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1、第六章 芳酸类非甾体抗炎药物 的分析 基 本 要 求 一、掌握苯甲酸类、水杨酸类药物的结构特点，主要理化性质，鉴别试验和含量测定的基本原理与方法。二、熟悉其他芳酸类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法。分类与分类与典型药物典型药物理化特征理化特征鉴别试验鉴别试验杂质检查杂质检查含量测定含量测定练习与思考练习与思考炎症：机体对感染的一种防御机制。炎症：机体对感染的一种防御机制。表现：红肿，疼痛等。抗炎药的分类：具甾体结构的糖皮质激素类 (代表药：可的松)NSAIDs 什么是芳酸？苯环羧基其他取代基分类：水杨酸类（邻羟基苯甲酸）水杨酸类（邻羟基苯甲酸）邻氨基苯甲酸邻氨基苯甲酸 邻氨基苯乙酸邻氨基苯乙
2、酸 芳基丙酸芳基丙酸 吲哚乙酸吲哚乙酸 苯苯并并噻嗪甲酸噻嗪甲酸非甾体抗炎药：是一类不含有甾体骨架的抗炎药，多数具有芳酸基本结构。芳基取代羧酸结构芳基取代羧酸结构第一节第一节 典型药物的结构与性质典型药物的结构与性质一、典型药物与结构特点酸性酸性酸性酸性光谱特性光谱特性酸性酸性酸性酸性光谱特性光谱特性基团特性基团特性酸性酸性酸性酸性光谱特性光谱特性水解水解光谱特性光谱特性其它非甾体类抗炎药其它非甾体类抗炎药水解水解光谱特性光谱特性结构特点 可可呈游离状态呈游离状态 水杨酸水杨酸、阿司匹林、阿司匹林 具有羧基具有羧基 可呈盐或呈酯可呈盐或呈酯 双氯芬酸钠双氯芬酸钠 可可呈酰胺结构呈酰胺结构 吡罗
3、昔康吡罗昔康 具有苯环具有苯环 有不同的结构特征有不同的结构特征 有硫、氯、氟等元素，也可作为鉴别的依据有硫、氯、氟等元素，也可作为鉴别的依据 （一）酸性（一）酸性 具具游游离离羧羧基基显显酸酸性性，酸酸性性受受苯苯环环、羧羧基基和和取代基的相互影响取代基的相互影响 CHCH3 3、NHNH2 2等斥电子取代基存在使酸性减弱等斥电子取代基存在使酸性减弱 X X、NONO2 2、OHOH等吸电子取代基存在使酸性增强等吸电子取代基存在使酸性增强 邻位取代酸性邻位取代酸性 间位、对位取代酸性。例：水杨酸邻位间位、对位取代酸性。例：水杨酸邻位游离羟基与羧基形成分子内氢健，酸性大为增强游离羟基与羧基形成
4、分子内氢健，酸性大为增强 二、主要理化性质二、主要理化性质水杨酸 阿司匹林 苯甲酸 （二）水解性（二）水解性 具有酯键：阿司匹林、双水杨酯 具有酰胺键:对乙酰氨基酚利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别利用酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，可用水解后剩余滴定法测定含量芳酸类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质（三）具有紫外和（三）具有紫外和红外吸收红外吸收（四）基团或元素特性（四）基团或元素特性 第二节第二节 鉴别试验鉴别试验一、与三氯化铁反应一、与三氯化铁反应具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物 特点：特点：（1）反应适宜的）反应适宜的pH值值为为46，在强酸性溶液中
5、配，在强酸性溶液中配位化合物可分解。位化合物可分解。（2）反应）反应极为灵敏，宜在稀溶液中进行。极为灵敏，宜在稀溶液中进行。1、水杨酸反应、水杨酸反应 药物药物试验方法试验方法结果结果水杨酸水杨酸水溶液水溶液紫堇色紫堇色阿司匹林阿司匹林加热水解后反应加热水解后反应紫堇色紫堇色双水杨酯双水杨酯氢氧化钠试液中煮沸氢氧化钠试液中煮沸紫色紫色二氟尼柳二氟尼柳溶于乙醇溶于乙醇深紫色深紫色2、酚羟基反应、酚羟基反应 对乙酰氨基酚 水溶液 蓝紫色 吡罗昔康 三氯甲烷溶液 玫瑰红色 美洛昔康 三氯甲烷溶液 淡紫红色二二、缩合反应、缩合反应 酮洛芬酮洛芬 具有具有二苯甲酮二苯甲酮结构，结构，酸性条件下与二硝基苯
