《第二十二章抗心律失常药bqhe.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第二十二章抗心律失常药bqhe.docx（25页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、药 理 学pharmacology第二十二二章抗心心律失常常药第一节 心脏脏的电生生理学基基础一、心肌肌细胞的的分类心肌细胞胞按生理理功能分分为两类类：一类类为工作作细胞，包包括心房房肌及心心室肌，胞胞浆内含含有大量量肌原纤纤维，因因而具有有收缩功功能，主主要起机机械收缩缩作用。除除此以外外，还具具有兴奋奋性、传传导性而而无自律律性。另另一类为为特殊分分化的心心肌细胞胞，包括括分布在在窦房结结、房间间束与结结间束、房房室交界界、房室室束和普普肯耶纤纤维中的的一些特特殊分化化的心肌肌细胞，胞胞浆中没没有或很很少有肌肌原纤维维，因而而无收缩缩功能，主主要具有有自律性性，有自自动产生生节律的的能力，
2、同同时具有有兴奋性性、传导导性。无无论工作作细胞还还是自律律细胞，其其电生理理特性都都与细胞胞上的离离子通道道活动有有关，跨跨膜离子子流决定定静息膜膜电位和和动作电电位的形形成。根据心肌肌电生理理特性，心心肌细胞胞又可分分为快反反应细胞胞和慢反反应细胞胞。快反应细细胞快反反应细胞胞包括心心房肌细细胞、心心室肌细细胞和希希-普细胞胞。其动动作电位位0相除极极由钠电电流介导导，速度度快、振振幅大。快快反应细细胞的整整个APPD中有有多种内内向电流流和外向向电流参参与。慢反应细细胞慢反反应细胞胞包括窦窦房结和和房室结结细胞，其其动作电电位0相除极极由L-型钙电电流介导导，速度度慢、振振幅小。慢慢反应
3、细细胞无IIk1控制制静息膜膜电位，静静息膜电电位不稳稳定、易易除极，因因此自律律性高。有有关两类类细胞电电生理特特性的比比较见表表1。表1 快反应应细胞和和慢反应应细胞电电生理特特性的比比较参数快反应细细胞慢反应细细胞静息电位位-80-955mV-40-655mV0期去极极化电流流INaICa0期除极极最大速速率2007000V/ss1155V/ss超射+20+400mV-5+20mmV阈电位-60-755mV-40-600mV传导速度度0.54.00m/ss0.0220.05mm/s兴奋性恢恢复时间间3期复极极后100500ms3期复极极后1000mss以上4期除极极电流IfIk, ICa
4、, If二、静息息电位的的形成静息电位位（resstinng ppoteentiial, RPP）是指指安静状状态下肌肌细胞膜膜两侧的的电位差差，一般般是外正正内负。利利用微电电极测量量膜电位位的实验验，细胞胞外的电电极是接接地的，因因此RPP是指膜膜内相对对于零的的电位值值。在心心脏，不不同组织织部位的的RP是不不相同的的，心室室肌、心心房肌约约为-880-90mmV，窦窦房结细细胞-550-60mmV，普普肯耶细细胞-990-95mmV。各种离子子在细胞胞内外的的浓度有有很大差差异，这这种浓度度差的维维持主要要是依靠靠位于细细胞膜和和横管膜膜上的离离子泵。如如Na-K泵（Naa-K pum
5、mp），也也称Naa-K-ATPP酶，其其作用将将胞内的的Na+转运至至胞外，同同时将胞胞外的KK+转运至至胞内，形形成细胞胞内外NNa+和K+浓度梯梯度。NNa-KK-ATTP酶的的磷酸化化需要分分解ATTP，通通常每分分解一分分子ATTP可将将3个Na+转运至至膜外，同同时将22个K+转运至至膜内。心肌细胞胞外Caa2+（Caa2+0）和细细胞内CCa2+（Caa2+i）相差差万倍，维维持Caa2+跨膜膜浓度梯梯度的转转运系统统其一是是位于细细胞膜上上的Naa+/Caa2+交换换体（NNa+/Caa2+ eexchhangger），它它的活动动可被AATP促促进，但但不分解解ATPP，因而
6、而也不直直接耗能能。Naa+/Caa2+交换换体对NNa+和Ca2+的转运运是双向向的，可可将Naa+转入胞胞内同时时将Caa2+排出出胞外（正正向转运运），也也可将NNa+排出而而将Caa2+转运运至胞内内（反向向转运）。转转运的方方向取决决于膜内内外Naa+、Ca2+浓度和和膜电位位。无论论是正向向还是反反向转运运，其化化学计量量学都是是3个Na+与1个Ca2+的交换换，Naa+/ CCa2+交换电电流（IINa/IICa）为为内向电电流，电电流方向向与Naa+流动的的方向相相一致，Na+内流而Ca2+外排。经Na+/ Ca2+交换排出Ca2+的过程是间接地以Na泵的耗能活动为动力的。另一
