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1、 病例对照研究病例对照研究Case-control study 教学目的：教学目的：1、掌握病例、掌握病例对照研究的基本原理和特点；照研究的基本原理和特点；2、熟悉病例、熟悉病例对照研究的方法照研究的方法。重点：重点：病例病例对照研究的基本原理和特点照研究的基本原理和特点流行病学的研究方法流行病学的研究方法 观察法观察法 observation method 实验法实验法 experimental method 理论和方法研究理论和方法研究 theoretical&method epidemiology分析性研究分析性研究*病例对照研究病例对照研究*队列研究队列研究 *横断面调查横断面调查(现
2、况调查现况调查)*纵向研究纵向研究(监测监测)*生态学研究生态学研究描述性研究描述性研究 descriptive study 产生假设产生假设检验假设检验假设(一）观察法一）观察法 observation method 一、基本原理一、基本原理二、病例对照研究的步骤二、病例对照研究的步骤三、常见偏倚及其控制三、常见偏倚及其控制四、优缺点四、优缺点第一部分第一部分 基本原理基本原理 基本原理基本原理 研究示意图研究示意图 类型类型定义：定义：选择患有特定疾病的人群作为选择患有特定疾病的人群作为病例组病例组，和未患，和未患这种疾病的人群作为这种疾病的人群作为对照组对照组，调查两组人群过，调查两组人
3、群过去去暴露暴露于某种（些）可能危险因素的比例，判于某种（些）可能危险因素的比例，判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种度大小的一种观察性研究观察性研究。暴露（暴露（Exposure）指研究对象曾经接触过某些因素，或具指研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态，这些因素、备某些特征，或处于某种状态，这些因素、特征或状态即为暴露因素。特征或状态即为暴露因素。暴露因素暴露因素可以是机体的特征，也可以是体外的；可以是机体的特征，也可以是体外的；可以是先天的、人体固有的，也可以是后天获可以是先天的、人体固有的，也可以是后天获得的
4、；可以是有害的，也可以是有益的（如：得的；可以是有害的，也可以是有益的（如：年龄、性别、年龄、性别、BMI、血型、特殊职业暴露、环、血型、特殊职业暴露、环境污染、疾病家族史、某种基因型、吸烟、少境污染、疾病家族史、某种基因型、吸烟、少食果蔬、高盐饮食、运动、平衡膳食。）食果蔬、高盐饮食、运动、平衡膳食。）是研究者所关心的任何因素（研究变量）。是研究者所关心的任何因素（研究变量）。暴露（暴露（Exposure）图图1 1 病例对照研究原理示意图病例对照研究原理示意图调查方向：收集回顾性资料调查方向：收集回顾性资料 比较比较 人数人数 暴露暴露 疾病疾病病例病例对照对照+acbd特特 点：点：1
5、属于观察性研究方法属于观察性研究方法（即研究者不给研究对（即研究者不给研究对以任何干预，只是客观地以任何干预，只是客观地收集对象的暴露收集对象的暴露情况）情况）2 设立对照设立对照3 观察方向从观察方向从“果果”至至“因因”（即已知对象患（即已知对象患病或未患病，再追溯其可能有关的原因）病或未患病，再追溯其可能有关的原因）4 一般不能确证暴露与疾病的因果关系一般不能确证暴露与疾病的因果关系病例对照研究的适用情况病例对照研究的适用情况 疾病较少见而暴露较常见，如肺癌与吸烟的关系。疾病较少见而暴露较常见，如肺癌与吸烟的关系。当当暴暴露露与与疾疾病病均均罕罕见见，如如暴暴露露引引起起发发病病的的可可
