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1、关于芳酸类非甾体抗炎药物的分析现在学习的是第1页，共68页主要内容：主要内容：1 1 典型药物分类与理化性质典型药物分类与理化性质2 2 鉴别试验鉴别试验3 3 特殊特殊杂质检查杂质检查4 4 含量测定含量测定5 5 体内药物分析体内药物分析现在学习的是第2页，共68页醇羟基醇羟基酚羟基酚羟基醇醇酚酚现在学习的是第3页，共68页羧酸羧酸芳酸芳酸酯酯游离羧基游离羧基游离羧基游离羧基现在学习的是第4页，共68页按结构分类按结构分类水杨酸类水杨酸类邻氨基邻氨基苯甲酸类苯甲酸类芳酸类非甾体药物：分子结构中含芳酸类非甾体药物：分子结构中含有有取代苯基取代苯基的一类羧酸化合物。的一类羧酸化合物。邻氨基苯乙
2、酸类邻氨基苯乙酸类芳基丙芳基丙酸类酸类吲哚乙酸类吲哚乙酸类苯并噻嗪甲酸类苯并噻嗪甲酸类其他非甾体抗炎药其他非甾体抗炎药现在学习的是第5页，共68页1 典型药物分类与理化性质典型药物分类与理化性质一、水杨酸类一、水杨酸类 典型药物典型药物 水杨酸水杨酸(salicylic acid)游离羧基游离羧基酚羟基，发酚羟基，发生三氯化铁生三氯化铁反应反应苯环苯环现在学习的是第6页，共68页游离羧基游离羧基阿司匹林阿司匹林(aspirin)酯键酯键苯环苯环pKa=3.49直接中和法直接中和法两步滴定法两步滴定法水解后生成水解后生成水杨酸水杨酸杂质杂质水解后才发水解后才发生三氯化铁生三氯化铁反应反应现在学习
3、的是第7页，共68页双水杨酯双水杨酯现在学习的是第8页，共68页甲芬那酸甲芬那酸二、二、邻氨基邻氨基苯甲酸类苯甲酸类有强烈绿色荧光有强烈绿色荧光现在学习的是第9页，共68页三、邻氨基苯乙酸类三、邻氨基苯乙酸类双氯芬酸钠双氯芬酸钠有刺鼻感有刺鼻感现在学习的是第10页，共68页布洛芬布洛芬ibuprofen四四、芳基丙芳基丙酸类酸类现在学习的是第11页，共68页五、吲哚乙酸类五、吲哚乙酸类吲哚美辛吲哚美辛现在学习的是第12页，共68页六、苯并噻嗪甲酸类六、苯并噻嗪甲酸类吡罗昔康吡罗昔康现在学习的是第13页，共68页其他非甾体抗炎药其他非甾体抗炎药对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚现在学习的是第14页，共68
4、页结构分析结构分析n 包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐n共同点：共同点：苯环、羧基苯环、羧基n不同点：不同的取代基（如酚羟基不同点：不同的取代基（如酚羟基、芳伯、芳伯氨基、卤原子、杂环等）氨基、卤原子、杂环等）现在学习的是第15页，共68页主要主要理化性质理化性质1.性状：固体，有一定的熔点性状：固体，有一定的熔点。2.溶解性：几乎不溶于水，易溶于有机溶溶解性：几乎不溶于水，易溶于有机溶剂剂。碱金属碱金属盐盐易溶于水易溶于水，难溶于有机溶剂。，难溶于有机溶剂。现在学习的是第16页，共68页3.酸性：酸性：n芳酸具游离芳酸具游离羧羧基，呈酸性，其基，呈酸性，其pKa在在36之
5、之间间，属中等，属中等强强度的酸或弱酸；度的酸或弱酸；nX、NO2、OH等吸等吸电电子取代基存在子取代基存在使酸性增使酸性增强强。水水杨杨酸酸阿司匹林阿司匹林苯甲酸苯甲酸；nCH3、NH2等斥等斥电电子取代基存在使酸性子取代基存在使酸性减弱减弱。现在学习的是第17页，共68页n邻位取代邻位取代间位、对位取代，尤其是邻位取间位、对位取代，尤其是邻位取代酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大代酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强。为增强。n芳环取代的芳环取代的脂肪酸脂肪酸类，酸性较弱。如双氯类，酸性较弱。如双氯芬酸、布洛芬等。芬酸、布洛芬等。现在学习的是第18页，共68页4.4.易水解易水解具有具