7、个维持Ca2+跨膜梯度的转运系统是位于肌质网（sarcoplasmic reticulum, SR）膜上的Ca泵起着主要作用。Ca泵也称Ca-ATP酶，它每分解一分子ATP可将胞浆中2个Ca2+逆电化学梯度转动至SR内，使Ca2+i降低到0.1molL-1以下。心肌细胞膜上也存在Ca-ATP酶，可逆电化学梯度将胞浆内Ca2+转运至胞外。带电功率率离子的的跨膜流流动将产产生膜电电位的变变化，变变化的性性质和幅幅度决定定于电流流的方向向和强度度。离子子电流的的方向是是以正电电荷移动动的方向向来确定定的；正正电荷由由胞外流流入胞内内的电流流为内向向电流，它它引起膜膜的去极极化；正正电荷由由胞内流流出
8、胞外外的电流流称为外外向电流流，它引引起膜的的复极化化或超极极化。心心室肌、心心房肌的的RP能保保持稳定定，是由由于静息息状态下下内向电电流与外外向电流流大小相相等，电电荷在膜膜两侧的的净移动动为零。决决定RPP的离子子电流主主要是NNa+和K+。原因因是静息息状态下下膜对CCa2+几乎没没有通透透性，其其作用可可以忽略略。Cll-是一个个被动分分布的离离子，它它不决定定RP，而而是RPP决定它它的分布布。以上上分析表表明一个个稳定的的RP，其其外向的的K+电流和和内向的的Na+电流相相等。RRP主要要取决于于膜的KK+电导和和Na+电导。膜膜对哪一一种离子子的电导导更大，RP就更接近哪一种离
9、子的平衡电位。静息时，K+电导Na+电导，RP接近于K+平衡电位。三、心肌肌细胞动动作电位位的产生生机制动作电位位（acttionn pootenntiaal, AP）是是指一个个阈上刺刺激作用用于心肌肌组织可可引起一一个扩布布性的去去极化膜膜电位波波动。AAP产生生的基本本原理是是心肌组组织受到到刺激时时会引起起特定离离子通道道的开放放及带电电离子的的跨膜运运动，从从而引起起膜电位位的波动动。由于于不同心心肌细胞胞具有不不同种类类和特性性的离子子通道，因因而不同同部位的的心肌AAP的开开关及其其它电生生理特征征不尽相相同。（一）心心室肌、心心房肌和和普肯耶耶细胞动动作电位位心室肌、心心房肌和
10、和普肯耶耶细胞均均属于快快反应细细胞，AAP形态态相似。心室肌AAP复极极时间较较长（11003000ms），其其特征是是存在22期平台台。APP分为0，1，2，3，4期。0期：除除极期，膜膜电位由由-800-990mVV在122ms内内去极化化到+440mVV，最大大去极化化速度可可达20004400VV/s。产产生机制制是电压压门控性性钠通道道激活，Na+内流产生去极化。1期：快快速复极极早期，膜膜电位迅迅速恢复复到+110110mVV。复极极的机制制是钠通通道的失失活和瞬瞬间外向向钾通道道Itoo的激活活，K+外流。在在心外膜膜下心肌肌Itoo电流很很明显，使使AP出现现明显的的尖锋；在
11、心内内膜下心心肌该电电流很弱弱，1期几乎乎看不到到。2期：平平台期，形形成的机机制是内内向电流流与外向向电流平平衡的结结果。平平台期的的内向电电流有IICa-L，INa+/ CCa2+，以及及慢钠通通道电流流。其中中最重要要的是II Caa-L，它它失活缓缓慢，在在整个平平台期持持续存在在。INa+/ CCa2+在平台台期是内内向电流流，参与与平台期期的维持持并增加加平台的的高度。慢慢钠通道道电流是是一个对对TTXX高度敏敏感的钠钠电流，参参与平台台期的维维持。参参与平台台期的外外向电流流有Ik1，Ik和平台台钾通道道电流IIkp。ICa-L的失失活和IIk的逐渐渐增强最最终终止止了平台台期而
12、进进入快速速复极末末期（33期）。3期：快快速复极极末期，参参与复极极3期的电电流有IIk，Ik1和生生电性NNa泵电流流。3期复极极的早期期主要是是Ik的作用用，而在在后期IIk1的作作用逐渐渐增强。这这是因为为膜的复复极使IIk1通道道开放的的概率增增大，后后者使KK+外流增增加并加加速复极极，形成成正反馈馈，使复复极迅速速完成。4期：自自动除极极期（又又称舒张张期自动动除极期期），主主要存在在于自律律细胞，如如普肯耶耶细胞和和窦房结结细胞。普普肯耶细细胞4期除极极的最重重要的内内向电流流为If电流。由由于它激激活速度度较慢，故故它的44期除极极速率较较慢。在在普肯耶耶细胞44期除极极的后
