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1、中华外科杂志 2021 年2 月第 59 卷第 2 期Chin J Surg,February 2021,Vol.59,No.2免疫治疗在胆道恶性肿瘤中的应用进展【摘要】胆道恶性肿瘤主要包括胆囊癌和胆管癌，具有早期诊断率低、解剖复杂、对放化疗不敏感、预后差等特点。近年来，免疫治疗作为一种新的方法在治疗晚期恶性肿瘤过程中取得了良好效果，以免疫检查点抑制剂、过继细胞治疗、肿瘤疫苗等为代表的免疫治疗也正在胆道恶性肿瘤中进行初步探索。【关键词】胆道肿瘤；免疫治疗；免疫检查点抑制剂；过继细胞治疗；肿瘤疫苗基金项目：国家自然科学基金（31620103910）；重大新药创制科技重大专项（2019ZX0930
2、1158）Advance in immunotherapy on biliary tract cancersLiu Liguo,Zhang Yijian,Wang Xuan,Liu YingbinDepartment of BiliaryPancreatic Surgery,Renji Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong UniversitySchool of Medicine;Shanghai Key Laboratory of Biliary Tract Disease Research;Shanghai ResearchCenter of
3、Biliary Tract Disease;State Key Laboratory for Oncogenes and Related Genes,Shanghai200127,ChinaCorresponding author:Liu Yingbin,Email:【Abstract】Biliary tract cancers(BTC),including gallbladder cancer and cholangiocarcinoma,has the characteristics of low early diagnosis rate,complex anatomy,insensiti
4、vity to radiotherapy andchemotherapy,and poor prognosis.In recent years,immunotherapy as a new method,has made greatprogress in the treatment of advanced malignant tumors.Immunotherapy is gradually applied in thetreatment of BTC,such as inhibitory agents targeting the immune checkpoint receptor path
5、way,adoptive immunotherapy and tumor vaccines.【Key words】Biliary neoplasms;Immunotherapy;Checkpoint receptor inhibitors;Adoptive cell therapy;Tumor vaccineFund program:National Natural Science Foundation of China(31620103910);National MajorScientificandTechnologicalSpecialProjectforSignificantNewDru
6、gsDevelopment(2019ZX09301158)胆道恶性肿瘤（biliary tract cancers，BTC）约占消化系统恶性肿瘤的3%，是起源于胆囊和胆管上皮的恶性肿瘤，主要包括胆囊癌和胆管癌，胆管癌又可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌1。手术是可能治愈BTC的唯一方式，然而BTC具有恶性程度高、早期诊断困难、容易复发转移、预后差等特点，在就诊的患者中仅有20%的患者有手术机会2。对于无法手术切除的患者，目前只能采用放化疗及靶向治疗等综合治疗方式，即使经过手术切除的患者，再次复发的风险仍高达50%，这使得BTC患者的总体生存（overall survival，OS）改善有限3。近年来