6、有酯键和酰胺键酯键和酰胺键的药物均可发生水解。的药物均可发生水解。可用剩余碱量法测定含量，如美洛昔康。可用剩余碱量法测定含量，如美洛昔康。5.5.紫外、红外紫外、红外特征吸收光谱特征吸收光谱分子中具有苯环和分子中具有苯环和特征官能团，特征官能团，具有紫外和具有紫外和红外特征吸收红外特征吸收。6.6.基团或元素特性基团或元素特性酚羟基、酚羟基、芳伯氨基芳伯氨基、卤素、硫元素等。、卤素、硫元素等。现在学习的是第19页，共68页 2 鉴别试验鉴别试验一、与一、与三氯化三氯化铁的反应铁的反应 1.水杨酸水杨酸反应反应紫堇色紫堇色a.反应极为灵敏。反应极为灵敏。b.反应适宜的反应适宜的pH值为值为46，
7、在强酸性下配合，在强酸性下配合 物分解。物分解。现在学习的是第20页，共68页阿司匹林阿司匹林+Fecl3紫堇色紫堇色配位化合物配位化合物水解后鉴别水解后鉴别现在学习的是第21页，共68页对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 蓝紫色蓝紫色 2.酚羟基反应酚羟基反应现在学习的是第22页，共68页二、缩合反应二、缩合反应硫酸二硝基苯肼二硝基苯肼酮洛芬酮洛芬腙腙橙色橙色现在学习的是第23页，共68页三三、重氮化偶合反应、重氮化偶合反应芳香第一氨芳香第一氨的反应的反应NaNO2NaOH-萘酚萘酚 Ar-N2+Cl-Ar-N=N-ArHClAr-NH2 重氮盐重氮盐偶合偶合红色红色对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚贝诺酯贝诺
8、酯现在学习的是第24页，共68页贝诺酯贝诺酯水解水解重氮化重氮化偶合偶合现在学习的是第25页，共68页四四、氧化反应、氧化反应甲芬那酸 黄色(绿色荧光)(JP13)K2Cr2O7 深蓝色棕绿色 H2SO4 现在学习的是第26页，共68页五、水解反应五、水解反应1.阿司匹林阿司匹林酯结构水解酯结构水解现在学习的是第27页，共68页2.双水杨酯双水杨酯双水杨酯双水杨酯NaOH煮沸水杨酸钠水杨酸钠稀HCl水杨酸水杨酸（白色）（白色）沉淀在醋酸铵沉淀在醋酸铵试液中可溶解试液中可溶解现在学习的是第28页，共68页六、特征元素的分析六、特征元素的分析1.氯氯元素元素双双氯氯芬酸芬酸钠钠+碳酸碳酸钠钠 炽炽
9、灼灰化灼灰化 加水煮沸加水煮沸过滤过滤 滤滤液液显氯显氯化物化物鉴别鉴别反反应应2.硫元素硫元素美洛昔康于美洛昔康于试试管中管中炽炽灼，灼，产产生的气体能使湿生的气体能使湿润润的醋酸的醋酸铅试纸显铅试纸显黑色。黑色。现在学习的是第29页，共68页1.紫外分光光度法紫外分光光度法最大吸收波长（和最大吸收波长（和/或最小吸收波长）或最小吸收波长）吸光度吸光度法法吸光度比值吸光度比值法法七七、光谱法光谱法现在学习的是第30页，共68页对照图谱对照对照图谱对照药品红外光谱集药品红外光谱集水杨酸的红外吸收光谱图水杨酸的红外吸收光谱图2.红红外分光光度法外分光光度法现在学习的是第31页，共68页八、薄层色
10、谱法八、薄层色谱法比较供试品溶液与对照品溶液的比移值比较供试品溶液与对照品溶液的比移值九、九、HPLC比较供试品溶液与对照品溶液的保留时间比较供试品溶液与对照品溶液的保留时间现在学习的是第32页，共68页 3 特殊杂质检查特殊杂质检查阿司匹林中阿司匹林中游离水杨酸及有关物质的游离水杨酸及有关物质的检查检查1.阿司匹林中游离阿司匹林中游离水杨酸水杨酸的检查的检查来源：生产过程中乙酰化不完全来源：生产过程中乙酰化不完全，或贮藏过程中或贮藏过程中 水解产生水解产生。乙酰化乙酰化7075现在学习的是第33页，共68页ChP2005方法：方法：铁盐铁盐比色法比色法（稀硫酸铁铵（稀硫酸铁铵 ）原理：阿司匹