6、酸性条件下与二硝基苯肼缩合生成橙色偶氮化肼缩合生成橙色偶氮化合物合物三、重氮化三、重氮化偶合反应偶合反应临用新配 分子结构中具分子结构中具芳伯氨基或潜在芳伯氨基芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物的药物 注意：注意：在鉴别时，首先要使溶液成酸性，然后才在鉴别时，首先要使溶液成酸性，然后才能滴加亚硝酸钠试液及碱性能滴加亚硝酸钠试液及碱性一萘酚试剂。一萘酚试剂。如：如：对乙乙酰氨基酚氨基酚对乙酰氨基酚具有伯氨基，在酸性条件下反应可生成对氨对乙酰氨基酚具有伯氨基，在酸性条件下反应可生成对氨基酚，再与亚硝酸钠进行重氮化反应，之后再与碱性基酚，再与亚硝酸钠进行重氮化反应，之后再与碱性-萘萘酚偶合生成红色偶氮化合
7、物。酚偶合生成红色偶氮化合物。水解反应产生芳伯胺芳伯胺重氮化偶合反应红色偶氮化合物四、氧化反应四、氧化反应 硫酸溶液硫酸溶液重铬酸钾重铬酸钾吲哚美辛吲哚美辛硫酸共存，与重铬酸钾共热，显紫色硫酸共存，与重铬酸钾共热，显紫色盐酸溶液中，与亚硝酸钠溶液反盐酸溶液中，与亚硝酸钠溶液反应显绿色，渐变黄色应显绿色，渐变黄色甲芬那酸甲芬那酸 显深蓝色，随即变为棕绿色显深蓝色，随即变为棕绿色五、水解反应五、水解反应 阿司匹林阿司匹林六、特征元素的反应六、特征元素的反应 1 1、氯元素的鉴别、氯元素的鉴别 含氯药物经过前处理，显氯化物的鉴别反应含氯药物经过前处理，显氯化物的鉴别反应2 2、硫元素的鉴别、硫元素的
8、鉴别 美洛昔康中含有二价硫，分解产生硫化氢，美洛昔康中含有二价硫，分解产生硫化氢，遇醋酸铅生成硫化氢黑色沉淀遇醋酸铅生成硫化氢黑色沉淀如丙磺舒高温加热分解如丙磺舒高温加热分解，生成，生成SOSO2 2气体，有臭味气体，有臭味七七.紫外吸收和红外吸收光谱法紫外吸收和红外吸收光谱法 利利用用药药物物所所具具有有的的紫紫外外和和红红外外吸吸收收特特征征，来来进进行鉴别。行鉴别。紫外：紫外：1 1、最大吸收波长法：如双氯芬酸钠的水溶液在、最大吸收波长法：如双氯芬酸钠的水溶液在276nm276nm有最大吸收有最大吸收2 2、最大与最小吸收波长法：、最大与最小吸收波长法：布洛芬布洛芬3 3、吸光度法：、吸
9、光度法：甲芬那酸甲芬那酸4 4、吸收度比值法：、吸收度比值法：二氟尼柳二氟尼柳红外：红外：P205P205水杨酸的红外吸收图谱37002900cm-1 N-H、O-H1660cm-1 C=O1610,15701480,1440 C=C775cm-1 Ar-H37002900cm-1 N-H、O-H1640cm-1 N-H1580cm-11500cm-1 C=C1300cm-1 C-N1188cm-1 C-O对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱八八、色谱法、色谱法 薄层色谱法薄层色谱法 高效液相法高效液相法TLC:比移值HPLC：供试品保留时间，对照品保留时间第三节第三节 特殊杂质及其检查法特殊杂质及其
10、检查法一、阿司匹林及双水杨酯中游离水杨酸与有关物质的检查一、阿司匹林及双水杨酯中游离水杨酸与有关物质的检查（一）阿司匹林及双水杨酯的合成（一）阿司匹林及双水杨酯的合成水杨酸水杨酸双水杨酯双水杨酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸副产物副产物生产工艺（二）阿司匹林中水杨酸及有关物质的检查HPLC法法淡黄、淡黄、淡黄、淡黄、红棕、红棕、红棕、红棕、深棕色深棕色深棕色深棕色其它有关物质其它有关物质醋酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯HPLC法法二、甲芬那酸中二、甲芬那酸中2，3-二甲基苯胺的检查二甲基苯胺的检查生产工艺邻氯苯甲酸邻氯苯甲酸2,3-二甲基苯胺二甲基苯胺缩合缩合甲芬那酸HPLC/GC法法三、二氟尼柳中有关