6、能能性性较高时。如肝癌与氯乙烯关系的研究。较高时。如肝癌与氯乙烯关系的研究。对对一一些些潜潜伏伏期期长长的的慢慢性性病病，如如肿肿瘤瘤、心心脑脑血血管管疾疾病等。病等。研究类型研究类型 病例与对照不匹配病例与对照不匹配 病例与对照匹配病例与对照匹配一、病例与对照不匹配一、病例与对照不匹配 从设计所规定病例和对照人群中，分别从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象抽取一定量的研究对象 对照组人数对照组人数病例组人数病例组人数 选择对照没有特殊规定选择对照没有特殊规定二、病例与对照匹配二、病例与对照匹配 匹匹 配配/配配 比比(matching)要要求求 对对照照在在某某些些因因素素
7、或或特特征征上上与与病病例例保保持持一一致致目的目的 对两组进行比较时排除匹配因素的干扰对两组进行比较时排除匹配因素的干扰 分分 类类 频数匹配频数匹配 个体匹配个体匹配 频数匹配（又称成组匹配）频数匹配（又称成组匹配）匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致 个体匹配个体匹配 以病例和对照个体为单位进行匹配以病例和对照个体为单位进行匹配 匹配法注意事项匹配法注意事项 慎重选择匹配因素慎重选择匹配因素 可疑病因不作为匹配因素可疑病因不作为匹配因素 比例一般为比例一般为1:1，最多不超过，最多不超过1:4 避避免免“匹匹配配过过度度（overmatching）
8、”匹配的目的匹配的目的 提高研究效率提高研究效率 控制混杂因素的作用控制混杂因素的作用 历史与典型范例历史与典型范例v2020世纪世纪2020年代：年代：生殖因素与乳腺癌生殖因素与乳腺癌 v40-5040-50年代：年代：吸烟与肺癌（吸烟与肺癌（Doll and HillDoll and Hill）v6060年代：年代：口服避孕药与心梗、静脉栓塞；孕妇口服避孕药与心梗、静脉栓塞；孕妇服用反应停与婴儿先天畸形；月经棉条与经期服用反应停与婴儿先天畸形；月经棉条与经期中毒性休克综合征；早孕服用雌激素与少女阴中毒性休克综合征；早孕服用雌激素与少女阴道腺癌；道腺癌；实例实例1.1.吸烟与肺癌的病例对照研
9、究吸烟与肺癌的病例对照研究Doll与与Hill于于19481952年进行研究。年进行研究。从伦敦从伦敦20所医院及其他几个地区选取确诊的肺所医院及其他几个地区选取确诊的肺癌癌1465例。每一病例按性别、年龄组、职业等例。每一病例按性别、年龄组、职业等配一个非肺癌对照。调查两者吸烟暴露情况。配一个非肺癌对照。调查两者吸烟暴露情况。经分析：经分析：v肺癌病人中不吸烟者的比例远小于对照肺癌病人中不吸烟者的比例远小于对照组，差别显著；组，差别显著；v肺癌病人在病前肺癌病人在病前10年内大量吸烟者年内大量吸烟者（25支支/日）显著多于对照组；日）显著多于对照组；v随着每日吸烟量的增加，肺癌预期死亡随着每
10、日吸烟量的增加，肺癌预期死亡率升高；率升高；v肺癌病人开始吸烟的年龄较早，持续的肺癌病人开始吸烟的年龄较早，持续的年数较多。年数较多。第二部分、病例对照研究的步骤第二部分、病例对照研究的步骤（）提出假设（）提出假设 查阅现已知的或现已有线索（可能的、可疑的）的危险因查阅现已知的或现已有线索（可能的、可疑的）的危险因 素或暴露因素。素或暴露因素。目前对此问题研究的现况及其进展。对该病病因已了解了目前对此问题研究的现况及其进展。对该病病因已了解了 些什么，其发展阶段如何？些什么，其发展阶段如何？前人研究此问题时所用的方法（包括方法的细节、如病例前人研究此问题时所用的方法（包括方法的细节、如病例 及