13、期期，稳态态的Naa+窗电流流参与自自动除极极过程。窦窦房结细细胞参与与4期除极极的离子子有延迟迟整流钾钾电流（Ik），起搏电流（If），电压门控性ICa-L，ICa-T。这些离子电流没有一个能独立完成窦房结的4期除极，外向Ik衰减，相当于内向电流逐渐加强，在4期除极中起主要作用，也是4期除极的主要机制；If超极化激活，故在膜电位负值较大的细胞起较大作用；Ca2+内流主要参与4期后半部分的除极。心房肌动动作电位位与心室室肌相比比，主要要特点是是：1期复极极较迅速速，平台台期不明明显，因因为心房房肌Ito电流流较强而而ICa-L较弱弱；3期复极极和静息息期有乙乙酰胆碱碱激活的的钾通道道KAchh
14、参与。普肯耶细细胞属于于快反应应自律细细胞，其其AP与心心室肌相相比一个个显著区区别是具具有4期自动动除极过过程。普普肯耶细细胞Ik1电流流较强，RP可达-90mV。0期最大除极速率高；它的Ito电流较强，1期复极速度较快；它的平台期持续时间长，可达300500ms。（二）窦窦房结和和房室结结细胞动动作电位位窦房结细细胞属于于慢反应应细胞，其其AP与心心室肌相相比一个个特点是是0期去极极化幅度度小，没没有1期和2期，由由0期直接接过渡到到3期，也也具有44期自动动除极过过程。另另一个特特点是窦窦房结产产生APP各时相相的离子子电流也也与快反反应细胞胞不同。0期去极化是ICa-L激活引起的，激活
15、过程较慢，故0期的去极化速度低。3期复极主要是由于ICa-L的失活和Ik的激活形成的，IKAch也参与了3期复极。房室结细细胞APP的0期除极极速度与与幅度略略高于窦窦房结，而而4期去极极化速度度较低。四、心肌肌细胞的的电生理理特性（一）兴兴奋性1心肌肌兴奋性性的产生生机制兴奋性（exccitaabillityy）是指指心肌细细胞受刺刺激后产产生动作作电位的的能力。包包括静息息电位去去极化到到阈电位位水平以以及有关关离子通通道的激激活两个个环节。对快反应应细胞来来说，形形成APP的关键键是钠通通道的激激活。当当静息电电位绝对对值高于于80mmV时，所所有钠通通道都处处于可开开放状态态，接受受阈
16、刺激激即可产产生动作作电位。随随着膜的的去极化化，电压压门控钠钠通道开开放的概概率增大大，当刺刺激能使使膜电位位去极化化到某一一临界值值时，这这一临界界值称为为阈电位位（thhressholld ppoteentiial），内内向钠电电流的强强度充分分超过了了背景外外向电流流使膜迅迅速去极极化形成成AP的0期。慢反应细细胞形成成AP的关关键是钙钙通道的的激活而而产生的的。2影响响兴奋性性的因素素心肌兴奋奋性主要要取决于于静息膜膜电位的的大小及及阈电位位水平。静静息膜电电位绝对对值减小小，阈电电位水平平下降均均能提高高心肌兴兴奋性。其其中阈电电位水平平是最重重要的。决定阈电电位的主主要因素素是钠
17、通通道的机机能状态态。虽然然钠通道道的关闭闭状态和和失活状状态都是是不导通通的，但但它们对对兴奋性性的影响响却是截截然相反反的。关关闭状态态的通道道越多，兴兴奋性越越高；而而失活状状态通道道所占的的比例越越大，细细胞就越越不容易易兴奋。在在此处简简述一下下钠通道道的三种种机能状状态。根根据钠通通道的HHodggkinn-Huuxleey（H-HH）工作作模型，电电压依赖赖性钠通通道受膜膜电位的的影响，在在不同电电压影响响下，通通道蛋白白发生构构象变化化而使通通道不断断转换于于静息态态（reestiing staate）、开开放状态态（oppen staate）和和失活状状态（iinacctiv
18、ve sstatte）。通通道内侧侧有m激活闸闸门和hh失活闸闸门来控控制通道道的开启启和关闭闭（图6-11-2）。静静息时，m门位于通道内，使通道处于关闭状态，即静息态；兴奋时，在去极化作用下，m闸门激活而移出通道外，使通道开放，Na+内流，即为激活态；但在去极化作用下，原来位于通道外的h闸门也被激活，而以稍慢的速度移到通道内部，从而使通道开放瞬间后失活而关闭，即为失活态；随后在膜电位复极化的作用下，m和h闸门又逐渐移到原来的位置，即m闸门位于通道内，h闸门位于通道外，进入静息状态，此时兴奋恢复正常。单从电压依赖性上看，两个闸门几乎没有同时开放的可能性，但两个闸门的动力学参数相关很大，激活门