11、物质的检查TLCHPLC2,4-2,4-二氟苯胺二氟苯胺2，4-二氟二氟联苯苯4-（2，4-二氟苯基）苯乙二氟苯基）苯乙酮4-（2，4-二氟苯基）苯酚乙二氟苯基）苯酚乙酯4-（2，4-二氟苯基）苯酚二氟苯基）苯酚二氟尼柳二氟尼柳有关物质有关物质A和和B的检查的检查自身对照法自身对照法相同药物，不同浓度，相互比较，主点限量四、萘普生的有关物质的检查色谱条件色谱条件杂质限量杂质限量五、对乙酰氨基酚中氨基酚和对氯苯乙酰胺的检查HPLC对硝基硝基氯苯苯对硝基酚硝基酚对氨基酚氨基酚对氯苯乙苯乙酰胺胺第四节第四节 含量测定含量测定原理：药物具-COOH；可用碱直接滴定Aspirin,丙磺舒（Ch.P,BP
12、,JP等），苯甲酸（Ch.P等）均采用本法。（一）直接滴定法1 ：1乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶液中滴定过程水解；中性乙醇：对指示剂（酚酞？）而言为中性，可消除滴定误差；pKa 36的药物溶于中性醇，可直接用NaOH滴定；pKa 69的药物要用非水溶液滴定法；应用：多国药典用于阿司匹林、双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定；USP和BP还用于甲芬那酸的测定。（二）剩余量滴定法本品在甲醇、乙醇及水中极微溶或者几乎不溶，在丙酮中微溶。所以CHP使用定量过量的氢氧化钠滴定液溶解后，再用盐酸滴定液回滴剩余的氢氧化钠。为什么氢氧化为什么氢氧化钠能溶解之？钠能溶解之？（1）原理：（2）方法：供试
13、品供试品1.5g0.5mol/LNaOH50.0ml煮沸煮沸10放冷放冷酚酞酚酞0.25mol/LH2SO4(V)空白空白 (V0)定、过量定、过量剩余（三）水解后剩余量滴定法1.1.水解后剩余量滴定法水解后剩余量滴定法（3）讨论：空白试验的目的（4）计算：T的计算 含量的计算碱液在受热时易吸收二氧化碳，碱液在受热时易吸收二氧化碳，生成碳酸盐，当用酸回滴定时，生成碳酸盐，当用酸回滴定时，酸滴定液的消耗体积会减小，酸滴定液的消耗体积会减小，使测定结果偏高。使测定结果偏高。滴定度滴定度滴定度滴定度浓度浓度待测物反应待测物反应系数系数滴定液物反滴定液物反应系数应系数滴定液物摩滴定液物摩而质量而质量空
14、白反应体空白反应体积积样品测定消样品测定消耗体积耗体积样品称重量样品称重量I 份份NaOH 供试品供试品I 份份NaOH 空白空白VVOVo-V相当于相当于Asipirin消耗消耗NaOH的的ml数数剩余剩余2 2、两步滴定法、两步滴定法 -改进方法改进方法用于：阿司匹林片/肠溶片的含量测定（1）原理：片剂中加稳定剂：酒石酸/枸橼酸抑制水解酸性有干扰，所以采用两步滴定法第一步中和Aspirin +NaOH钠盐钠盐 +H2O水解产物水解产物+NaOHSA-Na+H2O酸性稳定剂酸性稳定剂+NaOH中性盐中性盐第二步 水解与测定，即水解后剩余量滴定法（2）方法第一步：中和供试品片粉适量中性乙醇20
15、ml酚酞NaOH（0.1mol/L)滴定至粉红色第二步：水解与测定中和后的供试液0.1mol/LNaOH40ml水浴150.05mol/L H2SO4（V）空白（V0）（3）讨论 适用于阿司匹林片、肠溶片（4）计算空白空白消耗消耗样测样测消耗消耗校正校正因数因数滴定滴定度度片剂片剂规格规格（四）非水溶液滴定法 （一）直接紫外分光光度法（一）直接紫外分光光度法 贝诺酯的测定：二、紫外分光光度法二、紫外分光光度法原料药：对照品比较法片 剂：吸收系数法（二）离子交换离子交换-UV法法氯贝丁酯在氯贝丁酯在226nm226nm的波长处有最大吸收，但对氯酚等的波长处有最大吸收，但对氯酚等有关物质亦有吸收，
