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1、前言 1982年，澳大利亚学者巴里。马歇尔和螺 宾。沃伦发现了幽门螺杆菌，并证明该细菌感染胃部会导致胃炎，胃溃疡和十二指肠溃疡。这一研究成果打破了当时流行的医学教条，并最终与20多年后帮助两位科学家赢得了2005年诺贝尔医学奖 诺贝尔评审委员会评价说，马歇尔和沃伦先驱性的发现，使胃溃疡从原先人们眼中的慢性病，变成了一种“采用短疗程的抗生素和酸分泌抑制剂句可以治愈的疾病”。在马歇尔和沃伦的发现发表后，全球范围内相关研究急剧升温，有关幽门螺杆菌的论文不计其数。通过人体试验，抗生素治疗和流行病学等研究，幽门螺杆菌在胃炎和胃溃疡等疾病中所起的作用逐渐清晰，科学家对该病菌致病机理的认识也不断深入。大量研
2、究表明，超过90%的DU和80%左右的GU，都是有幽门螺杆菌感染所导致的。目前，消化科医生已经可以通过内窥镜检查和呼气试验等诊断幽门螺杆菌感染。抗生素的治疗方法已被证明能够根治GU等疾病。马歇尔和沃伦的发现，革命性地改变了世人对胃病的认识，大幅度提高了GU等患者获得彻底治愈的机会，为改善人类生活质量作出了贡幽门螺杆菌简介1.幽门螺杆菌的发现 1983年，马歇尔等从人胃黏膜组织中培养出了幽门螺杆菌(Helicobacter Pylori,HP)，认为该细菌可能是引起慢性胃炎和消化性溃疡的致病菌。随后，各国学者纷纷进行研究，证实了这种关系的存在，在临床治疗实践中也取得了瞩目的成就，被认为是近年来胃
3、肠病学的重大进展。2.幽门螺杆菌的生物学性状 幽门螺杆菌(HP)在光镜下是一种革兰氏阴性杆菌，常作S形或弧形弯曲。电镜下呈单极多鞭毛，末端钝圆。细菌长2.5-4.0um,宽0.5-1.0um，HP的运动源于鞭毛的螺旋推进运动，而鞭毛在HP定居过程又起“抛锚”的作用。当诞生培养时间或体内抗生素作用时，HP也可发生球形体样变化。HP系微须氧菌，环境氧要求5-8%，在大气和绝对厌氧环境下不能生长。HP对临床微生物试验中常用于鉴定肠道细菌的大多数经典生化试验不起反应。而氧化酶，触酶，尿素酶，碱性磷酸酶，r-谷胺酰转肽酶，亮氨酸肽酶这七种酶是作为HP生化鉴定的依据。HP的全基因序列已经测出，其中尿素酶基
4、因有四个开放性读框。HP的尿素酶极为丰富，约含菌体蛋白的15%，活性相当于变形杆菌的400倍。尿素酶催化尿素水解成氨云保护细菌在高酸环境下生存。3.幽门螺杆菌的传播及流行病学 流行病学研究表明幽门螺杆菌感染了世界范围内一半以上的人口，其发病率各个国家不同，甚至同一国家的各个地区也不相同。目前已知发病率的高低与社会经济水平，人口密集程度，公共卫生条件及水源供应有较密切的关系。目前多数学者认为“人-人”、“粪-口”是主要的传播方式和途径，亦可通过内镜传播，而且HP感染在家庭内有明显的聚集现象。4.幽门螺杆菌的主要危害n n感染其它健康人口n n破坏胃的正常结构及功能(100%)n n导致胃酸减少或
5、缺乏(25%)a.增加肠道感染的机会 b.减少人体对铁质及维生素B12的吸收n n急慢性胃炎(70-90%)n n发展成消化性溃疡及溃疡综合症(17%)n n发展成胃腺癌(1-3%)n n发展成胃淋巴瘤n n发展成原因不明的消化不良5.幽门螺杆菌感染及发病机制 .幽门螺杆菌的感染和溃疡的形成 幽门螺杆菌进入人胃后，首先通过菌膜表面的尿素酶分解尿素产生氨，在菌体周围形成氨云，并分泌酸性抑制蛋白叫少胃部的PH值，以利于自身的存活，然后借助菌体一端的鞭毛运动穿过黏膜层。并通过分泌氧化物歧化酶(SOD)和过氧化酶，以保护其不受中心粒细胞的杀伤作用。HP感染使胃上皮细胞PH升高，干扰了正常的胃酸对胃泌素