7、，免疫治疗在晚期肿瘤（如非小细胞肺癌、肾癌）的治疗中取得了突破性进展45。随着人们对免疫微环境的深入研究，免疫治疗给BTC治疗带来了新的思路。免疫治疗通过干预人体免疫系统从而达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的，治疗方式主要包括免疫检查点抑制剂、过继细胞治疗、肿瘤疫苗等治疗手段。一、免疫检查点抑制剂免疫检查点指表达于肿瘤细胞和（或）免疫细胞上的蛋白分子，通过阻断免疫检查点可以促进T淋巴细胞的激活，综述DOI：10.3760/112139-20200515-00382收稿日期 2020-05-15本文编辑 李静引用本文：刘立果,张一鉴,王许安,等.免疫治疗在胆道恶性肿瘤中的应用进展J.中华外科杂志,20
8、21,59(2):156-160.DOI:10.3760/112139-20200515-00382.156中华外科杂志 2021 年2 月第 59 卷第 2 期Chin J Surg,February 2021,Vol.59,No.2从而重建正常的抗肿瘤免疫，以达到治疗肿瘤的目的。目前 研 究 较 多 的 免 疫 检 查 点 有 程 序 性 死 亡 受 体1（programmed death1，PD1）和 程 序 性 死 亡 受 体配 体1（programmed deathligand 1，PDL1）、细胞毒性T淋巴细胞相 关 抗 原 4（cytotoxic Tlymphocyte asso
9、ciated protein 4，CTLA4）6。PD1与PDL1的相互结合可以抑制T淋巴细胞、细胞因子的释放，从而抑制机体免疫应答，而CTLA4可在T细胞激活早期消除淋巴结中T细胞的自体反应67。目前已有多种免疫检查点抑制剂上市，其中PD1抑制剂的代表药物有纳武单抗和派姆单抗，PDL1抑制剂的代表药物有阿特珠单抗，均已开始应用于多种肿瘤的治疗，如黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、胃癌等，取得了满意的效果8。在一项纳入40例晚期难治性胆管癌的临床研究中，派姆单抗用作二线治疗的客观有效率为10%，三线治疗的客观缓解率为12.5%，中位缓解时间为 6.3 个月，在进展性疾病患者中，1 例随后获得完全缓解，中
10、位无进展生存（progressionfreesurvival，PFS）时间和OS时间分别为1.5个月和4.3个月，每次接受治疗的客观应答与PFS时间和OS时间显著相关，可见派姆单抗检查点抑制剂治疗晚期胆管癌有一定的效果9。在另一项评估纳武单抗单用或联合顺铂和吉西他滨化疗在胆道癌患者中的安全性和耐受性的多中心临床一期试验研究中，在单药治疗队列中，中位OS时间为5.2个月，中位PFS时间为1.4个月，30例患者中1例有客观效果；在联合治疗队列中，中位OS时间为15.4个月，中位PFS时间为4.2个月，30例患者中11例有客观效果，从而证明了纳武单抗在不可切除或复发性胆管癌患者中具有一定的有效性和可
11、控的安全性10。本团队研究发现，胆囊癌存在ErbB信号转导通路的高频突变，胆囊癌中的ERBB2、ERBB3突变可以促进PDL1介导的免疫逃逸，靶向ErbB的沙普替尼和阿特珠单抗联合应用能明显抑制肿瘤的生长，这给胆囊癌的 免 疫 治 疗 提 供 了 一 定 的 理 论 基 础1112。目 前 针 对PDL1的免疫治疗已进入临床试验阶段，因此，这一重要发现有望为胆囊癌的预防和治疗提供新途径。随着免疫检查点抑制剂应用的增多，免疫治疗的应用范围也从晚期伴有转移的肿瘤患者发展至肿瘤潜在可切除的患者，在黑色素瘤、非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤的早期临床试验中，新辅助免疫治疗可能比辅助治疗更能提高临床效果13。
12、二、过继细胞治疗过继细胞治疗亦称为细胞免疫疗法，指收集自体或异体的免疫细胞在体外扩增，或用其他方法（如基因工程）改造免疫细胞进行体外扩增后再回输到患者体内的免疫治疗方法，在多种肿瘤治疗中有着重要作用14。过继细胞治疗主要包括细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokineinduced killer，CIK）疗 法、肿 瘤 浸 润 性 淋 巴 细 胞（tumor infiltratinglymphocyte，TIL）疗法、嵌合抗原受体 T 淋巴细胞（chimericantigen receptor T lymphocyte，CART）疗法及T淋巴细胞受体嵌合型 T 淋巴细胞（T cell recept
13、or T lymphocyte，TCRT）疗法15等。（一）CIK疗法CIK 于 1991 年被发现，是自然杀伤 T 淋巴细胞的一类16。CIK疗法对癌细胞产生显著的细胞毒性作用，并减少手术、放疗和化疗的不良影响17。近年来的研究结果表明，树突状细胞治疗联合CIK疗法或许更适用于恶性肿瘤的个体化治疗18。一项关于树突状细胞治疗联合CIK疗法治疗72例术后胆管癌晚期患者的观察性研究结果表明，经过该方案治疗后出现完全缓解1例、部分缓解25例、疾病稳定34例、疾病进展12例，疾病控制率为83.3%，效果较为满意19。但由于样本量较小，树突状细胞治疗联合CIK疗法治疗胆道肿瘤的效果还需要进一步的临床试