11、林结构中无酚羟基原理：阿司匹林结构中无酚羟基，不与高铁盐反应不与高铁盐反应;水杨酸有酚羟基水杨酸有酚羟基，则可与高铁反应呈则可与高铁反应呈紫堇色紫堇色。缺点：供试品溶液制备过程中阿司匹林可水解生成缺点：供试品溶液制备过程中阿司匹林可水解生成 新的游离水杨酸。新的游离水杨酸。ChP2010采用采用HPLC检查。检查。原料药和制剂均需检查游离水杨酸，限量各不相同。原料药和制剂均需检查游离水杨酸，限量各不相同。现在学习的是第34页，共68页2.阿司匹林中有关物阿司匹林中有关物质质的的检查检查n指除游离水指除游离水杨杨酸外的合成原料苯酚及其他酸外的合成原料苯酚及其他合成副合成副产产物。物。n色色谱谱条
12、件：与条件：与检查检查“游离水游离水杨杨酸酸”的流的流动动相相不同。不同。n要求：除水要求：除水杨杨酸峰外，其他各酸峰外，其他各杂质杂质峰面峰面积积的和不得大于的和不得大于对对照溶液主峰面照溶液主峰面积积（0.5%）。现在学习的是第35页，共68页现在学习的是第36页，共68页现在学习的是第37页，共68页现在学习的是第38页，共68页 杂质对照品法杂质对照品法 方法：方法：供试品供试品供试品溶液供试品溶液 杂质对照品杂质对照品对照品溶液对照品溶液 现在学习的是第39页，共68页供供试试品品对对照照品品现在学习的是第40页，共68页 判判断断：供供试试品品中中所所含含杂杂质质斑斑点点不不得得超
13、过相应的杂质对照斑点。超过相应的杂质对照斑点。优优点点：同同一一物物质质，同同一一R Rf f值值比比较较，准准确度高、直观性强。确度高、直观性强。缺点：需要杂质对照品。缺点：需要杂质对照品。现在学习的是第41页，共68页 2.2.主成分自身对照法主成分自身对照法（高低浓度对比法）（高低浓度对比法）方法：方法：现在学习的是第42页，共68页（）现在学习的是第43页，共68页 判断：判断：供供试试品品溶溶液液所所显显杂杂质质斑斑点点不不得得深深于于对对照照溶液的主斑点（或荧光强度）溶液的主斑点（或荧光强度）现在学习的是第44页，共68页4 含量测定含量测定n本本类药类药物原料物原料药药的含量的含
14、量测测定：酸碱滴定定：酸碱滴定法法n制制剂剂的含量的含量测测定：紫外定：紫外-可可见见分光光度法和分光光度法和HPLC法法现在学习的是第45页，共68页 一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法 1.直接滴定法阿司匹林直接滴定法阿司匹林原理原理:阿阿司司匹林分子中有匹林分子中有游离羧基游离羧基，具弱酸性，可，具弱酸性，可用标准碱溶液直接滴定。用标准碱溶液直接滴定。现在学习的是第46页，共68页方法方法:取本品约取本品约0.4g,精密称定精密称定,加加中性乙醇中性乙醇(对对 酚酞指示液显中性酚酞指示液显中性)20mL溶解后溶解后,加加酚酚 酞酞指示液指示液3滴滴,用用氢氧化钠氢氧化钠滴定滴定(0.1mol/
15、L)滴定。每滴定。每 1ml的氢氧化钠滴定的氢氧化钠滴定(0.1mol/L)相当于相当于18.02mg的的C9H8O4。现在学习的是第47页，共68页生成的钠盐是强碱弱酸盐，偏碱性。生成的钠盐是强碱弱酸盐，偏碱性。（2）指示剂为何选用）指示剂为何选用酚酞酚酞？讨论讨论:（1 1）溶剂为何使用）溶剂为何使用中性乙醇中性乙醇？使用乙醇：使用乙醇：a.使供试品易于溶解使供试品易于溶解;b.防止酯水解防止酯水解 使用中性乙醇：乙醇对酚酞显酸性，扣除乙醇的使用中性乙醇：乙醇对酚酞显酸性，扣除乙醇的酸性对测定的影响。酸性对测定的影响。（3）操作）操作事项事项滴定过程中不断振摇滴定过程中不断振摇，防止局部水
16、解防止局部水解。（4）特点）特点 操作简便，但缺乏专属性，酸性物质有干扰。操作简便，但缺乏专属性，酸性物质有干扰。不适合不适合用于水杨酸含量较高的样品测定。用于水杨酸含量较高的样品测定。（5）滴定度的计算）滴定度的计算现在学习的是第48页，共68页现在学习的是第49页，共68页2.剩余量滴定法剩余量滴定法n美洛昔康有美洛昔康有烯醇式烯醇式结构，显酸性，可用氢结构，显酸性，可用氢氧化钠滴定液滴定，但在一般溶剂中溶解氧化钠滴定液滴定，但在一般溶剂中溶解性差。用定量过量的氢氧化钠滴定液溶解性差。用定量过量的氢氧化钠滴定液溶解后，用盐酸滴定液回滴定剩余的氢氧化钠。后，用盐酸滴定液回滴定剩余的氢氧化钠。
