAA/S)评分：静 脉注射右美托咪定前、静脉注射负荷剂量右美托咪定后 lmin 和 5min、 麻醉诱导 后插管前 2niin 和插管后 5min、 切皮前 2min 和切皮后 5min。 并于静注右美托咪 定前 lmin、 输注右美托咪定后 5min、 诱导后插管前 lmin 及
9、插管后 5min 分别抽 取静脉血 2.0ml 检测血浆皮质醇 （ Cor)浓度。 计数资料采用卡方检验；正态分布的计量资料采用均数 标准差 （ S s)表 示。各项监测指标各组数据组间差异和各时间点组内差异采用重复测量方差分 析；各时点组间差异采用单因素方差分析；七氟焼 MAC 值采用 Dixon-Massey 序贯法进行分析；不符合正态性和方差齐性的计量资料组间比较采用秩和检验。 P0.05), Di 和 D2组各指标均低于 C 组， D2组更显著 （ P0.05 ) ;Cor increased in group Dj but decreased in group D2 (P10min)
10、: 0,组 （ 25例 )： 负荷剂量右美托咪定 0.5 卩 g/kg， 维 持剂量 .3ng/kg/h; D2组 （ 24例 ）： 负荷剂量右美托咪定 1.0jig/kg， 维持剂量 0.5ng/kg/h 患者入选标准：术前所有患者心电图、血常规、胸片、电解质和肝肾功能检 查正常；无高血压、心脏病及糖尿病；无慢性支气管炎、哮喘及其他呼吸系统疾 病 ;无颅脑手术或脑外伤史 ;无癫痫等其他神经系统疾病；无药物过敏史 ;30kg/m2 体重指数 18kg/m2;无睡眠性呼吸暂停综合征；手术前一月未使用右美托咪 定等受体激动药及其他影响试验结果的药物；无精神病史及近期未服用精神 类药物；术前访视时向
11、患者详细讲解试验过程，并征得患者及其家属同意；手术 切口大于 10cm。 2主要药品试剂与仪器设备 2.1主要药品及试剂 盐酸右美托咪定注射液 （ 200Hg/2ml/支） (批号： 09081232) 氯化琥珀胆碱注射液 （ 0. lg/2ml/支） (批号 090501) 瑞芬太尼 （ 1 mg/支） (批号 091101) 盐酸麻黄碱 （ 30mg/lml/支） (批号： 090506) 硫酸阿托品注射液 （ 0.5mg/lml/支） 江苏恒瑞医药股份有限公司 上海旭东海普药业有限公司 宜昌人福药业有限公司生产 东北制药集团公司 3 上海禾丰制药有限公司 材 料 和 方 法 (批号： 1
12、00303) 七氟烧 (250ml/瓶） (批号： 9414) 生化试剂盒 (批号： 20100320) 2.2主要仪器及设备 BeneView T8 型多功能监护仪 BIS 监测麻醉传感器 Vamos 型麻醉气体监护仪 DrSger Vapor 2000七氟焼挥发罐 DrSger PM8060 麻醉机 TCI-IV 型注射泵 HXD-I C028定量肌松监测仪 高速低温离心机 放射免疫计数仪 FJ2011型 -70 C 低温冰箱 曰本丸石制药株式会社 中国北方生物技术研究所 迈瑞生物医疗电子股份有限公司 美国 ASPECT医学系统公司 德国德尔格公司 德国德尔格公司 德国德尔格公司 广西威利
13、方舟科技有限公司 黑龙江华翔科技开发有限公司 美国EPPENDORF 公司 核工业部西安二六二厂生产 中科美菱低温科技有限责任公司 3试验方法 3.1麻醉前准备 所有患者常规禁食禁饮，不使用术前药。患者入室后均连续监测心电图 (ECG)、平均动脉压 （ MAP)、 心率 （ HR)、 脉搏氧饱和度 （ Sp02)、 呼吸频率 (RR)和脑电双频谱指数 （ BIS) (BeneViewT8型多功能监护仪，迈瑞公司 )； 监 测呼气末二氧化碳分压（ PETC02)及呼气末七氟烷浓度 （ CETSev%) (Vamos 型 麻醉气体监护仪，德尔格公司 )。监测 BIS 值，采用 BIS 电极，电极区