19、开放的时间常数m比失活门关闭的时间常数h小得多，若刺激使膜从静息状态迅速去极化时，激活门迅速开放而失活门还未来得及关闭，钠通道便进入两个闸门都开放的激活状态，此时Na+内流。随着失活门随后的关闭，钠通道便进入失活状态。失活关闭状态的通道不能直接进入开放状态而处于一种不应期。只有在经过一个额外刺激使通道从失活关闭状态进入到静息关闭状态后，通道才能再度接受外界刺激而激活开放。这一过程称为复活（recovery）。钠通道的膜电位在-80-90mV时，几乎全部通道都处于关闭状态，一旦迅速去极化，钠通道开放的概率也很高，较低程度的去极化就可以激活钠通道，因而阈电位较低（负值较大），兴奋性较高。随着静息电
20、位的减小，失活闸门逐渐关闭或进入失活状态的钠通道越来越多，需较强的去极化才能激活钠通道，阈电位上移，兴奋性逐渐降低甚至消失。即RP的减小超过一定程度时阈电位会上移，使RP与阈电位的差距增大，兴奋性减小甚至消失。高血钾对心肌兴奋性的影响就是一个典型的实例。轻度高血钾使RP略微减小（如从-90mV减少至-80mV）时，阈电位无显著变化，RP与阈电位差距减少，故兴奋性升高；重度高血钾时RP进一步减小而使阈电位升高，兴奋性则降低。此外，某某些因素素（如药药物）通通过改变变钠通道道激活和和失活过过程而影影响兴奋奋性。例例如1类抗心心律失常常药可使使钠通道道稳态失失活曲线线左移，阈阈电位上上移，兴兴奋性降
21、降低。3兴奋奋性的恢恢复心肌兴奋奋后，兴兴奋性暂暂时丧失失，随着着复极过过程的进进行，兴兴奋性又又逐渐恢恢复，其其机制为为随着膜膜电位的的增大，失失活状态态的钠通通道或钙钙通道逐逐步进入入关闭状状态，即即复活过过程。复复活是电电压和时时间依赖赖性的，在在快反应应细胞，钠钠通道复复活过程程为电压压依赖性性，根据据复极过过程中膜膜电位的的变化，将将心肌复复极过程程中的兴兴奋性分分为以下下几期：绝对不不应期，终终止于33期复极极至-555mVV左右，此此期钠通通道全部部处于失失活状态态，不产产生兴奋奋。有效不不应期，从从0期开始始终止于于3期-666mV左左右，比比绝对不不应期稍稍长，在在此期的的后
22、段，强强刺激可可引起局局部兴奋奋，但不不产生扩扩布性的的AP。相对不不应期，3期复极从-60mV至-80mV期间，此期有部分钠通道复活，兴奋性逐渐恢复，较强刺激有可能引起AP。超常期，相当于3期复极至-80mV-90mV之间，此期钠通道已近乎全部复活。在慢反应应细胞，兴兴奋性的的恢复表表现为较较大的时时间依赖赖性，兴兴奋性的的恢复滞滞后于膜膜电位的的恢复。（二）自自律性自律性（auttomaaticcityy）是指指细胞在在没有外外界刺激激的条件件下自动动地产生生节律性性兴奋的的特性。通通常以单单位时间间内产生生AP的次次数来衡衡量自律律性的高高低。自自律性产产生的机机制是44期自动动除极，参
23、参与4期自动动除极的的离子流流前已叙叙述，最最终结果果形成一一个净内内向电流流而使膜膜去极化化。在正常心心脏，窦窦房结的的自律性性最高，7080次/min；其次是房室交界，4060次/min；心室传导系统自律性最低，1540次/min。由于窦房结自律性最高，每当其它自律组织的兴奋还没有发放之前，窦房结的冲动已经扩布下来，而兴奋后的心肌细胞暂时处于不应期状态，导致其它自律组织的起搏活性始终表现不出来，成为潜在起搏点。窦房结为心脏的正常起搏点（pacemaker）。当窦房结病变，自律性降低到潜在起搏点之下，或是它所发放的冲动不能下传时（如窦房阻滞、房室传导阻滞），潜在起搏点有可能成为有效起搏点而发
24、放冲动，形成异位心律（室性心律、交界性心律等）。潜在起搏点的自律性升高超过窦房结，将出现快速性心律失常。（三）传传导性传导性（connducctivvityy）心肌肌细胞膜膜的任何何部位产产生的兴兴奋不但但可以沿沿整个细细胞膜扩扩布，且且可通过过细胞间间缝隙连连接（ggap junnctiion）传传导到另另一个心心肌细胞胞，从而而引起整整个心脏脏的兴奋奋和收缩缩。窦房结发发出的兴兴奋首先先经心房房肌和心心房肌中中的几条条细小的的传导束束（房间间束和结结间束）传传向房室室和整个个心房，再再经房室室交界到到达房室室束。兴兴奋进入入心室传传导系统统后，沿沿走行于于心内膜膜下的左左束支和和右束支支及
