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1、 48 转化医学电子杂志 （ E-J Transl Med) 2016,3 (3) 综述 文章编号 :20956894 (2016) 034803 新藤黄酸的抗肿瘤作用研究进展 陈润哲，陈宝安 南大学医学院附属中大医院血液科 （ 江苏省医学重点学科），江苏南京 210009 Advances of anti-tumor effects of neogambog- ic acid CHEN Run-Zhe， CHEN Bao 士 i Department of Hematology (Key Discipline of Jiangsu Province)， the Zhongda Hospita
2、l Affiliated to Southeast University? Nanjing 210009, China 【 Abstract】 In a preliminary study， the anti-tumor effect of neog- ambogic acid (NGA) has achieved good results? and its many advantages such as broad anti-cancer spectrum and less toxicity make it a promising agent. This review will focus
3、on the basic structure， the extraction, anti-tumor mechanisms and effects. 【 Keywords】 neogambogic acid; anti-tumor; advances 【摘要】在初步的研宄中，新藤黄酸的抗肿瘤作用取得了良 好的效果，它的诸多优点如抗癌谱广和毒性较低等使得其成 为具有前景的抗癌药物 .本研宄将对 NGA 的基本结构、分离 提取及具体的抗肿瘤作用及其发现的抗肿瘤机制进行综述 . 【关键词】新藤黄酸 ;抗肿瘤 ;研宄进展 【中图分类号】 R979.1; R283 【文献标识码】 A 引言 藤黄是藤黄科
4、植物藤黄树的树干被割后分泌的 胶状树脂，目前在我国的广西及广州地区被广泛引种 栽培 .早在本草纲目、海药本草等书籍中，就记 载了其化毒、消肿、止血之功效 1 j.近年来的研宄 发现，藤黄还具有具有抗肿瘤作用，对各种肿瘤如肝 癌 、胃癌、乳腺癌、淋巴瘤、肺腺癌、骨髓瘤等均取得了 一定的疗效 3.酸性成分是藤黄的主要活性成分，这 些酸性成分包括藤黄酸 （ Gamlwgic acid, GA)、新藤 黄酸（ Neogambogic acid， NGA)和别藤黄酸 （ Allogam- bogie acid， AGA) 4 . 近些年，人们对 GA 的抗月中瘤作 用进行了广泛而深入的研究，结果表明，
5、GA 不论在 体外还是在体内均能够有 效抑制多种肿瘤的生 收稿日期 :2016 -01 -20;接受日期 :2016 -02 -02 基金项目：国家自然科学基金（ 81170492,81370673);江苏省科技厅医 学重点项目 （ BI2014078) 作者简介：陈润哲 . 1 2 4 6 2 9 4 6 0 q q . c o m 通讯作者：陈宝安 .博士生导师，教授 .Email: 长 35.然而，目前对 NGA 的抗肿瘤作用研宄仍在初 步探索阶段 .与 GA 相比， NGA 有很多优 点，如抗癌 谱广和毒性较低等，这使得其有希望成为比 GA 更有 前景的抗肿瘤药物 6.本研宄主要对