6、的反馈作用，使胃泌素水平升高，胃部的高酸度极易使感染HP后损伤的胃黏膜形成溃疡。胃部的高酸度引起的十二指肠上端胃上皮化生，菌体分泌的细胞毒素及炎症介质，机体的持续免疫反应共同造成十二指肠溃疡。.幽门螺杆菌与胃炎幽门螺杆菌的致病与众多因素相关 a.菌体动力和黏附作用 b.抗酸作用和免疫保护：c.损害胃黏膜屏障 d.炎症反应与免役反应6.幽门螺杆菌相关疾病 幽门螺杆菌与胃炎 正常情况下，胃壁有一系列完善的自我保护正常情况下，胃壁有一系列完善的自我保护机制机制(胃酸，蛋白酶的分泌功能等胃酸，蛋白酶的分泌功能等)，能抵御经口，能抵御经口而如的千百种微生物的侵袭。自从在胃黏膜上皮而如的千百种微生物的侵袭
7、。自从在胃黏膜上皮下报发现了下报发现了HPHP以后，才认识到以后，才认识到HPHP几乎是能突破几乎是能突破这一天然屏障的唯一元凶。这一天然屏障的唯一元凶。GoodwinGoodwin把把HPHP对胃对胃黏膜屏障的破坏作用比喻成对黏膜屏障的破坏作用比喻成对“屋顶屋顶”的破坏给的破坏给屋内造成灾难那样的后果，故称为屋内造成灾难那样的后果，故称为“屋漏屋漏”学说。学说。主要包括：主要包括：a.a.使使HPHP穿透黏液层在胃上皮细胞定居穿透黏液层在胃上皮细胞定居的因素的因素 b.b.对胃上皮细胞起破坏作用的毒因子对胃上皮细胞起破坏作用的毒因子 c.c.各种炎症细胞及介质各种炎症细胞及介质 d.d.免疫
8、反应物质等免疫反应物质等HPHP虽不是引起胃炎的唯一原因，但却是最重要的原因之虽不是引起胃炎的唯一原因，但却是最重要的原因之一。尤其是慢性活动性胃炎，一。尤其是慢性活动性胃炎，HPHP检出率高达检出率高达95%95%HP HP相关性胃炎的特点：相关性胃炎的特点：a.a.皮变性皮变性 b.b.多型核细胞浸润多型核细胞浸润 c.c.慢性炎症细胞浸润慢性炎症细胞浸润 d.d.萎缩萎缩 e.e.肠化生肠化生幽门螺杆菌与消化性溃疡a.胃溃疡 与胃炎一样，HP也不是引起GU的唯一原因，但却是最重要的原因。它的机制主要是：HP感染后的炎症造成胃黏膜损伤，而损伤的胃黏膜不能有效的抵制胃内的低酸度而造成的溃疡。
9、b.十二指肠溃疡 目前导致DU的致病机制尚未完全明确，但HP感染无疑是DU发病的重要原因。一般认为HP引发的DU可能的学说主要是胃上皮化生学说，此学说认为HP感染后造成胃酸异常分泌，引起的十二指肠内的胃上皮化生，HP定植与肠内的胃化生上皮，引起黏膜损伤并导致DU形成。但也有学说认为HP并不直接定植与十二指肠，而是它感染后引起的细胞毒素，炎症介质及持续的免疫反应造成十二指肠损伤，并引起溃疡。HP感染明显地增加了发生DU和GU的危险性，大约1/6HP感染者可能发生消化性溃疡。治疗HP感染可加速溃疡的愈合和大大降低消化性溃疡的复发率。不用抑酸剂，单用抗HP治疗药物，表明也能有效的治愈DU和GU。幽门
10、螺杆菌与胃癌 胃癌是世界上肿瘤中仅次于肺癌的死亡原因。胃癌是世界上肿瘤中仅次于肺癌的死亡原因。从早期描述的流行病学和临床资料研究的结从早期描述的流行病学和临床资料研究的结合，肠型胃癌的学说早已形成。当时认为是环境合，肠型胃癌的学说早已形成。当时认为是环境因素导致未刺激，引起浅表性和萎缩性胃炎。低因素导致未刺激，引起浅表性和萎缩性胃炎。低胃酸症，接着发生细胞过量生长，使亚硝酸盐转胃酸症，接着发生细胞过量生长，使亚硝酸盐转变成变成N-N-硝基胺，引起组织异化，最后发生肿瘤。硝基胺，引起组织异化，最后发生肿瘤。近年来对近年来对HPHP感染的大量研究中提出了许多感染的大量研究中提出了许多HPHP致致胃
