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1、抗菌药物的临床合理应用抗菌药物的临床合理应用瓜州县人民医院药剂科瓜州县人民医院药剂科崔建军崔建军抗生素：抗生素：某些微生物或动植物所产生的能抑制另一些微生物某些微生物或动植物所产生的能抑制另一些微生物生长繁殖的化学物质。种类很多，常用的有青霉素、链生长繁殖的化学物质。种类很多，常用的有青霉素、链霉素、金霉素、氯霉素等。多用来治疗人或家畜的传染霉素、金霉素、氯霉素等。多用来治疗人或家畜的传染病。也用作催肥剂、消毒剂、杀虫剂等。旧称抗菌素。病。也用作催肥剂、消毒剂、杀虫剂等。旧称抗菌素。现代汉语词典现代汉语词典抗菌药物的分类及作用机理抗菌药物的分类及作用机理青霉素类青霉素类 氨苄青霉素氨苄青霉素
2、邻氯青霉素邻氯青霉素RNA 合成抑制合成抑制喹诺酮类喹诺酮类利福霉素类利福霉素类影响核酸代谢影响核酸代谢胞质膜抑制胞质膜抑制多粘菌素多粘菌素 BDNA 合成抑制合成抑制磷霉素磷霉素头孢菌素类头孢菌素类头霉素类头霉素类大环内酯类大环内酯类 麦迪霉素麦迪霉素红霉素红霉素氯霉素氯霉素蛋白质合成抑制蛋白质合成抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成抑制四环素类四环素类氨基糖苷类氨基糖苷类 一、抗菌药物临床应用的现状一、抗菌药物临床应用的现状门诊临床抗菌药物使用现状门诊临床抗菌药物使用现状综合性医院门诊抗菌药物使用率达综合性医院门诊抗菌药物使用率达37%37%以上以上;门诊上呼吸道病毒感染抗菌药物使用率达门诊上呼吸
3、道病毒感染抗菌药物使用率达78%78%以上以上;呼吸道感染占门诊抗菌药物使用总量的呼吸道感染占门诊抗菌药物使用总量的80%80%以上以上;-内酰胺类抗生素和氟喹诺酮使用最普遍内酰胺类抗生素和氟喹诺酮使用最普遍,占占75%,75%,以口服为主以口服为主.中国抗感染化疗杂志中国抗感染化疗杂志 20032003；3 3（1 1）：）：61-6261-62住院病人抗菌药物使用现状住院病人抗菌药物使用现状医院数医院数使用率使用率%二联使用二联使用率率%三联使用三联使用率率%按药敏用按药敏用药药%858579(67-80)79(67-80)31(21-50)31(21-50)10(5-21)10(5-21
4、)14(4-35)14(4-35)住院病人抗生素使用情况调查住院病人抗生素使用情况调查住院病人抗生素使用情况调查住院病人抗生素使用情况调查一级医院一级医院一级医院一级医院 90%90%90%90%二级医院二级医院二级医院二级医院 80%80%80%80%三级医院三级医院三级医院三级医院 70%70%70%70%美国使用率美国使用率美国使用率美国使用率 20%WHO20%WHO20%WHO20%WHO调查调查调查调查 30%30%30%30%中华医院感染管理专业委员会调查资料中华医院感染管理专业委员会调查资料中华医院感染管理专业委员会调查资料中华医院感染管理专业委员会调查资料急诊科抗生素的使用现
5、状急诊科抗生素的使用现状 依据急诊疾病谱，应该使用抗生素的仅依据急诊疾病谱，应该使用抗生素的仅占占1/31/3左右，而事实上在三甲医院急诊科左右，而事实上在三甲医院急诊科处方中处方中60%60%为抗生素，在二级医院急诊科为抗生素，在二级医院急诊科中中80%80%抗菌药物使用强度抗菌药物使用强度高高按照按照WHO推荐的药物应用日处方协定剂量推荐的药物应用日处方协定剂量（defined daily doses,DDD）计算：计算：我我 国国 8383家医院家医院:86 DDD/100:86 DDD/100人人/天天 （我国现行标准为（我国现行标准为40DDD40DDD）欧欧 洲洲 1515个国家个
6、国家:21 DDD/100:21 DDD/100人人/天天土耳其土耳其 1515个医院个医院:52.64 DDD/100:52.64 DDD/100人人/天天 图图2.我国我国116家医院抗菌药物使用强度的分布家医院抗菌药物使用强度的分布抗菌药物使用级别抗菌药物使用级别高高 可供临床使用的头孢菌素类可供临床使用的头孢菌素类 44 44 个品种，占个品种，占2020 前三位用药前三位用药 非手术组：喹诺酮类非手术组：喹诺酮类 三代头孢三代头孢 头孢酶抑制剂头孢酶抑制剂 手术组：手术组：三代头孢三代头孢 二代头孢二代头孢 喹诺酮类喹诺酮类 欧洲国家主要品种为青霉素、红霉素、阿莫西林欧洲国家主要品种