17、现在学习的是第50页，共68页美洛昔康美洛昔康n【含量【含量测测定】取本品定】取本品约约0.4g，精密称定，精，精密称定，精密加密加氢氢氧化氧化钠钠滴定液（滴定液（0.lmol/L)25ml，微微温溶解，放冷，加中性乙醇（温溶解，放冷，加中性乙醇（对对溴麝香草溴麝香草酚酚蓝蓝指示液指示液显显中性）中性）100ml，加溴麝香草，加溴麝香草酚酚蓝蓝指示液指示液10滴，用滴，用盐盐酸滴定液（酸滴定液（0.lmol/L)滴滴定，并将滴定的定，并将滴定的结结果用空白果用空白试验试验校正。每校正。每lml氢氢氧化氧化钠钠滴定液（滴定液（0.lmol/L)相当于相当于35.14mg的的 C14H13N3O4
18、S2。现在学习的是第51页，共68页3.水解后剩余滴定法阿司匹林水解后剩余滴定法阿司匹林原理原理:阿司匹林酯结构在碱性条件下易于水解阿司匹林酯结构在碱性条件下易于水解,加入加入定量过量定量过量的氢氧化钠滴定液的氢氧化钠滴定液,加热加热 水解水解,剩余的碱用硫酸滴定液回滴定。剩余的碱用硫酸滴定液回滴定。现在学习的是第52页，共68页方法：取本品约方法：取本品约1.5g，精密称定，置烧杯中，加氢，精密称定，置烧杯中，加氢氧化钠滴定液氧化钠滴定液(0.5mol/L)50.0ml，混合，缓缓煮沸，混合，缓缓煮沸10min 加加酚酞酚酞指示液，用硫酸滴定液指示液，用硫酸滴定液(0.25mol/L)滴定，
19、并将滴定结果用滴定，并将滴定结果用空白试验空白试验校正。每校正。每lml的氢氧的氢氧化钠滴定液化钠滴定液(0.5mol/L)相当于相当于45.04mg的的C9H8O4。讨论：讨论：（1）为何做）为何做空白试验空白试验？如何操作？如何操作？氢氧化钠在加热时易吸收氢氧化钠在加热时易吸收CO2，生成碳酸盐。，生成碳酸盐。使测定结果偏高使测定结果偏高。不加入样品，其余操作步骤和加样一致。不加入样品，其余操作步骤和加样一致。（2）滴定度如何计算？）滴定度如何计算？现在学习的是第53页，共68页阿司匹林阿司匹林：氢氧化钠氢氧化钠=1:2 T=0.5180.161/2=45.04(mg/ml)F：硫酸滴定液
20、的校正因子：硫酸滴定液的校正因子现在学习的是第54页，共68页4.两步滴定法两步滴定法ChP2005 阿司匹林片阿司匹林片和肠溶片和肠溶片原理原理:阿司匹林片中加入少量稳定剂（酒石酸或枸阿司匹林片中加入少量稳定剂（酒石酸或枸橼酸）橼酸）,制剂过程中分解产物（水杨酸、醋酸）均制剂过程中分解产物（水杨酸、醋酸）均消耗氢氧化钠。因此消耗氢氧化钠。因此，不能采用直接滴定法不能采用直接滴定法，采采用先用先“中和中和”再再“水解滴定水解滴定”的两步滴定法。的两步滴定法。现在学习的是第55页，共68页第一步第一步 中和中和酒石酸酒石酸枸橼酸枸橼酸水杨酸水杨酸醋酸醋酸+NaOH 酒石酸钠酒石酸钠枸橼酸钠枸橼酸
21、钠水杨酸钠水杨酸钠醋酸钠醋酸钠不用于含量计算不用于含量计算现在学习的是第56页，共68页第二步第二步 水解后剩余滴定水解后剩余滴定 反应摩尔比为反应摩尔比为1 1+NaOH定量过量定量过量现在学习的是第57页，共68页方法方法中和中和:取本品取本品10片，精密称定，研细，精密称取片粉片，精密称定，研细，精密称取片粉适量适量(约相当于阿司匹林约相当于阿司匹林0.3 g)，置锥形瓶中，加置锥形瓶中，加入入中性乙醇中性乙醇20ml，振摇使溶解振摇使溶解，加酚酞指示液加酚酞指示液3滴滴，滴加氢氧化钠滴定液滴加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)至溶液至溶液显粉红色显粉红色。此时此时中和中和了存在的了存在