11、对照如何选择等）是什么？目前还有什么问题？及对照如何选择等）是什么？目前还有什么问题？根据自己或别人的经验和该病的自然史、已知的影响因素根据自己或别人的经验和该病的自然史、已知的影响因素 等，在研究之前提出一个病因假设。等，在研究之前提出一个病因假设。（二）提出研究计划或设计（二）提出研究计划或设计1.首先要明确研究的目的及理由。首先要明确研究的目的及理由。2.本本研研究究预预备备达达到到上上述述目目的的，所所需需要要的的数数据据是什么。是什么。3.病病例例组组及及对对照照组组的的来来源源及及选选择择方方法法、确确定定病例及对照的标准。病例及对照的标准。4.调查病例与对照的时间、地点、方法调查
12、病例与对照的时间、地点、方法5.样本含量的估计样本含量的估计6.设计调查表设计调查表7.其其他他问问题题，包包括括协协助助问问题题、完完成成时时间间、资资料分析等。料分析等。病例与对照的选择病例与对照的选择基本原则基本原则 代表性代表性 病例能代表总体的病例病例能代表总体的病例 对照能代表产生病例的总体人群或源人群对照能代表产生病例的总体人群或源人群 可比性可比性 两组主要特征方面无明显差异两组主要特征方面无明显差异(三三)病例对照研究的实施病例对照研究的实施 病例的选择病例的选择v医院住院或门诊的病例医院住院或门诊的病例v总体人群中的全部病例总体人群中的全部病例或者随机样本人群中的全部病例或
13、者随机样本人群中的全部病例优点：优点：诊断正确、获取方便、诊断正确、获取方便、对象合作、信息较可靠对象合作、信息较可靠缺点：缺点：入院率偏倚、代表性差入院率偏倚、代表性差优点：优点：代表性强代表性强缺点：缺点：不易获得不易获得 对照的选择对照的选择1、对照必须来自于产生病例的总体。、对照必须来自于产生病例的总体。2、对照一定是未患所研究的疾病，如有可能，、对照一定是未患所研究的疾病，如有可能，应尽可能排除亚临床或处于潜伏期的疾病。应尽可能排除亚临床或处于潜伏期的疾病。3、对照可为不健康者，但所患疾病病因不应、对照可为不健康者，但所患疾病病因不应与所研究疾病的病因相同。与所研究疾病的病因相同。4
14、、注意研究因素以外其它因素的均衡性。、注意研究因素以外其它因素的均衡性。5、无应答者事先要有统一合理的更换办法，、无应答者事先要有统一合理的更换办法，慎重处理。慎重处理。实际工作中的对照来源主要有：实际工作中的对照来源主要有：（1）同一或多个医疗机构中诊断的其他病例；）同一或多个医疗机构中诊断的其他病例；（2）病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内）病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病例；的健康人或非该病病例；（3）社会团体人群中的非该病病例或健康人；）社会团体人群中的非该病病例或健康人；（4）社区人口中的非病例或健康人群；）社区人口中的非病例或健康人群；（5）病例的配偶、同胞
15、、亲戚、同学或同事等。）病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事等。(四四)样本含量的估计样本含量的估计决定因素：决定因素：1、病例组和对照组的暴露比例、病例组和对照组的暴露比例P1，P0。比例比例 样本量样本量2、假定暴露造成的相对危险度（、假定暴露造成的相对危险度（RR）或）或OR。可。可通过既往研究或查阅文献获得。通过既往研究或查阅文献获得。RR 样本量样本量3、要求的显著性水平，即第一类错误、要求的显著性水平，即第一类错误。样样本量本量4、要求的把握度，即、要求的把握度，即1-。1-样本量样本量。方法方法:(1)查表法查表法 (2)公式法公式法:近似公式：近似公式：(五五)资料的收集资料的收