7、为青霉素、红霉素、阿莫西林 哌拉西林、头孢呋辛等，新型抗菌药物使用量与应用哌拉西林、头孢呋辛等，新型抗菌药物使用量与应用频率很低频率很低 阿莫西林阿莫西林(第第3 3)阿齐霉素（阿齐霉素（第第7 7）头孢氨苄（头孢氨苄（第第1919）左氧氟沙星（左氧氟沙星（第第1515）环丙沙星（环丙沙星（第第5353）强力霉素（强力霉素（第第6969）美国美国20062006年处方量最大的年处方量最大的100100个个药品药品中只有中只有6 6个个抗菌药物：抗菌药物：不合理用药现象不合理用药现象严重严重 门诊处方中抗菌药物处方比例达门诊处方中抗菌药物处方比例达31.531.5；在含有抗菌药物的处方中在含有抗
8、菌药物的处方中,无细菌性感染治疗及无细菌性感染治疗及 预防指征的患者占达预防指征的患者占达24.224.2；当患者向医师要求处方抗菌药物时，当患者向医师要求处方抗菌药物时，80.580.5的医的医 师满足了患者的要求；师满足了患者的要求；根据药敏结果选择抗菌药物的只占根据药敏结果选择抗菌药物的只占1414。联合用药比例超过联合用药比例超过 50%50%。抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应严重严重l 抗菌药物不良反应占所有药物不良反应的抗菌药物不良反应占所有药物不良反应的1/31/3 ，每年数以千万患者受累。，每年数以千万患者受累。l 目前国内每年有近目前国内每年有近2020万人死于药物不良反
9、应，万人死于药物不良反应，其中有其中有2/32/3与抗菌药物相关。与抗菌药物相关。l 中国三分之一的残疾人属于听力残疾，而中国三分之一的残疾人属于听力残疾，而60608080的致聋原因与使用抗菌药物有关。的致聋原因与使用抗菌药物有关。我国临床分离的细菌耐药率我国临床分离的细菌耐药率极高极高 耐甲氧西林葡萄球菌（耐甲氧西林葡萄球菌（MRSAMRSA）分离率高达）分离率高达6060以以上上（欧洲为（欧洲为1%1%4545）产超广谱酶（产超广谱酶（ESBLs+ESBLs+）大肠杆菌占）大肠杆菌占3030以上以上 （欧洲在（欧洲在2020以下）以下）多重耐药铜绿假单胞菌在多重耐药铜绿假单胞菌在3030
10、以上以上（欧洲在（欧洲在1010左右）左右）泛耐药不动杆菌在泛耐药不动杆菌在5050以上以上 多重耐药结核杆菌在多重耐药结核杆菌在4040以上以上 细菌的总体耐药率在细菌的总体耐药率在4545左右左右“抗菌药物不合理应用抗菌药物不合理应用”的原因的原因 医务人员层面：医务人员层面：用不用？用不用？“滥滥”；用什么？；用什么？“乱乱”；怎么；怎么用用?“粗粗”医院管理层面：医院管理层面：分级管理不落实；合理用药不规范；督促检查分级管理不落实；合理用药不规范；督促检查不严格不严格 社会层面：社会层面：百姓缺乏医药知识；处方药管理流于形式；医百姓缺乏医药知识；处方药管理流于形式；医疗保险制度有漏洞疗
11、保险制度有漏洞 用不用？用不用？指征不严指征不严“滥滥”：发热、上感、其他病毒性疾病麻疹、水痘、发热、上感、其他病毒性疾病麻疹、水痘、肝炎等肝炎等 昏迷、休克、慢支、中毒、心力衰竭、肿瘤、昏迷、休克、慢支、中毒、心力衰竭、肿瘤、粒减等粒减等 不恰当的术前预防用药不恰当的术前预防用药 “保险系数保险系数”?用什么？用什么？概念不清概念不清“乱乱”：金葡菌金葡菌青霉素青霉素G G 老人老人头孢唑啉头孢唑啉 幼儿幼儿氟喹诺酮类氟喹诺酮类 三代头孢三代头孢+左氧氟沙星左氧氟沙星 “越新越好越新越好”?怎么用？怎么用？用法不当用法不当 “粗粗”给药间期给药间期不当不当 （缓释、控释（缓释、控释 制剂半衰
12、期较长）制剂半衰期较长）剂量剂量偏大偏大 （诺氟沙星）疗程疗程偏长偏长 （超过超过7日量日量）“朝令夕改朝令夕改”（品种超过品种超过3种种）二、细菌的常见耐药机制二、细菌的常见耐药机制 耐药性（耐药性（drug resistancedrug resistance）是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象.耐药性的分类：耐药性的分类：固有耐药性：固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；获得耐药性：获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。耐药性的基本概念耐药性的基本概念罕见的耐药菌株罕见的耐药