25、其进进一步分分支形成成的普肯肯耶纤维维，传导导至心内内膜下心心肌，再再传至心心外膜侧侧。兴奋奋由窦房房结发出出经上述述途径传传遍整个个心脏，总总共约需需时0.22ss。心脏传导导性由00期去极极化速度度和幅度度决定。快快反应细细胞0期除极极化速率率由钠内内流决定定，慢反反应细胞胞0期除极极化由钙钙内流决决定，因因而抑制制钠内流流或钙内内流都可可抑制传传导。第二节 心律律失常的的发生机机制一、心律律失常发发生的几几个基本本机制窦房结是是心脏的的正常起起搏点，窦窦房结的的兴奋沿沿着正常常传导通通路依次次传导下下行，直直至整个个心脏兴兴奋，完完成一次次正常的的心脏节节律。这这其中的的任一环环节发生生
26、异常，都都会产生生心律失失常。（一）自自律性提提高1正常常自律机机制改变变正常自自律机制制改变是是指参与与正常舒舒张期自自动除极极化的起起搏电流流动力学学和电流流大小的的改变而而引起的的自律性性变化。窦窦房结起起搏电流流为钙内内流，钙钙内流增增加导致致自律性性升高，形形成窦性性心动过过速。阻阻断起搏搏电流（If）或钙电流（ICa）均可使4期的去极化速率下降。受体阻滞剂，迷走神经兴奋均可降低窦房结的自律性。反之，儿茶酚胺释放、激动受体和心肌缺血等均可使4相斜率提高而增加自律性。2异常常自律机机制形成成非自律律性心肌肌细胞在在某些条条件下出出现异常常自律性性称为异异常自律律机制形形成。如如工作肌肌
27、细胞在在缺血、缺缺氧条件件下也会会出现自自律性。异异常自律律机制的的发生可可能是由由于损伤伤造成细细胞膜通通透性增增高和静静息膜电电位绝对对值降低低。这种种异常自自律性向向周围组组织扩布布就会产产生心律律失常。（二）触触发活动动触发活动动（trrigggereed aactiivitty）指冲动动的形成成是由于于紧接着着一个动动作电位位后的第第二次阈阈值除极极化即后后除极所所造成。触触发活动动引起新新的APP发放，形形成异位位节律，是是一种常常见的形形成心律律失常的的机制。后后除极可可分为：1早后后除极（earrly aftterddepoolarrizaatioon, EADD）是一一种发生
28、生在完全全复极之之前的后后除极，通通常发生生于2、3相复极极中。诱诱发早后后除极的的因素有有药物、低低血钾等等。早后后除极所所触发的的心律失失常以尖尖端扭转转型（ttoraadess dee poointtes）心心动过速速常见。2迟后后除极（delayed faterdepolarization, DAD）是细胞内钙超载情况下，发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。DAD大都由于心肌细胞内Ca2+浓度增加及由Na+- Ca2+交换而导致Na+内流所致。细胞内钙超载时，激活钠钙交换电流，泵出1个Ca2+，泵入3个Na+，相当于Na+内流，引起膜除极，当达到钠通道激活电位时，
29、引起动作电位。诱发迟后除极的因素有强心苷中毒、细胞外高钙及低钾等。（三）折折返折返（rreenntryy）是指指一次冲冲动下传传后，又又可顺着着另一环环形通路路折回而而再次兴兴奋原已已兴奋过过的心肌肌，是引引发快速速型心律律失常的的重要机机制之一一。心脏脏的环行行通道有有解剖性性环行通通道和功功能性环环行通路路，故折折返就存存在上述述两类。1解剖剖性环行行通道在在心脏存存在构成成折返环环行通路路的形态态学基础础有3种：在窦房房结附近近的心房房肌，围围绕腔静静脉而构构成环行行的心房房肌。可可形成心心房颤动动（Aff）及心心房扑动动（AFF）；在房室室结附近近，若有有异常侧侧支返回回心房，在在心房
30、、房房室结和和心室间间形成折折返，如如预激综综合征（wolff-Parkinson-Write Syndrome, WPW syndrome）；心室壁普肯耶纤维末梢，由心内膜穿入再伸向心外膜心肌，发出二侧支形成三角形，若其中一支发生传导阻滞，可形成三角形结构的环形折返。解剖性折返的发生有三个决定因素：存在解剖学环路；环路中各部位不应期不一致；环路中有传导性减慢的部位。2功能能性环行行通路在在冲动向向前扩布布途中，若若遇到心心肌缺血血损害而而使传导导被阻断断，从而而改变冲冲动由另另一通道道较缓慢慢的速度度扩布，其其后再回回到原来来的位点点。功能能性折返返在无明明显解剖剖环路时时即可发发生。二、心
