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1、人口问题论文 -两种模型在中国人口增长预测中的应用 【关键词】 国家药品 国家药品不良反应监测中心于 2002 年 7 月在药品不良反应息通报第二期发布有关“阿司咪唑（片剂）的不良反应与药物相互作用”的信息通报。该通报根据我国药品不良反应监测中心数据库信息及国际上有关阿司咪唑安全性评价资料，提示其可疑不良反应以过敏反应和心血管系统反应为主。我国有关阿司咪唑的信息通报的发布引起我国医药界和广大民众的高度关注。为全面认识阿司咪唑临床用药安全性，特进行有关阿司咪唑临床安全性的系统文献调研，以期结合我国药品不良反应监测中心数据，为对阿司咪唑在我国临床用药的安全性评价提供依据。 1 一般 情况 1.1
2、阿司咪唑的临床适应症及主要安全问题 阿司咪唑（ Astemizole）系第二代组胺 H1 受体拮抗药，具有吸收快、拮抗组胺受体作用强，持续时间长，而中枢抑制和抗胆碱作用弱等药理特征。阿司咪唑片剂由杨森制药公司（ Janssen Pharmaceutical）生产，商品名息斯敏（ Hismanal）。该产品于 1983 年在英国上市， 1988 年在美国上市， 1989 年在我国及德国上市，在德国被列入非处方药。此后该产品在全球百余国家上市，并得到广泛使用。 阿司咪唑上市初期适应症包括常年性或季 节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹及其他过敏性疾病。推荐剂量为每日 10mg。在日本为每日 5
3、mg，在瑞士每日维持剂量 5mg。 阿司咪唑片剂在临床广泛使用过程中所引发的不良事件逐渐引起医药界和民众的关注。 1988 年 Snook J 报道首例过量服用阿司咪唑引发尖端扭转性心律失常（ Torsade de pointes ,Tdp），此后有关阿司咪唑临床安全性问题受到广泛重视，其心脏毒性构成其临床应用的主要安全问题。 1.2 阿司咪唑从部分国家撤市或重新分类的时间和原因 各国根据药品不良反应监 测收集到的有关阿司咪唑 ADR 的信息及药物流行病学的研究报告，先后作出对其说明书加注黑框警示（ black box warning）、改变分类管理类别或撤市的决定。具体情况见表 1。表 1
4、阿司咪唑在各国注册变更状况（略） 2 阿司咪唑心脏毒性的流行病学研究 2.1 新用抗组胺药患者的选择性严重心脏事件的危险度研究 1 鉴于阿司咪唑心脏毒性的发生频度成为评价本品临床用药安全性的焦点，美国佛吉尼亚 Degge 研究组等单位根据俄亥俄州 COMPASS 自动医疗申报数据库（ automated medical claims data for Ohio）资料进行阿司咪唑与具镇静作用的抗组胺药对照的回顾性队列研究。研究如果如下： 2.1.1 入选病例 具镇静作用的抗组胺药组入选首次使用者（ first-time user）共 30105 例；阿司咪唑组入选首次使用者共 15585 例。
5、2.1.2 评价指标 分析两组患者服用抗组胺药 30 日内的心脏不良事件。 2.1.3 严重心脏不良事件的发生情况 具镇静作用抗组胺药组严重心脏不良事件共 47 例（室性心律失常 6 例，心性猝死 4 例）；阿司 咪唑组共 6 例（室性心律失常 2 例，心性猝死 4 例）。 2.1.4 相对危险度（ relative risk, RR） 阿司咪唑组与具镇静作用抗组胺药组比较，发生严重心脏不良事件的 RR 值为 0.25（ 95%可信区间为 0.11 0.58）。 2.1.5 结论 大样本回顾性队列研究表明，阿司咪唑与具镇静作用的抗组胺药相比较，并不明显增加严重心脏不良事件。未能显示合用大环内酯
6、类抗生素及唑类抗真菌药增加阿司咪唑的危险性。 2.2 无镇静作用抗组胺药引发室性心律失常的危险度研究 2 本项研究 采用英国通用研究数据库（ GPRD）数据，进行巢式病例对照研究（ nested case control study）即队列中的病例对照研究法，定量分析比较 5种无镇静作用抗组胺药的应用所致室性心律失常的发生率。 2.2.1 入选病例 选取 1992 年 1 月 1996 年 3 月使用过阿伐斯汀（ acrivastine）、阿司咪唑（ astemizole）、西替利嗪（ cetirizine）、氯雷他啶（ loratadine）及特非拉定（ terfenadine）中任何一种无