16、集 因因素素的的选选定定：包包括括所所研研究究的的因因素素、其其他他可可疑疑因因素素和可能的混杂因素。和可能的混杂因素。因素的规定：因素的规定：调查前有明确的规定。调查前有明确的规定。因因素素的的收收集集和和测测量量：病病例例组组与与对对照照组组的的调调查查项项目目相同。相同。最好有记录或材料作依据。尽量采用定量或半定最好有记录或材料作依据。尽量采用定量或半定量的指标更好。量的指标更好。资料来源资料来源 v 医院病案记录，疾病登记报告等摘录医院病案记录，疾病登记报告等摘录v 检测病人的标本或病人的环境获得检测病人的标本或病人的环境获得 v 对病例或对照的询问调查中取得对病例或对照的询问调查中取
17、得 资料收集方法资料收集方法（1）询询问问 包包括括面面询询、函函询询、电电话话询询问问、计计算算机机辅辅助询问、自填问卷。助询问、自填问卷。（2）查查阅阅记记录录 包包括括出出生生、疾疾病病死死亡亡、健健康康体体检检记记录等。录等。（3）测测量量 包包括括测测量量各各种种指指标标，如如机机体体、环环境境的的测测量量，区区域域、个个体体采采样样器器监监测测、生生物物监监测测，血血清清学学、组织学分析等。组织学分析等。（4）现场观察）现场观察 根据研究需要，赴现场观察，收集根据研究需要，赴现场观察，收集有关信息。有关信息。（六）整理与分析（六）整理与分析 资料的整理资料的整理 1.原始资料的核查
18、原始资料的核查 对对所所收收集集的的资资料料要要经经过过核核查查、修修正正、验验收收、归归档档等等一一系系列列步步骤骤，以以保保证证资资料料尽尽可可能能的完整和高质量。的完整和高质量。2原原始始资资料料的的分分组组、归归纳纳，或或编编码码输输入入计计算算机。机。（1）成组病例对照研究资料的分析）成组病例对照研究资料的分析（2）1:1 配比病例对照研究配比病例对照研究资料的分析资料的分析 成组病例对照研究资料整理格式成组病例对照研究资料整理格式暴露史或特征暴露史或特征 病例病例 对照对照 合计合计 有有 a b a+b 无无 c d c+d 合计合计 a+c b+d a+b+c+d=N不匹配或成
19、组匹配的资料分析：不匹配或成组匹配的资料分析：*检验病例组和对照组的暴露率是否有差异检验病例组和对照组的暴露率是否有差异 2=(ad-bc)2 n(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)成组病例对照研究资料整理格式成组病例对照研究资料整理格式暴露史或特征暴露史或特征 病例病例 对照对照 合计合计 有有 a b a+b 无无 c d c+d 合计合计 a+c b+d a+b+c+d=N病例组暴露率病例组暴露率 p1=a/a+c对照组暴露率对照组暴露率 p0=b/b+d*计算暴露与疾病的关联强度比值比计算暴露与疾病的关联强度比值比(OR)OR(odds ratio):指暴露组的疾病危险性为非暴指暴
20、露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍，即露组的多少倍，即 病例组与对照组的暴露与不暴露病例组与对照组的暴露与不暴露比值之比比值之比病例组的比值病例组的比值=a/a+cc/a+c=a/c对照组的比值对照组的比值=b/b+dd/b+d=b/dOR=a/cb/d=ad bc*计算计算 OR值的可信限值的可信限 95%CI ORL,ORU=OR(1u/2 )OR 值的意义值的意义:OR=1,暴露与疾病无关联暴露与疾病无关联 OR 1,暴露使疾病危险性增加，暴露使疾病危险性增加，危险因素危险因素 OR 1,暴露使疾病危险性减少，暴露使疾病危险性减少，保护因素保护因素 意义：是否包括在内意义：是否包括在内1