16、干扰有关物质亦有吸收，干扰UVUV法的测定。根据氯贝丁酯法的测定。根据氯贝丁酯为酯结构，不能发生电离，而有关物质可发生酸性解为酯结构，不能发生电离，而有关物质可发生酸性解离的性质差异，采用阴离子交换色谱分离后，采用离的性质差异，采用阴离子交换色谱分离后，采用UVUV法测定。法测定。利用固定相酸碱性的不同酸碱性的不同进行分离利用药物和固定相起化学反应而进行分离利用生成离子对离子对进行层析分离单纯靠选择流动相进行分离（三）柱分配色谱三）柱分配色谱-紫外分光光度法紫外分光光度法USP(32)采用此法同时测定采用此法同时测定Aspirin胶囊中胶囊中 Aspirin和水和水杨酸杨酸 玻璃棉玻璃棉供试品
17、液：供试品液：CHClCHCl3 3-HCl-HCl洗脱液洗脱液1 1：CHClCHCl3 3 中中/碱性杂质先洗脱碱性杂质先洗脱硅藻土硅藻土-NaHCONaHCO3 3洗脱液洗脱液2 2：冰：冰HAcHAc-CHCl-CHCl3 3 10ml 10ml洗脱液洗脱液3 3：冰：冰HAc-CHClHAc-CHCl3 3 85ml85mlAspirin后洗脱后洗脱NaHCONaHCO3 3使使ASA和和SA成盐保留于柱上成盐保留于柱上用用CHClCHCl3 3洗脱的目的：去除中性或碱性杂质洗脱的目的：去除中性或碱性杂质冰冰HAcHAc酸化的目的：使酸化的目的：使ASAASA游离，易被游离，易被 C
18、HCl3洗洗脱脱供试品吸光度供试品吸光度对照品吸光度对照品吸光度对照品浓度对照品浓度例子例子 ChP(2010)：阿司匹林肠溶胶囊、泡腾片、栓剂等含量测定采用此法。三、高效液相色谱法三、高效液相色谱法 HPLC对照对照品浓品浓度度供试供试品浓品浓度度对照对照品浓品浓度度阿司匹林栓剂的含量测定阿司匹林栓剂的含量测定色谱条件：色谱柱C18；流动相为乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水(20:5:5:70);检测波长276nm系统适用性试验：n3000;Aspirin与水杨酸钠 的R 1.5计算：练习与思考练习与思考1 1阿司匹林中检查的特殊杂质是阿司匹林中检查的特殊杂质是A.A.水杨醛水杨醛 B.B.砷盐砷
19、盐 C.C.水杨酸水杨酸 D.D.苯甲酸苯甲酸 E.E.苯酚苯酚2 2对氨基水杨酸钠中检查的特殊杂质是对氨基水杨酸钠中检查的特殊杂质是A.A.水杨醛水杨醛 B.B.间氨基酚间氨基酚 C.C.水杨酸水杨酸 D.D.苯甲酸苯甲酸 E.E.苯酚苯酚X型题 3.3.直接能与直接能与FeClFeCl3 3产生颜色反应的药物有产生颜色反应的药物有A.A.水杨酸水杨酸 B.B.对氨基酚对氨基酚 C.C.阿司匹林阿司匹林 练习与思考练习与思考4.4.能发生重氮化能发生重氮化-偶合反应的药物有偶合反应的药物有A.A.水杨酸水杨酸 B.B.阿司匹林阿司匹林 C.C.对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 D.D.对氨基酚对
20、氨基酚 练习与思考练习与思考5.5.直直接接酸酸碱碱滴滴定定法法测测定定双双水水杨杨酯酯原原料料含含量量时时，若若滴滴定定过过程程中中双双水水杨杨酯酯发发生生水水解解反反应应，对对测测定定结结果的影响是果的影响是A.A.偏高偏高 B.B.偏低偏低 C.C.不确定不确定 D.D.无变化无变化E.E.与所选指示剂有关与所选指示剂有关 练习与思考练习与思考6.6.芳芳酸酸类类药药物物的的酸酸碱碱滴滴定定中中，常常采采用用中中性性乙醇作溶剂，所谓乙醇作溶剂，所谓“中性中性”是指是指A.pH=7 A.pH=7 B.B.对所用指示剂显中性对所用指示剂显中性 C.C.除去酸性杂质的乙醇除去酸性杂质的乙醇 D.D.对甲基橙显中性对甲基橙显中性E.E.对甲基红显中性对甲基红显中性 练习与思考练习与思考简述阿司匹林片两步滴定法的原理与操作简述阿司匹林片两步滴定法的原理与操作要点。要点。作业作业