31、律律失常发发生的离离子通道道靶点学学说心肌细胞胞膜上存存在多种种离子通通道，如如INa，ICa，Ikr，Iks，Ikurr，Ik1，Ito，IkATTP等，这这些通道道表达和和功能的的彼此平平衡是心心脏正常常功能的的基础。当当某种通通道的功功能或表表达异常常时，通通道间平平衡被打打破，将将出现心心律失常常。如上上述编码码INa，Ikr，Iks通道道的基因因发生突突变，引引起Naa+内流增增加或KK+外流减减少，使使心肌复复极减慢慢，产生生Q-TT间期延延长综合合征。对对INa抑制制过强，将将出现传传导阻滞滞，易诱诱发折返返激动而而致心律律失常。Ikur钾电流主要存在于心房，Ikur的增强与房性
32、心律失常（如房颤）发生密切相关。房扑及某些快速型室性心律失常发生时，APD的缩短是L-型钙电流在起主导作用。最佳靶点学说（The theory of the best targets）认为：INa，ICa，Ikr，Iks，Ikur，Ito，Ik1等与心律失常发生、发展及消除关系密切，是抗心律失常药物作用的最佳靶点。一个理想的抗心律失常药物应对上述靶点有作用，至少是二种以上。三、心律律失常发发生的分分子机制制有关心律律失常的的许多理理论都是是基于对对心脏电电生理的的认识。心心肌细胞胞离子通通道的结结构和功功能的改改变所引引起离子子流的变变化则是是心律失失常发生生机制中中研究的的焦点。心心律失常常
33、的发病病机制常常常与心心肌细胞胞复极化化异常有有关。任任何离子子通道蛋蛋白的变变化均有有可能导导致离子子流异常常而产生生畸形的的动作电电位，最最后体现现在心电电图上而而显示出出心律失失常特征征。QTT间期延延长综合合征（llongg QTT syyndrromee, LLQTSS）是目目前第一一个被肯肯定的由由基因缺缺陷引起起复极化化异常的的心肌细细胞离子子通道疾疾病，也也是第一一个从分分子水平平揭示了了心律失失常发生生机制的的疾病。LQTS是以心电图QT间期延长和发生恶性心律失常性晕厥及猝死为特征的一组症候群。如由QT间期延长而产生的尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointe
34、s）。迄今为止，至少明确有八个基因的突变可引起心肌细胞离子通道的功能异常而导致心律失常，包括钾通道基因KCNQ1（KvLQT1）、KCNE1（minK）、HERG、KCNE2（MiRP1）和KCNJ2；钠通道基因SCN5A；钙通道基因RYR2和锚蛋白B基因AnkyrinB。心律失常类型涉及到长LQTS、Brugada综合征、特发性室颤、儿茶酚胺性室颤、新生儿猝死、房室传导阻滞及房颤等。（一）遗遗传性LLQTSS1LQQT119966年Wanng等用用原位克克隆的方方法证实实了LQQT1的的致病基基因为KKvLQQT1，后后被命名名为KCCNQ11。正常常情况下下，位于于第111号染色色体上的的
35、KvLLQT11基因与与位于221号染染色体上上的miinK基基因编码码的蛋白白质共同同形成有有功能的的Iks通道道，控制制心肌复复极化过过程。KKvLQQT1突突变时心心肌细胞胞Iks电流流减小，心心室复极极化减慢慢导致QQT间期期延长。KvLQT1突变的类型有错义突变、无义突变、缺失/插入突变、移码突变和剪接突变。这些突变引起氨基酸替换或蛋白质合成中某些氨基酸的终止。基因突变的致病机制目前认为是，正常和突变KvLQT1亚单位的组合可形成异常Iks通道，KvLQT1突变是通过一种负显性机制或功能丧失机制发挥作用的。负显性是指KvLQT1突变型通过一种“毒性”作用干预正常野生型的功能使电流密度
36、降低，而其他电流的动力学特征没有大的改变。功能丧失是指只有突变型失去活性。无论上述哪种机制都导致Iks减小，心肌复极时间延长，发生心律失常的危险性增加。不同的基因突变类型导致Iks通道功能异常的程度不同。LQT1占LQTS基因型的42%。2LQQT2Jianng等通通过候选选基因定定位法确确定了LLQT22的致病病基因是是HERRG基因因。当位位于7号染色色体编码码Ikr亚基的的HERRG基因因突变，导导致畸变变亚基的的合成，畸畸变亚基基不能与与正常亚亚基组装装成有功功能的IIkr通道道，导致致Ikr电流流减小或或消失，从从而使心心肌细胞胞复极化化过程减减慢，QQT间期期延长。HERG突变的类