11、癌的可能机制；胃癌的可能机制；a.a.细菌的代谢产物直接转化黏细菌的代谢产物直接转化黏膜膜 b.b.类同与病毒的致病机制类同与病毒的致病机制c.HPc.HP引起炎症反应，引起炎症反应，其本身具有基因毒性作用。其本身具有基因毒性作用。目前认为的癌变模式为：慢性胃炎-萎缩性胃炎-肠化生-不典型增生-胃癌。胃癌的发生与较早感染HP，感染HP的不同毒力菌株都相关。现在认为：HP感染主要作用于癌变的起始阶段，即在活动性胃炎，萎缩性胃炎和肠化生的发展中起主要作用，而HP引起的长期炎症反应是主要的致癌内毒素。此外，胃相关性淋巴瘤也与HP感染呈密切相关性，致病机理也主要是长期炎症反应导致的致癌；内毒素。关于这
12、两种癌变还有待更深入的研究。4.幽门螺杆菌与非消化道疾病 HP与非消化道疾病的关系正在开展，但这些研究多基于临床观察，尚需要更多的试验研究及严格设计的前瞻性临床研究。幽门螺杆菌感染的诊断方法概述 自1983年通过胃镜取活检标本分离培养成功以来，对HP感染的诊断已发展了许多方法，但总的来讲，从标本采集角度，可以分为侵入性和非侵入性两大类。1.侵入性诊断方法 侵入性方法主要指必须通过胃镜取活并本检查的方法。其中分离培养+直接涂片镜检+病理切片检查被国际上公认为判断其他各种方法准确性可靠性的依据，即所谓“金标准”。侵入性诊断方法包括：1.活检组织快速尿素酶试验 快速尿素酶试验具有简便快捷的突出优点，
13、但因HP在胃内多程灶状分布，取材具有片面性，受细菌数量影响，易出现假阴性 2.组织染色 其最大特点是操作复杂 3.3.细菌培养细菌培养 HPHP是一种微须氧菌，分离培养较困难，需要是一种微须氧菌，分离培养较困难，需要有一定的技术设备，且费时。因此在许多医院，有一定的技术设备，且费时。因此在许多医院，甚至在较大的医院，亦未能普遍开展此项工作。甚至在较大的医院，亦未能普遍开展此项工作。但对于病人治疗中产生耐药时，最好能作但对于病人治疗中产生耐药时，最好能作HPHP培养培养和药敏试验以知道治疗方案。和药敏试验以知道治疗方案。4 4其它方法其它方法 免疫组织化学，核酸原位杂交，免疫组织化学，核酸原位杂
14、交，PCRPCR，相差，相差显微镜检查等显微镜检查等2.非侵入性诊断方法是指不通过胃镜取活检标本诊断HP感染的方法，主要有 HP抗体测定 HP抗原测定 尿素14C呼气试验 尿素13C呼气试验 15N尿氨排出试验等 HP抗体测定 HP抗体测定标本可以是血清，唾液，尿液，胃液德国内。由于HP感染后诱导产生的抗体会长期存在抗体，根除HP需半年以上抗体水平才会下降，因此，HP抗体阳性职能反应HP感染的历史，而不能反应HP感染的当前状况。故HP抗体只要用于流行病学调查，了解人群HP感染率，临床诊断价值有限。HP抗原测定 已有血清HP抗原测定和粪便HP抗原测定的报告。理论上，抗原测定阳性是HP现在感染的直
15、接证据，是很有前途的诊断方法。但目前血清抗原测定的方法尚未成熟，准确性不理想，尚无商品化试剂供应。粪便HP抗原测定方法日益成熟，进口试剂价格昂贵，但准确性还是逊于尿素呼气试验。同位素示踪法 是基于HP尿素酶能把尿素分解成CO2和NH3，用不同的同位素标记尿素分子中的C原子或N原子，然后让被试者口服一定量的标记尿素，定时收集呼出气体或排出尿液，检测其中标记CO2和NH3的排除量，即可准确反映HP在胃中的存在。a.尿素14C呼气试验(14C-UBT)利用HP富含尿素酶的特点，予受检者口服微量(0.75-1.0uCi)14C-尿素，胃内HP产生的尿素酶催化尿素迅速水解成NH4+和H14C03，后者吸