6、NGA 抗肿瘤的 研宄进展方面进行综述 . 1 基本概述及分离提取 NGA的分子量为 646.77 g/md， 分子式为 C3SH09， 外观呈黄色结晶状 .NGA 的含量约占藤黄的 9. 08 3 7. 8 % 7 _s，简单的提取工艺、低廉的成本以及明显 的抗肿瘤效果使得其具有明显的开发研宄价值 . 冯传平 9采用冷冻干燥的技术将新藤黄酸水溶 液冷冻成固体，在低温减压条件达到干燥的目的 .克 服了水溶性、稳定性等不佳在生产和应用中的障碍和 限制 .刘修树等 1 用正交试验法优选提取工艺，探 讨出NGA 的最佳提取工艺为 12 倍量的甲醇提取 3 次， 3 h/次 .王可等 11_12是通过
7、 HPLC 的方法定量分 析 NGA,正交试验法优化 NGA 的提取条件，最终发 现最优条件为 pH 为 7 的甲醇浸泡 20 min，回流提取 5 h， 共 2 次，发现该方法可行 .同时，他们对大孔树脂 纯化工艺进行了筛选，最终发现 AB8 树脂吸附新藤 黄酸的方法具有一定的前景 .刘卫海等 13将薄层硅 胶 G 作为固定相的干层析柱，并用三氯甲烷 #醇 -二 乙醇以 10: 1: 1的比例作为流动相进行洗脱，得到了 一黄色结晶，经证实该结晶即为 NGA. 2 抗 肿 瘤 效 应 研宄发现， NGA 对多种肿瘤都具有很好的治疗 效果 . 2.1 肺癌 Cheng 等 14的研宄结果表明，
8、NGA 是在 体外将细胞于 GO /G1 期阻滞，并通过 P38 细胞分裂 素活化蛋白激酶 （ mitogen-activated protein kinase， MAPIO 信号通路 p38 MAPK 通路，而引起肺腺癌 A549 细胞的凋亡 .他们在裸鼠种植瘤上更进一步证 明 NGA 的抗肿瘤效应 .Li 等 15和 Yu 等 16的实验 同样证实， NGA 能够通过抑制 G0/G1 期和体外下调 转化医学电子杂志 （ E4 Transl Med) 2016,3 (3) 49 cyclinDl 和环氧化酶 （ COX)召的表达来诱导肺癌 A549细胞的凋亡 .此外，在体内实验中，同样也证明
9、 了 NGA能够治疗 A549 裸鼠移植瘤 15 . Mei 等 17研 宄发现，NGA 在 A549 和细胞中可以诱导自噬空泡形 成，这种自噬效应是通过激活 p53、 Bax 和 Caspase-3, 抑制 Bcl4等途径从而促进肿瘤细胞的凋亡 .在移植 瘤模型中同样获得了类似的实验结果 .此外， NGA 还 被证实和 5秦尿嘧啶 （ 5FU)对肺腺癌 A549 细胞具 有协同抑制作用，这是通过上调 Caspased、 Caspase9、 Bax、 RIPl，下调凋亡诱导因子 （ apoptosis inducing factor, AIF)、电压依赖性阴离子通道 （ voltage dep
10、endent anion channel, VDAC)、细胞色素 C 和 Bcl4 蛋白的表达而 起作用的 1 2 . 2 肝癌 NGA 同样也被证实其能显著抑制肝癌 细胞HepG2 的增殖并诱导其凋亡 19_2 .研宄 M 表 明，在使用 NGA 处理后， HepG2 细胞中磷酸化 p38 及其下游磷酸化 ERK1/2 的表达水平增加 .NGA 是 通过诱导线粒体的氧化应激并激活 caspase 蛋白而 发挥作用的 21. 2.3 乳腺癌多项实验结果表明， NGA 对乳腺癌有 着很强的杀伤作用 .研宄表明， NGA 对乳腺癌 MCF-7 细胞的抗增殖效应主要是将其阻滞于 G0/G1 期，使
11、得 FaS、FaSL 和细胞色素 C 通路的活化增加而促进凋 亡 M.对乳腺癌 MDAWB431 细胞，采用裸鼠模型 检测新藤黄酸对其的 影响，结果发现新藤黄酸在体内 能够抑制乳腺癌的生长，并增加 Fas、 Caspase-3、 Caspase8、Caspase9 和 Bax 的表达，以及降低抗调亡 蛋白 Bcl4的水平，这主要是通过死亡受体和线粒体 途径实现的M.在 Chen 等 24的研宄中，他们合成了 二氧化铺纳米粒 （ ceria nanoparticles， CNPs)，将 NGA 修饰 CNPs，并检测对于肿瘤细胞的杀伤效果 .结果 发现，对于乳腺癌 MC-7 细胞杀伤效果十分明显