21、.检验病例组和对照组暴露率有无差异检验病例组和对照组暴露率有无差异2.计算比值比计算比值比 OR 和和 OR的的95可信限可信限 吸烟与肺癌关系的病例对照研究结果吸烟与肺癌关系的病例对照研究结果吸烟史吸烟史 肺癌组肺癌组 对照组对照组 合计合计 吸烟吸烟 688(a)650(b)1338不吸烟不吸烟 21(c)59(d)80 合计合计 709 709 1418暴露比例暴露比例 97.0 91.7例：例：2=(ad-bc)2 n(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=19.13P0.001 OR=a/cb/d=ad bc=2.97（1.83，4.90）配比资料的分析：配比资料的分析：*检验病例
22、和对照暴露率有无差异检验病例和对照暴露率有无差异 2=(b-c)2 b+c*计算暴露与疾病的关联强度比值比计算暴露与疾病的关联强度比值比(OR)OR=C b*计算计算 OR 的可信区间的可信区间95%CI ORL,ORU=OR(1u/2 )1.检验病例和对照暴露率有无差异检验病例和对照暴露率有无差异 2=(b-c)2 b+c2.计算比值比计算比值比 OR和和 OR的的95可信限可信限OR=C C b 胃幽门螺旋菌与胃癌关系的配对研究胃幽门螺旋菌与胃癌关系的配对研究 对照对照 病病 例例 有螺旋菌有螺旋菌 无螺旋菌无螺旋菌 配对数配对数有螺旋菌有螺旋菌 13(a)10(b)23无螺旋菌无螺旋菌
23、95(c)57(d)152 配对数配对数 108 67 175病例组暴露率病例组暴露率=61.7%对照组暴露率对照组暴露率=13.1%=68.8P0.001=9.5例例1：（5.62，16.16）例例2OC与子宫内膜癌与子宫内膜癌1:1配对分析配对分析 _ 病例病例对照对照合计合计 服服OC 不服不服OC服服OC 27 3 30 不服不服OC 29 4 33合计合计 56 7 63 （29-3-1）2/（29+3）=19.53 P 0.005 OR=29/3=9.67 95%CI=3.5426.45说明服用说明服用OC的女性患子宫内膜癌的危险性是不服用者的的女性患子宫内膜癌的危险性是不服用者的
24、9.67倍。倍。第三部分、病例对照研究中的偏倚及其控制第三部分、病例对照研究中的偏倚及其控制v选择偏倚选择偏倚v入院率偏倚入院率偏倚v现患偏倚现患偏倚v信息偏倚信息偏倚v回忆偏倚回忆偏倚v调查偏倚调查偏倚v混杂偏倚混杂偏倚选择偏倚的控制选择偏倚的控制从多个医院或人群中选择病例从多个医院或人群中选择病例选择新发病例选择新发病例信息偏倚的控制信息偏倚的控制采用病人作为对照采用病人作为对照调查员培训调查员培训混杂偏倚的控制混杂偏倚的控制分层分析、多因素分析分层分析、多因素分析第四部分、病例对照研究的优缺点第四部分、病例对照研究的优缺点*除一般疾病外，还适用于除一般疾病外，还适用于罕见疾病罕见疾病的研
25、究。的研究。*所需样本较少，所需样本较少，省力、省钱、省时间省力、省钱、省时间，易于，易于组织实施。组织实施。*在一次调查中可同时调查多个因素与一种疾在一次调查中可同时调查多个因素与一种疾病的关系。病的关系。*收集资料后较快得到结果（明确假设的危险收集资料后较快得到结果（明确假设的危险因素、探索不够明确的众多因素）因素、探索不够明确的众多因素）（一）优点：（一）优点：*不适用于研究人群中暴露比例很低的因素不适用于研究人群中暴露比例很低的因素*选择研究对象时难以避免选择偏倚选择研究对象时难以避免选择偏倚*通过回忆获取信息难以避免回忆偏倚通过回忆获取信息难以避免回忆偏倚*混杂因素的影响难以控制混杂因素的影响难以控制*不能直接计算相对危险度，不能下因果不能直接计算相对危险度，不能下因果 联系的结论联系的结论（二）缺点：（二）缺点：