37、型有错义突变、无义突变、缺失/插入突变、移码突变和剪接突变。多为错义突变，其变异的范围极广，几乎跨越整个亚基长度（包括N-末端和C-末端区域）。HERG变异可导致Ikr电流的减少，目前其机制大致可归结为以下几点：一是HERG基因内缺失突变产生的异常亚基不能与正常亚基共同装配形成Ikr通道，从而导致功能性（野生型）Ikr通道数量减少，复极化Ikr流的减弱；二是HERG错义突变产生的亚基与正常亚基共同装配成Ikr通道时，单个突变亚基就能表现出丧失功能的变异通道表型（即显性负作用机制），结果造成通道功能丧失，从而复极化Ikr流大为减少；三是由于基因突变，通道蛋白表达的数量和质量出现问题，蛋白转运定位
38、障碍，合成的蛋白质滞留在内质网内，表现为表达数量不足，细胞膜通道减少，电流密度降低。LQT2占LQTS基因型的45%。3LQQT3Jianng和Wanng等用用侯选基基因定位位法确定定了LQQT3致致病基因因是SCCN5AA，位于于3p221-224，是是编码钠钠通道的的基因。正正常情况况下，在在心肌细细胞动作作电位除除极时SSCN55A编码码的钠通通道激活活，形成成动作电电位的除除极相，然然后于复复极时失失活，通通道关闭闭而突变变的SCCN5AA编码的的通道没没有失活活状态，或或从失活活状态恢恢复到静静息状态态的速度度加快，在在动作电电位的复复极相反反复开放放钠离子子持续内内流，这这个持续续
39、内向钠钠电流扰扰乱了平平台期的的内外离离子流间间的平衡衡使复极极化过程程延长，导导致QTT间期延延长。SCN55A既是是LQTT3的致致病基因因，又与与Bruugadda综合合征、特特发性室室颤（IIVF）、以以及传导导阻滞及及新生儿儿猝死综综合征（SIDS）有关。SCN5A突变类型有错义突变和缺失突变。SCN55A编码码20116个氨氨基酸，约约2600KD的的细胞膜膜蛋白，该该蛋白有有4个同源源区（DD-D），每每一区都都有6个跨膜膜片段（S1-S6）。SCN5A在人心肌细胞高度表达，在骨骼肌、肝脏和子宫中不表达，最近发现在脑中也有表达。目前为止，LQT3占LQTS基因型的8%。4LQQT
40、4LQT44的突变变基因于于19995年仅仅在法国国一个665个家家庭成员员的家系系中发现现，位于于4q225+227。基基因表型型为持续续性长QQT伴窦窦性心动动过缓、心心房颤动动和T波异常常。其致致病基因因终于揭揭晓，为为锚蛋白白Ankkyriin BB基因。锚锚蛋白AAnkyyrinn B基基因E14225G突突变导致致钠泵、钠钠/钙交换换，1,4,55三磷酸酸肌醇受受体细胞胞内分布布失调，定定位破坏坏，表达达降低。致致使心肌肌细胞期期前收缩缩，成为为心律失失常的又又一新的的触发机机制。5LQQT5LQT55的致病病基因是是kCNNE1（minnK）基基因。MMinKK基因首首次由TTa
41、kuumi等等从鼠肾肾脏 ccDNAA库中克克隆出来来，定位位在211q222.1-22.2。目目前发现现5个突变变，全是是错义突突变。MMinkk编码一一个含1130个个氨基酸酸，具有有一个跨跨膜片段段的短链链蛋白。它它与kvvLQTT1组合形形成功能能性钾通通道Iks。MinnK基因因的错义义突变改改变了IIks激活活曲线的的电压依依赖性并并加速通通道的失失活，进进而使IIks电流流减小，引引起心肌肌复极延延长，增增加了发发生心律律失常的的危险。LQT5占LQTS的3%。6LQQT6LQT66的致病病基因是是MiRRP1（KCNNE2）基基因。MMiRPP1定位位于211q222.1，现现
42、发现MMiRPP1 33个突变变，全是是错义突突变。MMiRPP1是含含1233个氨基基酸，只只有一个个跨膜片片段的通通道蛋白白，与HHERGG组合形形成完整整的Ikr。MiRRP1的的3个突变变使通道道开放缓缓慢，关关闭迅速速，从而而降低钾钾电流。7LQQT7现已确定定LQTT7的致致病基因因是KCCNJ22基因。KKCNJJ2基因因编码KKir22.1内内向整流流钾通道道蛋白，介介导Ik1电流流，基因因突变IIk1电流流减小，导导致动作作电位终终末期延延长，成成为另一一种长QQT综合合征的发发生机制制。8RYYR2通通道功能能异常所所致心律律失常RYR22基因是是一种RRyannodiin