12、，可 以更好地治疗乳腺癌，提高放疗效果 .He 等 25研宄 发现， NGA 能够逆转乳腺癌细胞 MCF-7/ADR 细胞株 对阿霉素 （ adrimycin，ADR)的耐药作用，且能增加化 疗的敏感性，这是通过PTEN/PI3K/AKT 通路起作 用的 . 2 . 4 宫颈癌 NGA 可以通过诱导自噬空泡形成而 促进宫颈癌 HeLa 细胞的凋亡，通过激活 P53,减少 Bax 和Caspase-3 蛋白表达而起作用的 17 . Huang 等 26研制了新型的叶酸祀向的磁性纳米粒包载新藤 黄酸，并研宄其对宫颈癌 Hela 细胞的疗效，他们发 现，纳米粒包载 NGA 具有更强的杀伤肿瘤的效果，
13、因 此，对于叶酸受体阳性的肿瘤将来可以尝试用此种方 法更好地杀灭肿瘤 . 2.5 鼻咽癌 NGA 介导的鼻咽癌 CNE-1 细胞凋亡， 研宄表明，主要是通过线粒体氧化应激、细胞色素 C 的释放起作用 .此外， NGA 可导致磷酸化的 AKT 表 达浓度和时间依赖性降低， Bcl4 家族包括 Bcl4、 Bax、 Bad在 mRNA 的表达水平也会相应减少 27. 2 . 6 其他 NGA 对人胃癌 MGC803 细胞生长的影 响主要是通过诱导线粒体依赖性凋亡和增加 P53 的 表达而发挥作用的 2S. NGA 对恶性黑素瘤 B16 细胞 的生长和增殖同样具有抑制 作用 29. 3 总 结 与
14、展 望 NGA 抗肿瘤的疗效在医学界己得到了认可，其 具体机制虽不甚明晰，但在某些肿瘤中也有了初步 的阐述 .在未来的研宄中， NGA 的具体抗肿瘤机制将 会得到进一步研宄，且关于其逆转肿瘤耐药、对肿瘤 细胞转移的影响等，将来或许能够进一步研宄 .关 于 NGA 的提取等工艺也将得到进一步完善 . 【参考文献】 1 苏婧婧，朱国旗，王训翠，等 .藤黄酸及其衍生物抗肿瘤机制研 宄进展 D.亚太传统医药 ,2009,5(11) :157 -159. 2 王园园，汪盈盈，曹银，等 .中药藤黄研宄进展 D.长江大学 学报：自然科学版， 2014,11 (23) =50 -54. 3 Pandey MK
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17、(10) :20. 8 刘幸平，程康华 .薄层扫描法测定不同温度藤黄炮制品中藤黄酸及 新藤黄酸的含量 D.南京中医药大学学报， 1995,11 (6) :33 - 34. M 冯传平 .新藤黄酸冻干粉剂的制备工艺研宄 D.合肥 :安徽中 医药学院，2006. 10刘修树，周娟，黄鹏，等 .新藤黄酸提取工艺的优化研究 50 转化医学电子杂志 （ E-J Transl Med) 2016,3 (3) Cfl.安徽中医学院学报， 2007,26(l):54 -55. 11 王可，周娟，周安，等 .正交试验法优选新藤黄酸的醇提 工艺 D.安徽医药， 2009,13(1) :15 -16. 12 王可，
18、俞娟，周安，等 .七种大孔树脂对新藤黄酸吸附分 离的初步研宄 D.安徽化工， 2009,35 (2) :39 -40. 13 刘卫海，赖小平，赵爱国，等 .干柱层析法分离中药藤黄中的新 藤黄酸 .广州化工 ,2011， 39(7):99-100. 14 Cheng H， Su JJ， Peng JY， et al. Gambogenic acid inhibits proliferation of A549 cells through apoptosis inducing through up-regulation of the p38 MAPK cascade j . J Asian Nat
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