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1、药理学第二十二章抗心律失常药anti-arrhythmia drugs药理学 目 的 要 求 了解了解抗心律失常药的分类，每类代表药物的药理作用、临床应用及不良反应。掌握掌握心律失常的电生理基础、抗心律失常药的基本电生理作用及药物体内过程。药理学1.心律失常：心动频率和节律的异常 2.心律失常的分类 缓慢型(心率60次/分)？快速型(心率100次/分)3.抗心律失常药 指防治快速心律失常的药物 Cardiac electrical activity第一节心脏的电生理学基础药理学Ion channels and AP01234Na+Ca2+Na+K+IK1K+一、心肌细胞膜电位 1.静息膜电位2
2、.动作电位3.自律性药理学药理学 心房肌、心室肌、蒲肯野氏纤维细胞 AP特点：1.膜电位负值较大（-80-90mv）2.除极速率快，振幅大，传导速度也快3.其除极主由Na+电流介导4.整个APD中有多种电流参与二、快反应细胞药理学 三、慢反应细胞 窦房结和房室结细胞 特点：1.膜电位负值较小（-40-70mv）2.除极慢，振幅小，传导也慢 3.除极由L-型Ca2+电流（内流）介导 4.静息期膜电位不稳定，易除极药理学药理学几个重要概念药理学膜反应性是指膜电位水平与其所激发的0相最大上升速率（Vmax）之间的关系。膜反应性是决定传导速度的重要因素膜反应性药理学V/s600300-100-75-5
3、0mV正常膜反应曲线奎尼丁药理学自律细胞:4相缓慢自动除极4相Na+（快）、Ca2+（慢）内向电流K+外向电流衰减自律性药理学非自律细胞病变时？心肌缺血缺氧时，使膜电位-60mV时，快反应细胞也表现出慢反应活动。药理学 不应期与兴奋性有效不应期（effective refractory period,ERP)ERP/APD大 意味着心肌不起反应时间延长ERP：Na+通道重新开放的最短时间药理学不应期与动作电位时间+20 0-20-40-60-80-100123 0动作电位时间绝对不应期有效不应期 相对不应期(ERP)(APD)药理学1.静息膜电位水平改变影响钠通道功能影响动作电位发生2.钠通道
4、阻滞药0相除极传导、兴奋性、APD、ERP3.钙通道阻滞药四、药物、静息膜电位对动作电位的影响药理学第二节 心律失常发生机制1.折返（reentry）指一次冲动下传后，又可顺着另一环路折回，再次兴奋原已兴奋过的心肌。功能性折返解剖性折返药理学正常冲动传导单向阻滞区浦氏纤维末梢正常冲动传导、单向阻滞和折返形成1CAB2单向阻滞和折返CAB药理学邻近细胞ERP长短不一引起折返正常冲动传导1CAB1CAB单次折返1次早搏；多次折返心动过速ERP短药理学产生折返的条件解剖或生理学环形通路单向传导阻滞或相邻细胞ERP不均一 回路传导的时间足够长，折回的冲动落在 原已兴奋心肌的不应期之外药理学4相Na+、
5、Ca2+内流4相除极速率自律性3相K+外流最大舒张电位自律性阈电位下移自律性交感神经活性、心肌缺血自律性 2.自律性升高 特点：频率较快，振幅较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，易促发异常冲动发放，发生心律失常3.后除极（afterdepolarization）早后除极(EAD)迟后除极(DAD)在一个AP后，产生一个提前的除极化mV t(s)23早后除极（early afterdepolarization,EAD)与触发活动诱发因素：APD过长、低钾、钠钙通道激动原因：Ca2+内流药理学mV t(s)44迟后除极delayed afterdepolarization,DAD）触发活动原因：胞内
6、Ca2+，Na+短暂内流诱发因素：强心苷中毒心肌缺血高钙药理学 4.基因缺陷 Q-T间期延长综合征（LQTS)-7个基因突变基因：3#-SCN5A基因心肌钠通道 7#-HERG基因-Ikr通道 11#-KVLQT1基因-IKS通道药理学5.离子靶点假说 当某种通道的功能或表达异常时，通道间的平衡被打破，将出现心律失常INa,Ica,Ikr,Iks,Ikur,IkM3,Ito,Ik1等与心律失常发生、发展及消除关系密切药理学一、抗心律失常药的基本作用机制 针对起源异常：（一）降低自律性：（二）减少后除极:针对传导异常：（三）消除折返第三节 抗心律失常药的基本作用机制和分类药理学1.减慢4相自动除