43、e受受体，与与1,44,5三三磷酯酰酰肌醇受受体一样样，是钙钙离子诱诱导的CCa释放放通道家家族中的的一员，调调节细胞胞内钙离离子水平平，维持持细胞正正常的生生理功能能。RYYR2基基因编码码约50000个个氨基酸酸残基，形形成四聚聚体，位位于肌细细胞的肌肌浆网或或非肌细细胞的内内质网上上。在心心肌细胞胞的肌浆浆网膜上上，RYYR2被被心肌细细胞2相内流流的Caa2+所激激活，促促进肌浆浆网内的的内贮钙钙的大量量释放，引引起心肌肌收缩。RYR2基因突变可引起家族性儿茶酚胺性多形性室性心动过速（CVT）及二型致心律失常性右室发育不良（ARVD2）。表2 LQTTS亚型型及突变变基因遗传方式式亚型
44、染色体位位置基因影响蛋白白质影响电流流常染色体体显性LQT1111P115.55KvLQQT1(KCCNQ11)Iks亚单位IksLQT22Tq 335-336HERGGIkr亚单位IkrLQT333P 221-224SCN55AINaINaLQT444q 225-227未知未知未知LQT5521q 22.1-222.22minkk(KCCNE11)Iks亚单位IksLQT6621q 22.1-222.22MiRPP1(KCCNE22)Ikr亚单位IkrLQT77未知-常染色体体隐性JLN1111P115.55KvLQQT1(KCCNQ11)Iks亚单位IksJLN2221q 22.1-222
45、.22minkk(KCCNE11)Ikr亚单位IkrJLN33未知-（二）获获得性LLQTSS1心力力衰竭目前认为为心衰属属于Loong-QT综综合征较较常见的的继发病病之一，衰衰竭心脏脏的心肌肌细胞表表现为动动作电位位延长，体体内复极极异常不不稳。在在心衰，动动作电位位延长表表现为两两种钾电电流Ito11和Ik1的选选择性下下调，IIto11电流下下降多发发生在转转录水平平。钾通通道下调调如在短短期内产产生适应应，心动动周期中中除极延延长，兴兴奋收缩缩耦联可可缓解心心输出量量的下降降。然而而，钾通通道下调调如果不不能长期期适应，患患者易发发生后除除极，导导致复极极不均一一而产生生室性心心律失
46、常常。2药物物诱发长长QT综合合征很多心血血管药物物和非心心血管药药物均可可诱发长长QT综合合征，特特别是阻阻断Ikr的药药物。如如Ia类抗抗心律失失常药物物奎尼丁丁，类抗心心律失常常药物dd-索他他洛尔，抗抗精神病病药硫利利达嗪，抗抗组胺药药特非那那定及抗抗菌药物物红霉素素等，详详见表22所列。这这些药物物都有阻阻断快速速激活外外向整流流钾电流流（Ikr），延延长心肌肌复极时时间的作作用。其其诱发尖尖端扭转转型室速速发生的的原因系系由于AAPD过过度延长长引发早早后去极极的触发发活动及及复极不不均一所所致。药药物诱发发长QTT综合征征，目前前机制尚尚不清楚楚，可能能原因是是由于钾钾通道富富足
47、，表表达量正正常，但但当单一一通道发发生突变变，表达达量减少少，本身身虽不引引起临床床症状，服服用某种种药物后后则诱发发心律失失常。此此外，离离子通道道基因的的良性多多态可能能增加药药物结合合力和通通道阻滞滞，如HHERGG钾通道道孔道内内孔的独独特结构构使药物物容易进进入而阻阻滞通道道引起LLQT22。LQTTS发生生与性别别有关，往往往女性性发生率率高于男男性。获得性LLQTSS还常发发生于心心肌缺血血，心动动过缓，代代谢异常常（如低低血钾、低低血镁及及低血钙钙等电解解质紊乱乱）及低低蛋白饮饮食等。第三节 药源源性心律律失常药源性心心律失常常分为因因药物明明显影响响心肌电电生理过过程而导导
48、致的心心律失常常及药物物过量中中毒产生生心脏抑抑制所引引起的心心律失常常。前者者称为药药物的致致心律失失常作用用（prroarrrhyythmmia），是是指药物物在治疗疗量或治治疗量以以下诱发发新的心心律失常常或加重重原有的的心律失失常。后后者为药药物的毒毒性作用用。一、药物物致心律律失常的的类型及及机制药物所致致心律失失常多种种多样，可可以是原原有心律律失常的的加重，也也可诱发发新的心心律失常常。常见见类型如如下：（一）诱诱发新的的心律失失常1室上上性快速速心律失失常房性性期前收收缩及房房性心动动过速；非阵发发性室上上性心动动过速。2室性性快速心心律失常常尖端扭扭转型室室速；持持续性或或非持续续性室性性心动过过速；心心室扑动动或心室室颤动。3过缓缓性心律律失常窦窦性心动动过缓或或窦性