13、菌株xx耐药菌株优势菌耐药菌株优势菌接触抗生素接触抗生素 xxxxxxxxxx抗生素选择性压力抗生素选择性压力 耐药菌株耐药菌株优势增优势增殖殖耐药基因的突变与转移耐药基因的突变与转移p 产生抗菌药物灭活酶产生抗菌药物灭活酶p 抗菌药物作用靶位改变抗菌药物作用靶位改变p 细菌细胞膜通透性降低细菌细胞膜通透性降低p 将抗菌药物泵出细菌将抗菌药物泵出细菌p 其他机制其他机制细菌耐药的生化机制细菌耐药的生化机制灭活酶产生灭活酶产生孔蛋白改变，细胞壁孔蛋白改变，细胞壁/膜膜 通透性改变通透性改变抗生素靶位点改变抗生素靶位点改变（一）产生灭活酶（一）产生灭活酶水解酶：水解酶：-内酰胺酶内酰胺酶 (由染色
14、体和质粒介导）由染色体和质粒介导）青霉素酶青霉素酶 头孢菌素酶头孢菌素酶钝化酶：钝化酶：乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等。乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等。（使氨基糖苷类、氯霉素、磷霉素、（使氨基糖苷类、氯霉素、磷霉素、红霉素、林可霉素、克林霉素等失活）红霉素、林可霉素、克林霉素等失活）-内酰胺酶：最主要的灭活酶内酰胺酶：最主要的灭活酶l 超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)l 高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶(AmpC酶酶)l 碳青霉烯酶碳青霉烯酶(金属酶及金属酶及2f组组 -内酰胺酶内酰胺酶)u 产产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌泛耐药肠杆菌科细菌u New Delhi metallo-la
15、ctamase 1 （型新德里金属型新德里金属内酰胺酶）内酰胺酶）u 目前主要见于大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌目前主要见于大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌u 临床见于泌尿系感染、肺炎和菌血症临床见于泌尿系感染、肺炎和菌血症“超级细菌超级细菌”改变靶蛋白结构改变靶蛋白结构 如：如：RFPRFP耐药菌耐药菌,是由于是由于RNARNA多聚酶的多聚酶的-亚基亚基结构改变导致亲和力降低结构改变导致亲和力降低 增加靶蛋白数量增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药如：金葡菌对甲氧西林的耐药 生成耐药靶蛋白生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2aPBP2a，与，与-内酰胺类抗
16、生素亲和力极低导致耐药。内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。（二）改变靶位结构（二）改变靶位结构（三）降低细胞膜的通透性（三）降低细胞膜的通透性 如：细菌对如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药。内酰胺类、四环素的耐药。（四）改变代谢途径（四）改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生如：耐磺胺药的细菌自身产生PABAPABA或直接利用叶酸或直接利用叶酸转化为二氢叶酸。转化为二氢叶酸。（五）主动泵出作用（五）主动泵出作用 喹诺酮类、大环内酯类等被泵出菌体外喹诺酮类、大环内酯类等被泵出菌体外三、抗菌药物合理应用的基本原则三、抗菌药物合理应用的基本原则人体人体抗菌药物抗菌药物致病菌致病菌抗菌药物、致病菌与