7、镇静作用抗组胺药者，共计 197425 例，接受处 方计 513012 份。使用抗组胺药期间共发生特发性室性心律失常共 9 例，计算其粗发生率（ crude incidence）为每 10,000 人年（ person-year） 1.9，与未用抗组胺药对照组比较的相对危险度（ RR）为 4.2。分别计算各药与对照组比较的RR 值，其中阿司咪唑 RR=19， 95%CI 4.8-76；特非拉定 RR 2.1， 95% CI 1.6-39.3；氯雷他啶 RR 3.2， 95% CI 0.4-26.9。统计表明在 5 种无镇静作用抗组胺中阿司咪唑的应用与未用抗组胺药者比较， RR 值最高。使用该药
8、人数为 13154 例，处方数为 34832 份，其中发生室性心律失常者为 3 例。粗发生率为每 10,000 人年8.5。 2.3 英国对抗组胺药预期不良反应的自发报告分析 3 分析 1997 年 12 月 31 日前英国 ADR OTT 数据库中，英国已上市抗组胺药自发报告不良反应数据中涉及抗组胺药 9 种。有镇静作用的 4 种，包括阿扎他定（ azatidine），氯苯那敏（ chlorpheniramine）、苯海拉明（ diphenyhydramine）和异丁嗪（ trimeprazine）；无镇静作用的 5 种，包括阿伐斯丁、阿司咪唑、西替利嗪、氯雷他啶和特非拉定。 4 种有镇静作
9、用的抗组胺药的不良反应其中涉及心血管、消化道、中枢神经系统、皮肤及精神反应的发生率占全部自发报告反应的 70%以上，其中致命性严重反应不足全部自发报告病例的 2.5%； 5 种无中枢镇静作用抗组胺药的上述各类反应占全部自发报告病例的 75%，其中致命性严重不良反应低于全部自发报告反应的 1%。 21 例致命性反应与特非拉定有关，其中表现有心性猝死或心律失常。 WHO 有关无镇静作用抗组胺药不良反应数据的不良反应库数据类型与此相似。 研究结果表明，自发报告数据库资料并未显示无中枢镇 静作用抗组胺药引发致命性严重不良事件高于有镇静作用的抗组胺药物。 3 杨森研究基金会双盲安慰剂对照确定息斯敏片剂治
10、疗季节性过敏性鼻炎有效剂量的研究 本项阿司咪唑期临床研究于 1994 年在美国实施，旨在通过双盲安慰剂对照评价阿司咪唑每日 1mg， 3mg， 10mg 3 种剂量治疗季节性过敏性鼻炎的疗效和安全性。其中，安慰剂组 248 例，阿司咪唑 1mg 组 242 例， 3mg 组 241 例， 10mg组 247 例。疗程共 14 天。研究结果表明，经 2 周治疗， 3mg 组及 10mg 组对季节性过敏性鼻炎主要症状的缓解明显优于安慰剂组，而 1mg 组与安慰剂组无显著性差异。不良反应的发生率及因不良反应而中止治疗在各治疗组间无显著性差异。心率及 Q-T 间期均值有明显增加，且与剂量呈相关性，但增
11、加 幅度很小，无临床意义。 10mg 组有 1 例 Q-T 间期明显延长，大于预期的正常变异。各试验组在观察期均未发生严重不良事件。 我国国家药品不良反应监测中心针对其临床用药安全性问题发布了 阿司咪唑（片剂）的不良反应与药物相互作用 的信息通报。国家食品药品监督管理局于 2004 年根据西安杨森制药有限公司的申请，批准了 3mg 规格的阿司咪唑片剂上市，启用了新的说明书和包装标签，新说明书和包装标签对适应症、用量及其他相关内容进行了修订，同时注销了 5mg 及 10mg 规格的片剂，并废止了原药品说明书和标签（批件号： 2004B00548）。通过上述监督管理措施，临床医师已相应改变处方用药
12、取向，阿司咪唑临床销售市场亦在缩小中。 【参考文献】 1 Staffa JA, et al Risk of selected serious cardiac events among new users of antihistamines. Clinical Therapeutics, 1995, 17（ 6): 10621077. 2 Abajo FJ, et al. Risk of ventricular arrhythmias associated with nonsedating antihistaminl drugs. Br J Clin Pharmacol, 1999, 47: 307313. 3 Spontaneous reporting of suspected adverse reactions to antihistamines: a national and international perspective. Clinical and Experimental Allergy, 1999, 29: 240 246.