7、极速率：抑制4相Na+内流Ca2+内流自律性2.增大最大舒张电位：促进3相K+外流，增加最大舒张电位自律性3.提高动作电位的发生阈值（上移阈电位）：钠通道或钙通道阻滞药4.延长APD：延长心动周期，减慢自动起搏（一）降低自律性药理学早后除极：Ca2+内流所致 钙拮抗药迟后除极：C内Ca2+过多和短暂Na+内流 钙拮抗药+Na+通道阻滞药（二）减少后除极药理学1.改变传导性（1）增强膜反应性加快传导取消单向阻滞 苯妥英钠：促K+外流最大舒张电位负值与阈电位距离传导（2）减弱膜反应性而减慢传导使单向传导阻滞成为双向阻滞 奎尼丁：抑制Na+内流Vmax传导（三）消除折返药理学2.延长ERP（1）ER
8、PAPD绝对延长 钠通道阻滞药奎尼丁（2）ERPAPD相对延长 利多卡因、苯妥英钠（3）促使邻近细胞ERP趋于均一 钠、钾、钙通道阻滞药消除折返药理学二、抗心律失常药物的分类类钠通道阻滞药a类 适度阻滞钠通道，减慢传导，延长复极 奎尼丁、普鲁卡因胺 b类 轻度阻滞钠通道，传导减慢或不变，加速复极 利多卡因、苯妥英钠 c类 明显阻滞钠通道，明显减慢传导，复极影响小 氟卡尼、普罗帕酮Vaughan Williams分类法药理学类：肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔 抑制起搏电流、钠电流、钙电流，抑制 0相除极速率，减慢传导，降低自律性 类：延长动作电位时程药 胺碘酮 抑制钾电流，延长APD和ERP,延缓
9、复极化类：钙拮抗药 维拉帕米 抑制钙电流，降低窦房结自律性，减慢房 室结传导抗心律失常药物的分类药理学第四节常用抗心律失常药类钠通道阻滞药a类药适度(-)Na+通道,(-)K+和Ca2+通道 0相Na+内流传导速度 4相Na+内流自律性 钠通道失活后恢复开放所需的时间 ERP及APD药理学 奎尼丁（quinidine）（a类 广谱抗心律失常药）【来源】金鸡纳皮含生物碱，是奎宁的异构体 药理学 1.降低自律性 治疗量：心房肌、心室肌、普肯耶f自律性 对正常窦房结：不明显 窦房结功能不全时：明显抑制奎尼丁（quinidine）药理作用药理学 2.延长不应期心房、心室、普肯野f 的APD 和ERP(
10、-)Na+内流膜的去极化能力ERP(-)K+外流膜的复极化延缓APD但（-）Na+内流（-）K+外流 ERPAPD ERP/APD（绝对延长）药理作用奎尼丁药理学 抑制快钠通道Na+内流动作电位振幅0相去极速度传导单向阻滞变为双向阻滞消除折返3.减慢传导（心房肌、心室肌、普肯耶纤维）药理作用奎尼丁药理学 奎尼丁对动作电位、ECG及ERP/APD 比值的影响01234 20 0-20-40-60-80-100A 动作电位时相Q ST B 相应的心电图RERPCERP/APD 比值APD药理学4.对植物神经的影响 抗受体及抗M受体窦性频率升高、心动过速、BP下降5.抑制心肌收缩力 与抑制Ca2+内
11、流有关 药理作用奎尼丁药理学1.PO吸收迅速而完全，F为80%2.血浆蛋白结合率较高，心肌药物浓 度为血浓度的10-20倍3.肝脏代谢，肾脏排泄，t1/2约5-7h体内过程 奎尼丁药理学1.结性、房性、室上性和室性心动过速的转复 预防，频发室上性和室性期前收缩的治疗。2.心房纤颤及心房扑动-电转律术后防止复发 临床应用 奎尼丁广谱，转复和预防药理学 轻者：听力减退、耳鸣、视力模糊、胃肠不适 重者：复视、神志不清、谵妄、精神失常奎尼丁 不良反应2.长用“金鸡纳”反应1.胃肠道反应奎尼丁.心脏毒性(严重)治疗量：Q-T间期 高浓度：窦房阻滞、房室阻滞、药理学.奎尼丁晕厥或猝死(偶见)表现：患者意识
12、丧失，四肢抽搐，呼吸停止，出现 阵发性室上性心动过速，室颤而死 原因：过量,心室内弥漫性传导障碍及Q-T过尖 端扭转型心律失常（室颤前室性心动过速）5.受体阻断作用 6.抗胆碱作用奎尼丁不良反应奎尼丁药理学1.与苯巴比妥、苯妥英钠合用-药效2.与血管舒张药、-R(-)药、硝酸甘油合用 严重体位性低血压3.与地高辛合用：地高辛的肾清除率奎尼丁药物相互作用4.与双香豆素、华发林合用出血 药理学 a类 普鲁卡因胺 Procainamide特点：1.作用似奎尼丁但较弱2.无奎尼丁的抗、M作用3.对于房性、室性心律失常均有效4.不良反应较奎尼丁少而轻普鲁卡因胺药理学b类 利多卡因（lidocaine）轻