14、皮肤使用 75% 酒精脱酯处理，以保证电极片与皮肤黏贴紧密， 1号探头置于鼻梁末端上方 5cm， 4号探头平行贴于眉毛上方， 3号探头则贴于眼角与发际之间的太阳穴，记录每 一时点连续 6 个变化数值取其平均值， BIS值为 40 60 定义为麻醉状态即意识 消失；并进行警觉 /镇静 （ OAA/S)评分 (评分标准见表 1)。开放静脉通路， i 秀导 前输入乳酸钠林格氏液 .7ml/kg/h(h=禁食时间 ），并在输液通路的对侧肘正中静 4 材 料 和 方 法 脉留置 22 号静脉套管针，作为抽取血样备用。 表 1 鳘觉 /镇静 （ OAA/S)评分标准 反应性 语言 面部表情 眼睛 评分（分
15、） 对正常语调呼名反应迅速 正常 正常 清澈，无眼睑下垂 5 对正常语调呼名反应迟钝 稍减慢或含糊 轻微放松 凝视时眼睑轻度下垂 4 仅对大声或反复呼名有反应 不淸或明显减慢 明显放松 凝视时眼睑明显下垂 3 仅对轻推动有反应 吐字不清 2 对轻推动无反应 1 对手捏三角肌无反应 0 3.2麻醉诱导和维持 Di组和 D2组分别于麻醉诱导前 15min静脉注射右美托咪定 0.5ig/kg、 l. Hg/kg (以生理盐水稀释成 10ml， lOmin 完成），负荷剂量完成后给予维持剂 量分别为 .3|ag/kg/h、 0.5|ig/kg/h。 C 组以同样方式静脉注射生理盐水。静脉注 射负荷剂量
16、右美托咪定后 5min 开始麻醉诱导，面罩吸纯氧 3min 后，开启七氟 烷挥发罐刻度至 8%、氧流量 6L/min 预充环路，吸入氧浓度为 100%，待 CETSev% 达 7.5%以上，紧闭面罩，以“ 肺活量法 ” 吸入诱导，嘱患者深呼吸。患者意识消 失后行辅助 -控制通气，并调整七氟烷吸入浓度维持 CETSev%在 2MAC (最低肺 泡有效浓度）， lmin 后静脉输注號拍胆碱lmg/kg 及瑞芬太尼 l|ig/kg， lmin 后由 同一高年资医生完成气管插管。行机械通气，氧流量 2L/min、 潮气量 8 10ml/kg、 呼吸频率 10 12次 /分、吸 /呼比 1:2,保持呼气
17、末二氧化碳分压在 32mmHg 35mmHg 之间。调整室温使鼻咽温度维持在 36 37 C。排除在切皮前心率小于 50 次 /分， MAP 小于 50mmHg 者。麻醉维持以七氟烷持续吸入，并在切皮后 lmin 静脉注射维库溴铵 O.lmg/kg， 5min 后结束试验，间断追加常规剂量芬太尼和维 库溴铵维持麻醉。 3.3七氟烷 MAC 值的测定方法 采用上下交叉点法 (Dixon up and down)对七氟院 MAC 的变化进行观察。采 用HXD-IC028 定量肌松检测仪（黑龙江华翔科技开发有限公司）以四个脉冲成 串刺激（刺激电流 60mA,波宽 0.2ms， 频率 2Hz， 串间间
18、隔 15s)测定上腕部尺 神经 -拇内收肌神经肌肉传递功能。在手术切皮前保持呼气末七氟烷浓度稳定至 少 15min8， 且 T/TG0.7。在此期间做好患者的保温工作。每一组患者初始呼气 5 _ 材 料 和 方 法 _ 末七氟烷浓度根据已有研究及预试验结果设定，若切皮时患者出现体动，则将下 患者的呼气末七氟烷浓度上调 0.5%;若切皮时患者未出现体动，则将下一位 患者的呼气末七氟烷浓度下调 0.5%。体动反应的评估由 2 个以上不知患者入组 情况的主刀医师或麻醉医师同时认定。记录呼气末七氟烷浓度值，直到观察到 6-7 个连续的上下波形出现，本组试验结束。 4观察指标 患者入室后，安静状态下取静