22、的游离酸游离酸，阿司匹林阿司匹林也同时也同时成为钠成为钠盐盐。现在学习的是第58页，共68页 水解和测定水解和测定:在中和后的供试品溶液中在中和后的供试品溶液中，精密加氢氧化钠精密加氢氧化钠滴定液滴定液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加热置水浴上加热15min并时时振摇，并时时振摇，迅速放冷置室温迅速放冷置室温，用硫用硫酸滴定液酸滴定液(0.05mol/L)滴定滴定，结果用空白试结果用空白试验校正。每验校正。每 1ml氢氧化钠滴定液氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于相当于18.02 mg的的C9H8O4。现在学习的是第59页，共68页 讨论讨论:（1）优点优点 消除了酸性杂质的干扰
23、消除了酸性杂质的干扰（2）反应的摩尔比反应的摩尔比 阿司匹林阿司匹林:氢氧化钠氢氧化钠1:1 T=0.1180.16=18.02mg/ml（3）含量计算含量计算 F：硫酸滴定液的校正因子：硫酸滴定液的校正因子现在学习的是第60页，共68页5.非水溶液滴定法非水溶液滴定法n吡吡罗罗昔康具有吡昔康具有吡啶环啶环，显显碱性。碱性。n【含量【含量测测定】取本品定】取本品约约0.2g，精密称定，加，精密称定，加冰醋酸冰醋酸20ml使溶解，加使溶解，加结结晶紫指示液晶紫指示液1滴，滴，用高用高氯氯酸滴定液（酸滴定液（0.lmol/L)滴定至溶液滴定至溶液显蓝显蓝绿绿色，并将滴定的色，并将滴定的结结果用空果
24、用空白白试验试验校正。校正。每每l ml 高高氯氯酸滴定液（酸滴定液（0.lmol/L)相当于相当于 33.14 mg的的C15H13N3O4S。现在学习的是第61页，共68页二二、紫外、紫外-可见可见分光光度法分光光度法1.直接紫外直接紫外-可见可见分光光度法分光光度法原理原理:药物在药物在某一波长某一波长处有最大吸收，采用处有最大吸收，采用 对照品法对照品法或或吸收系数法吸收系数法进行含量测定。进行含量测定。AC L现在学习的是第62页，共68页USP（29）测测定定阿阿司司匹匹林林胶胶囊囊的的含含量量。可可将将阿阿司匹林司匹林与与水杨酸水杨酸和其他中性碱性杂质分离和其他中性碱性杂质分离。
25、2.柱分配色谱紫外分光光度法柱分配色谱紫外分光光度法1.色色谱谱柱的制柱的制备备：硅藻土硅藻土3g和和新制碳酸氢钠液（新制碳酸氢钠液（112）2ml的混的混合填充剂合填充剂现在学习的是第63页，共68页2.对照溶液：用冰醋酸氯仿溶液（对照溶液：用冰醋酸氯仿溶液（1100）供试液：样品的氯仿溶液供试液：样品的氯仿溶液盐酸盐酸-甲醇（甲醇（150 ）3.样品上样、样品上样、氯仿洗氯仿洗涤涤 乙酰水杨酸和水杨酸成钠盐保留于柱上，不乙酰水杨酸和水杨酸成钠盐保留于柱上，不 被氯仿洗脱。氯仿可除去中性或碱性杂质。被氯仿洗脱。氯仿可除去中性或碱性杂质。现在学习的是第64页，共68页 乙酰水杨酸游离，被氯仿洗
26、脱。乙酰水杨酸游离，被氯仿洗脱。水杨酸酸性水杨酸酸性 较强，醋酸不能使其游离而保留在色谱柱上。较强，醋酸不能使其游离而保留在色谱柱上。5.收集洗脱液，收集洗脱液，280nm波长处测定吸收度，按波长处测定吸收度，按 对照法计算含量。对照法计算含量。4.冰醋酸冰醋酸-氯仿液（氯仿液（1100）洗脱）洗脱现在学习的是第65页，共68页三三、HPLC法法 大多采用离子抑制大多采用离子抑制-反相高效液相色谱法测定反相高效液相色谱法测定现在学习的是第66页，共68页学习学习要点要点：本类药物的结构和性质本类药物的结构和性质；主要芳酸类药物的鉴别、检查和含量测定主要芳酸类药物的鉴别、检查和含量测定（滴定法）的原理与特点（滴定法）的原理与特点。现在学习的是第67页，共68页感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第68页，共68页