13、度阻滞钠通道，促进K+外流主要作用于普肯耶纤维和心室肌药理学 1.普肯耶纤维自律性 促进K+外流最大舒张电位 远离阈电位自律性 4相Na+内流-自律性 利多卡因 药理作用 利多卡因药理学Na+内流2相平台期缩短ERP抑制Na+内流 促进K+外流ERP APD利多卡因 2.相对延长不应期-取消折返 促进K+外流APD【药理作用】3.局麻作用药理学利多卡因对心肌动作电位、心电图及ERP/APD 比值的影响01234 20 0-20-40-60-80-100A 动作电位时相Q ST B 相应的心电图RERPCERP/APD 比值APD药理学各种室性心律失常 1.室性心律失常-首选 2.急性心肌梗死或
14、强心苷中毒所致室速 或心室纤颤 利多卡因临床应用利多卡因药理学Ventricularfibrillation药理学1.首关消除明显，F低2.血浆蛋白结合率为70%，体内分布广3.肝脏代谢，t1/2为2h利多卡因 体内过程 药理学不良反应1.CNS：嗜睡、头痛、感觉异常2.心血管系统：心率、传导阻滞、BP3.、度房室传导阻滞禁用4.眼震颤是利多卡因毒性的早期信号利多卡因利多卡因药理学特点：1.作用似利多卡因 2.能与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制 强心苷中毒所致的心律失常 3.强心苷中毒引起的室性心律失常首选 4.可用于治疗各种室性心律失常苯妥英（phenytoin）药理学特点：1.具有
15、弱的-R阻断作用2.传导、APD、ERP3.适用于室上性、室性心律失常及伴有心动过速和房颤的预激综合征4.有胃肠道及心血管不良反应5.不宜与其他抗心律失常药合用 IC类-普罗帕酮（propafenone)药理学二、类-肾上腺素受体拮抗药普萘洛尔（propranolol）药理作用 1.自律性 交感神经、兴奋4相自动除极速率 2.传导 0相钙离子内流房室结传导速度 3.房室结ERP明显药理学1.主要用于室上性心律失常。2.窦性心动过速：交感神经兴奋性过高、甲亢、嗜铬细胞瘤等引起者效果好。3.心梗患者可降低其死亡率。4.室性心律失常：对由运动、情绪激动诱发的室性心律失常效果较好。临床应用普萘洛尔药理
16、学1.可引起窦性心动过缓、传导阻滞、哮喘、心衰、低血压等。2.突然停药可产生反跳。3.长期使用可干扰脂质代谢和糖代谢。阿替洛尔为长效选择性1受体拮抗药可用于室上性、室性心律失常不良反应普萘洛尔药理学三、类 延长动作电位时程药 胺碘酮（amiodarone）药理作用 1.（-）钾、钠、钙通道（-）,T3,T4-R 2.自律性 3.传导 4.APD及ERP 5.扩张冠脉，保护心肌缺血。药理学 广谱1.室上性心律失常：使房颤、房扑、室上性心动过速转复为窦律。2.室性心律失常：早搏、室性心动过速。胺碘酮临床应用药理学 1.口服、静注给药均可 2.广泛分布于全身各组织器官 3.肝脏代谢，t1/2长达数周
17、体内过程胺碘酮药理学1.iv可见窦性心动过缓、传导阻滞等2.最严重罕见的为肺间质纤维化3.甲状腺功能紊乱4.其他：消化道反应、肝功异常、眼角膜微粒沉淀等。胺碘酮不良反应药理学维拉帕米(Verapamil)药理作用:阻断慢钙通道1.窦房结的自律性:(-)4相Ca2+内流 缺血的心房、心室、普f 的异常自律性2.房室结传导性:(-)0相Ca2+内流3.窦房结、房室结ERP，普f的ERP和APD(大剂量)4.心肌收缩力，扩张血管四、类 钙拮抗药药理学1.阵发性室上性心动过速：首选2.室上性和房室结折返心律失常好3.急性心梗、心肌缺血、强心苷中毒所致 的室早有效。维拉帕米临床应用药理学 1.一般反应：
18、胃肠道症状、头痛、头晕等。2.心血管反应：低血压、心动过缓、传导 阻滞、诱发心力衰竭。3.禁用于：病窦综合征、房室传导阻滞、心衰、心源性休克。维拉帕米不良反应药理学一、用药原则1.先单用，后联合用药2.以最小剂量取得满意疗效3.先降低危险性，后缓解症状4.注意药物的不良反应及致心律失常作用快速型心律失常的用药原则及药物选择药理学二、药物选择（仅供参考）1窦性心动过速：受体阻断或维拉帕米2房性早搏：受体阻断药、维拉帕米、地尔硫卓、I类3心房扑动、心房颤动：转律用奎尼丁（宜先用强心苷）、胺碘酮 减慢心室率用受体阻断药、维拉帕米、强心苷快速型心律失常的用药原则及药物选择药理学4.阵发性室上性心动过速：急性发作：维拉帕米、受体阻断药、强心苷 慢性：强心苷、奎尼丁5.室性早搏：普鲁卡因胺、胺碘酮 心肌梗死急性期利多卡因；强心苷中毒苯妥英钠6.阵发性室性心动过速：利多卡因、普鲁卡因胺、胺碘酮等7.心室纤颤：利多卡因、普鲁卡因胺快速型心律失常的用药原则及药物选择药理学1.抗心律失常药分几类？每类代表药？2.抗心律失常药的基本电生理作用？3.奎尼丁、利多卡因、普罗帕酮、普萘洛尔、胺碘酮、维拉帕米的用途、不良反应？思考题药理学