19、脉注射右美托咪定前两次 HR、 MAP、 RR 及 BIS测量值的平均数为基础值 （ T )、 静脉注射右美托咪定后 lmin (乃）、 5min (T2)、 麻醉诱导后气管插管前 2min 和气管插管后 5min 的平均值为气管插管前 (T3)后 （ T4)的值；切皮前 2min 和切皮后 5min 的平均值为切皮前 （ T5)后 （ T6) 的值。记录各时段 OAA/S评分。并于输注右美托咪定前即刻 （ To)、 输注右美托 咪定后 5min (T2)、 麻醉诱导后气管插管前即刻 （ T3)及气管插管后 5min (T4) 时间点分别抽取静脉血 2ml,注入干燥试管内 3000r/min
20、离心 15min,抽取血清 置于 -70 C 低温冰箱保存，收齐标本后用放射免疫法测定血浆皮质醇浓度。 体动判断标准为切皮后丨 min 内任何部位有可见的扭动 (咳嗽、吞咽、咀嚼、 颤搐等不作为体动的判断 )为体动反应阳性 (+)，否则为体动反应阴性 (-)。观察诱 导期间心动过缓 （ HR60mmHg， 呼吸停止时间 40s， SpO20.05), 见表 3.1。诱导过程中 D2组心动过缓的发生率高于 C 组和 C 组 诱导期躁动发生率高于 DUD2组（ P0.05)。 组间比较，静脉注射右美托咪定后 1mm 和 5min， Dt!D2组BIS 值和 OAA/S 评分均显著低于 C 组 （
21、P0.05)。 组间比较， D2 组BIS 值均显著低于 C 组 （ P0.05)。 组间比较， D|和 D2组 BIS 值均显著低于 C 组 （ P0.05)。 组间比较，静脉注射右美托咪定后 lmin 和 5min， Di 和 D2组 HR、 MAP均显著低于 C 组 （ P0.05);三组 MAP 均显著升高 （ P . 5)。 表 3.4 三组患者各时点心率的变化 组别 T T, T2 TJ T4 T5 T6 c 78.50 10.08 77.2012.14 76.25 土 11.36 83.508.76T 89.4313.07TA 71.8810.81T 84.7112.22_ D,
22、 75.008.80 61.356.02t* 58.956.05t* 74.359.92* 78.228.21t* 62.129.76t* 76.04I3.86* D2 80.65 士 9.28 61.507.1!t* 60.206.63t* 70.2011.15t* 70.178.14t* 57.874.87t* 69.6010.22t,* 与 TO 比较， P 0.05);该时点组间比较 Di 和 D2组皮质醇低于 C 组 (P25。有研究称右旋美托咪定用于清醒气管插管是非常 有效的麻醉辅助药物 26。 D,和 02组患者静脉注射右美托咪定后 lmin 和 5min 心率均显著下降， 平均
23、动脉压无明显改变， D2组有 4例患者 HR10cm， 通过调节室温以控制患者鼻咽温度维持在36 37 C， 并通过 调整呼吸机参数使呼气末二氧化碳分压维持在 32 35mmHg。 由于 MAC 值的影响因素很多，仍不能完全排除患者个体差异及测量方法等 多方面因素对七氟烷 MAC 值的影响。本研究所选择右美托咪定的剂量范围较小， 没有观察到 偏高浓度右美托咪定对七氟烷 MAC 值的影响。在预实验中，本研究 20 讨论 设定了高浓度右美托咪定组负荷剂量为 1.5ng/kg， 注射时间为 lOmin， 但研究中发 现此剂量及速度对患者血流动力学影响较大，主要表现为一过性的高血压反应及 心动过缓，因