17、机体的相互关系抗菌药物、致病菌与机体的相互关系吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄不不良良反反应应耐药耐药抗菌作用抗菌作用免疫免疫感染感染医务人员的医务人员的“四四个掌握个掌握”病情病情菌情菌情药情药情体情体情一、一、尽早查明感染的病原菌，危重感染者给予经验用药尽早查明感染的病原菌，危重感染者给予经验用药二、二、根据病原菌及细菌药敏结果，结合药物的抗菌谱、适应根据病原菌及细菌药敏结果，结合药物的抗菌谱、适应 证、不良反应等选用抗菌药物证、不良反应等选用抗菌药物三、三、根据患者的生理、病理状态等合理使用抗菌药物根据患者的生理、病理状态等合理使用抗菌药物四、四、根据药代药效学理论制定用药方案：根据药代
18、药效学理论制定用药方案：给药途径、给药剂量、给药次数、疗程给药途径、给药剂量、给药次数、疗程五、五、密切观察治疗反应，根据需要及时调整治疗方案密切观察治疗反应，根据需要及时调整治疗方案 抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物临床应用的基本原则用药决策前应回答的用药决策前应回答的10个个问题问题 要不要进行抗菌治疗？要不要进行抗菌治疗？用用哪一类哪一类抗菌药物？抗菌药物？用哪一种用哪一种抗菌药物？抗菌药物？细菌对所选药物敏感吗？细菌对所选药物敏感吗？用药剂量足够吗？每天一次还是分次给药？用药剂量足够吗？每天一次还是分次给药？静脉用药还是口服治疗？静脉用药还是口服治疗？药物能达到感染部位或细胞吗？药物
19、能达到感染部位或细胞吗？需要联合用药吗？需要联合用药吗？患者的身体状况能承受药物治疗吗？患者的身体状况能承受药物治疗吗？患者经济上能承受吗？患者经济上能承受吗？四、抗菌药物合理使用的几个四、抗菌药物合理使用的几个 具体问题具体问题 Pharmacokinetics(PK，药代动力学，药代动力学)：在一定：在一定的给药条件下，抗菌药物在体内吸收、分布和消的给药条件下，抗菌药物在体内吸收、分布和消除过程。可表示为随时间而变化的组织和体液中除过程。可表示为随时间而变化的组织和体液中的药物浓度。的药物浓度。Pharmacodynamics(PD，药效动力学，药效动力学)：反映：反映血药浓度与药理、毒理
20、作用之间的关系，包括血血药浓度与药理、毒理作用之间的关系，包括血药浓度与抗菌作用的关系。药浓度与抗菌作用的关系。PK/Pd的结合：可以反映随时间而变化的抗菌药的结合：可以反映随时间而变化的抗菌药物的抗菌作用。物的抗菌作用。（一）应用（一）应用PK/PDPK/PD理论指导用药理论指导用药根据根据PK/PD参数选择正确的给药方案参数选择正确的给药方案 以以MIC为根据的抗菌治疗立足于为根据的抗菌治疗立足于“消除感染消除感染”，为，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在治疗金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌诺酮类药物以及在治疗金葡
21、菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出的研究中提出“防突变浓度防突变浓度”（MPC）的概念的概念（二）防突变浓度（二）防突变浓度（Mutant Prevention Concentration；MPC）Mutant Selection WindowMPCMIC MPC MPC 疗效佳，不易突变疗效佳，不易突变MSW MSW 疗效可，易突变疗效可，易突变 MIC MIC 无效无效用药后时间用药后时间血血清清或或组组织织药药物物浓浓度度防突变防突变(耐药耐药)浓度（浓度（MPCMPC）（三）（三）降阶梯治疗降阶梯治疗（de-escalation therapy）适应证与方法：适应证与方法：1.1.适
22、用于严重感染的危重患者适用于严重感染的危重患者 2.2.起始用强效起始用强效广谱广谱抗菌药物抗菌药物 “重锤猛击重锤猛击”3.3.根据临床疗效和微生物检查结果进行再评价根据临床疗效和微生物检查结果进行再评价 4.4.根据评价结果调整用药方案，降级换用根据评价结果调整用药方案，降级换用窄谱窄谱抗菌药物抗菌药物临床意义：临床意义：防止病情迅速恶化及脏器功能衰竭，降低死亡率；防止病情迅速恶化及脏器功能衰竭，降低死亡率；防止细菌产生耐药。防止细菌产生耐药。产产AmpCAmpC酶阴沟肠杆菌的治疗酶阴沟肠杆菌的治疗首选亚胺培南首选亚胺培南次选头孢吡肟次选头孢吡肟（四）几种难治耐药菌感染的治疗（四）几种难治