16、收入血并经肺以C02形式呼出，收集呼气标本并测量14CO2便可以判断HP感染的存在。b.尿素13C呼气试验原理同14C-UBT幽门螺杆菌的治疗HP感染治疗适应症HPHP阳性的下列疾病阳性的下列疾病必须必须支持支持不明确不明确消化性溃疡消化性溃疡(a)(a)早期胃癌术后早期胃癌术后胃胃MALTMALT淋巴瘤淋巴瘤明显异常的慢性胃炎明显异常的慢性胃炎(b)(b)计划使用计划使用NSAIDSNSAIDS部分功能性消化不良部分功能性消化不良FD(c)FD(c)GERD(c)GERD(c)胃癌家族史胃癌家族史个人强烈要求治疗者个人强烈要求治疗者胃肠道外疾病胃肠道外疾病注：(a).无论活动或非活动，无论有
17、无并发症。(b).明显异常指：合并糜烂、中2重度萎缩、中2重度肠化生或轻2度不典型增生。重度增生应考虑癌变。(c).FD和GERD应根除HP的理由如前所述。推荐的根除HP治疗方案药物及剂量药物及剂量疗程疗程一线方案一线方案PPI/RBC(*)+A(1.0g)+C(0.5g)PPI/RBC(*)+A(1.0g)+C(0.5g)Bid 7dBid 7dPPI/RBC(*)+m(0.4g)+C(0.5g)PPI/RBC(*)+m(0.4g)+C(0.5g)Bid 7dBid 7dPPI/RBC(*)+A(1.0g)+F/M(0.1/0.4g)PPI/RBC(*)+A(1.0g)+F/M(0.1/0.
18、4g)Bid 7dBid 7dB(*)+F(0.1g)/M(0.4g)+C(0.5g)B(*)+F(0.1g)/M(0.4g)+C(0.5g)Bid 7dBid 7dB(*)+M(0.4g)+T(0.75B(*)+M(0.4g)+T(0.75或或1.0g)1.0g)Bid 14dBid 14dB(*)+M(0.4g)+A(0.5g)B(*)+M(0.4g)+A(0.5g)Bid 14dBid 14d二线方案二线方案PPI(*)+B(*)+M(0.4g,tid)+T(0.75PPI(*)+B(*)+M(0.4g,tid)+T(0.75或或1.0)1.0)Bid 7/14dBid 7/14dPPI
19、(*)+B(*)+F(0.1g)+T(0.75PPI(*)+B(*)+F(0.1g)+T(0.75或或1.0)1.0)Bid 7/14dBid 7/14d 注释：*:指标准剂量，药物后面的剂量即为标准计量;PPI:质子泵抑制剂，包括 埃索美拉唑20mg,雷贝拉唑10mg,兰索拉唑30mg和奥美拉唑20mg;RBC:枸橼酸铋雷尼替丁350mg或400mg;B:铋剂，包括枸橼酸铋钾220mg或240mg、果胶铋24mg；F：呋喃唑酮；A：阿莫西林；C：克拉霉素；M：甲硝唑；T：四环素；一线方案中的PPI可有H2受体拮抗剂替代，如西米替丁400mg,雷尼替丁150mg或法莫替丁20mg，但根除率可能
20、会降低。如何避免耐药菌株的产生1.严格掌握HP根除的失语症，选用正规，有效的治疗方案。2.联合用药，避免使用单一抗生素或抗菌药。3.加强基层医生对HP治疗知识的普及与更新。4.对根除治疗失败的病人，有条件的单位再次治疗前先做药物敏感试验，避免使用对HP耐药的抗菌药。5 5。不断开发治疗。不断开发治疗HPHP的新药，包括中西结合治疗。的新药，包括中西结合治疗。6 6。由于。由于HPHP的耐药性，的耐药性，PPIPPI三联方案必要时三联方案必要时可以使用可以使用2 2周周 7 7。对一线治疗失败者，改用补救疗法时，。对一线治疗失败者，改用补救疗法时，尽量避免使用硝基苯唑类药物，应改用其他药物，尽量避免使用硝基苯唑类药物，应改用其他药物，如呋喃唑酮，胃内滞留型庆大霉素缓释片等。如呋喃唑酮，胃内滞留型庆大霉素缓释片等。8 8。努力研究开发。努力研究开发HPHP疫苗，让疫苗，让HPHP感染的免感染的免疫防治变成疫防治变成 精品课件精品课件！精品课件精品课件！