24、此本试验最终排除了高浓度右美托咪定组的研究。 21 结论 结论 1. 右美托咪定可降低血浆皮质醇浓度，可抑制七氟烷吸入诱导气管插管时的 应激反应。 2. 静脉注射右美托咪定负荷剂量 l.Oig/kg (维持剂量 0.5|_ig/kg/h)可使七氟烷 MAC 值降低 20.9%，减少七氟烷用量。 22 参考文献 参考文献 1 Muzi M, Robinson BJ, Ebert TJ, et al. Induction of anesthesia and tracheal intubation with sevoflurane in adults. Anesthesiology, 1996,85
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45、社 ,2003,525. 42 庄心良，冈明，陈伯銮，等 .现代麻醉学 .第 3 版 .北京 :人 Ui 卫生山版社， 2003,565-566. 25 右美托咪定的药理作用及临床应用的研究进展（综述 ) 综述 右美托咪定的药理作用及临床应用的研究进展 张 贝 贝 综述 孟凡民审校 右美托咪定 （ dexmedetomidine， Dex)是新型高效和高选择性的 a2-肾上腺 素受体 （ a2-AR)激动剂，其受体选择性 （ a2:a|)为 1620:1。右美托咪定的起效 时间约为 15min，持续输注 lh 达到峰浓度。该药为高脂溶性，其分布半衰期约 为 6min,消除半衰期约为2hm。右美
46、托咪定生物转化包括直接葡萄苷酸化和细胞 色素 P45 介导的代谢，极少以原形从尿和粪便中排除。右美托咪定与广泛分布于 中枢和周围神经系统及其他器官组织的a2肾上腺素能受体结合而发挥作用，具 有镇静、镇痛、抗焦虑和抗交感作用等多种效应。由于其独特的受体活性及特 殊的药理作用使其具有广泛的临床应用前景。本文旨在将右美托咪定的药理作 用和临床应用加以综述，以利于该药更好 的应用于临床。 1 右美托咪定的药理作用 a2肾上腺素能受体广泛分布于中枢与周围神经系统以及其他组织器官，如 脂肪细胞、胰岛细胞、血小板、血管、肝脏、肾脏等。右美托咪定主要作用于 脑和脊髓的 a2肾上腺素能受体，抑制神经元放电，减少
47、去甲肾上腺素的释放， 产生镇静、镇痛、降低血压以及窦性心动过缓等效应，其他作用还包括神经保 护、心脏保护、利尿和抗寒颤等。 1.1 中枢神经系统 1.1.1镇静、催眠及抗焦虑 蓝斑核是中枢神经系统内主要的去甲肾上腺素能祌经支配部位，与睡眠、 觉醒、焦虑以及药物戒断反应等关键性脑功能密切相关。右美托咪定通过兴奋 大脑蓝斑核内的a2肾上腺素能受体，产生剂量依赖性的镇静、催眠和抗焦虑作 26 右美托咪定的药理作用及临床应用的研究进展（综述 ) 用。作用机理可能为： 1、作用于中枢神经突触前与突触后 a2肾上腺素能受体， 抑制去甲肾上腺素释放，降低突触后膜的兴奋性； 2、通过抑制腺苷酸环化酶的 活性，
48、减少细胞内环磷酸腺苷的生成； 3、山百日咳毒素敏感的 G 蛋白介导，使 神经元细胞超极化来抑制神经元放电，激活 4-氨基吡啶敏 感的 K+通道，同时阻 断电压门控式 Ca2+通道。右美托咪定的镇静作用特点为： 1、剂量依赖性 12; 2、 不需要激活 GABA 系统，类似于自然睡眠的非动眼睡眠 (NREM); 3、无外界刺 激下处于睡眠状态，但很容易被言语刺激唤醒，并与医护人员进行合作与交流 , 刺激消失后很快又进入睡眠状态 3。该药降低觉醒的基础水平和行为能力，但 保留注意力和短期记忆力等大脑功能 4。 i.i.2 mm 右美托咪定具有中度镇痛作用，但与镇静作用不同其镇痛作用具有明显的 封顶效应，而不是剂量依赖性的 5。目前研究认为右美