23、耐药菌感染的治疗MRSA严重感染的治疗严重感染的治疗（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）利奈唑胺利奈唑胺奎奴普丁达福普汀奎奴普丁达福普汀氯霉素、四环素、氯霉素、四环素、TMP/SMZTMP/SMZ、利福平、利福平万古霉素万古霉素替考拉宁替考拉宁 VISA、VRSA的治疗的治疗（万古霉素中介（万古霉素中介/耐万古霉素金黄色葡萄球菌）耐万古霉素金黄色葡萄球菌）PRSP的治疗的治疗（耐青霉素肺炎链球菌）（耐青霉素肺炎链球菌）一般感染：一般感染：第第3 3、4 4代头孢菌素，代头孢菌素，氟喹诺酮类氟喹诺酮类严重感染：严重感染：万古霉素、或万古霉素、或 联合利福平联合利福平多重耐药铜
24、绿假单胞菌的治疗多重耐药铜绿假单胞菌的治疗美罗培南美罗培南哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦头孢吡肟头孢吡肟头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦头孢他啶、环丙沙星头孢他啶、环丙沙星+丁胺（妥布）丁胺（妥布）/氨曲南氨曲南泛耐鲍曼不动杆菌（泛耐鲍曼不动杆菌（PRD）的治疗）的治疗亚胺培南亚胺培南+舒巴坦舒巴坦多粘菌素多粘菌素多粘菌素多粘菌素+亚胺培南或亚胺培南或舒巴坦舒巴坦替加环素替加环素嗜麦芽窄食单孢菌的治疗嗜麦芽窄食单孢菌的治疗SMZ/TMP +头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 头孢他啶头孢他啶替卡西林替卡西林/克拉维酸、克拉维酸、左旋氧氟沙星左旋氧氟沙星（1 1）药物、药物剂量及给药途径选择不当；
25、）药物、药物剂量及给药途径选择不当；（2 2）未及时引流脓液或取出异物；）未及时引流脓液或取出异物；（3 3）药物未能渗透到感染部位或细胞；）药物未能渗透到感染部位或细胞；（4 4）在抗菌药物长期治疗过程中发生了二重感染；）在抗菌药物长期治疗过程中发生了二重感染；（5 5）出现了耐药菌株；）出现了耐药菌株；（6 6）有两种或以上细菌感染，但在治疗时仅查出其）有两种或以上细菌感染，但在治疗时仅查出其 中一种；中一种；（7 7）宿主抵抗力差，如存在免疫缺陷或糖尿病；）宿主抵抗力差，如存在免疫缺陷或糖尿病；（8 8）非感染性原因，如药物热、恶性肿瘤或自身免）非感染性原因，如药物热、恶性肿瘤或自身免
26、疫性疾病。疫性疾病。（五）抗菌治疗无效的原因分析（五）抗菌治疗无效的原因分析（六）促进抗菌药物合理使用的管理举措（六）促进抗菌药物合理使用的管理举措 抗菌药物合理使用的管理组织抗菌药物合理使用的管理组织 医务人员的合理用药知识教育医务人员的合理用药知识教育 抗菌药物分级使用规定抗菌药物分级使用规定 院内临床细菌分离株的耐药监测院内临床细菌分离株的耐药监测 临床药师制度临床药师制度 临床微生物科与临床医疗科室的沟通机制临床微生物科与临床医疗科室的沟通机制 抗菌药物使用及其管理的信息系统抗菌药物使用及其管理的信息系统 （处方管理系统、电子病历）（处方管理系统、电子病历）对抗菌药物使用情况的监督检查
27、对抗菌药物使用情况的监督检查 对患者及其家属合理用药知识的普及宣传对患者及其家属合理用药知识的普及宣传n卫生部一项统计显示，我国每年有超过卫生部一项统计显示，我国每年有超过8 8万万人直接或间接死于滥用抗生素。再不采取人直接或间接死于滥用抗生素。再不采取有效措施，有朝一日病菌耐药性有效措施，有朝一日病菌耐药性“进化进化”速度将超过抗生素的研制速度，我们又将速度将超过抗生素的研制速度，我们又将回到抗生素诞生前的回到抗生素诞生前的“黑暗黑暗”岁月。岁月。n中国是世界上抗菌药物生产量和消费量最中国是世界上抗菌药物生产量和消费量最大的国家，如果大的国家，如果“超级细菌超级细菌”灾情爆发，灾情爆发，中国将是重灾区，其规模远超中国将是重灾区，其规模远超“非典非典”。“滥用抗菌药物不仅增加耐药菌株，浪费滥用抗菌药物不仅增加耐药菌株，浪费医疗资源，增加病人负担，而且危及中华医疗资源，增加病人负担，而且危及中华民族长远利益民族长远利益”。“抵御耐药性抵御耐药性今天不采取行动，明天今天不采取行动，明天就无药可用就无药可用”20112011年世界卫生日主题年世界卫生日主题谢谢 谢！谢！