14、验去验证。（二）TIL疗法TIL 指浸润在肿瘤中的淋巴细胞，主要包括 T 细胞、B 细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞和源性髄抑制细胞等，参与抗肿瘤免疫反应20。TIL疗法指从肿瘤组织中分离出浸润T细胞，然后进行激活扩增，将大量活化的T细胞重新注入患者体内以治疗肿瘤的一种方法15。有研究结果表明，在BTC中最常见的炎症细胞类型为T细胞，TIL与患者的OS密切相关，TIL浸润越多预示着患者的OS越好21。关于胆囊癌的一项研究结果显示，肿瘤中浸润的肥大细胞水平可作为胆囊癌的独立预后因素及吉西他滨辅助治疗效果的预测指标22。但由于肿瘤细胞可通过修饰自身表面抗原，低表 达 主 要 组 织 相 容 性 复 合
15、 体（major histocompatibilitycomplex，MHC）以逃逸免疫杀伤，因此部分TIL治疗效果不甚理想，限制了TIL的临床应用。随着基因工程技术的发展，基因修饰的T细胞成为了T细胞免疫的热点。（三）TCRT疗法TCRT 是利用基因工程技术将肿瘤患者体内的普通T 细胞进行基因修饰，修饰后的T细胞能表达特异性受体，无需MHC递呈即可靶向识别特异性肿瘤细胞，在诱导强抗肿瘤免疫反应的同时不会对正常细胞产生毒性。相比于TIL治疗，TCRT克服了两大难题，其一是较难从癌症患者中分离出肿瘤特异性T细胞，另一个是获得大量肿瘤特异性T细胞需要相当长的时间23。目前获得大量新抗原特异性T细胞
16、的最佳技术是在体外将靶向新抗原的TCR序列插入T细胞。目前已有通过插入识别突变肿瘤特异性新抗原ERBB2蛋白，以改造CD4+T细胞，使1例肝内胆管癌患者肿瘤消退的报道24。虽然TCRT治疗实现了个体化治疗，但用基因工程技术改造T细胞亦面临着脱靶效应及造价过高等缺点，这亦导致临床应用很局限。（四）CART疗法CART细胞最早由Eshhar教授报告，指将靶抗原受体基因片段通过载体整合进入正常 T 细胞基因序列，形成CART，被重新编码的T细胞获得特异性识别和攻击杀伤肿瘤细胞的能力25。2017年10月，美国食品药品监督管理局批准了首个靶向CD19的CART疗法，标志着CART走向临床应用。一项针对
17、不可切除晚期胆管癌患者的一期临床试验研究结果显示，19例胆道恶性肿瘤患者（包括14例胆管 157中华外科杂志 2021 年2 月第 59 卷第 2 期Chin J Surg,February 2021,Vol.59,No.2癌和5例胆囊癌）接受3个周期的针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的CART细胞的治疗（CARTEGFR），在17例可评价的患者中，完全缓解1例，疾病稳定 10例，中位无进展生存期为 4个月，表明 CARTEGFR细胞免疫治疗是治疗EGFR阳性晚期BTC的一种安全有效的方法26。另一项针对人表皮生长因子受体 2（
18、human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的 CART细胞的治疗（CARTHER2）在胰腺癌和胆管癌的一期临床试验结果表明了 CARTHER2 免疫治疗的安全性和可行性27。由于该项研究仅为一期临床试验，因此还需要后续大样本的临床试验验证CART治疗胆道肿瘤的效果。目前的研究结果表明，CART在白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗中效果显著，但对实体瘤的疗效较差。可能由于相比于血液系统肿瘤，实体肿瘤的物理屏障使得CART细胞通过困难，另外复杂的肿瘤微环境在低氧及低糖状态下会产生细胞因子抑制 T 细胞的增殖，从而降低 CART 的效能28。CART同时也
19、面临着一些问题，如细胞因子释放综合征等，特别是细胞因子释放综合征的不良反应高发及其带来的高危险性限制了CART治疗的应用，仍需不断研究解决29。三、肿瘤疫苗肿瘤疫苗治疗肿瘤的原理是将肿瘤抗原导入患者体内，激活和扩增能够识别肿瘤相关抗原的特异性T细胞，从而诱导机体产生免疫应答，达到控制或清除肿瘤的目的。肿瘤疫苗的主要类型有多肽疫苗、病毒或细菌载体疫苗、核酸疫苗及树突状细胞疫苗等30。早期研究的肿瘤疫苗抗原是肿瘤全细胞抗原，这种抗原是自身抗原和未知的新抗原的混合物，这类疫苗虽然能够引起机体广泛的免疫反应，但抗癌作用较弱，同时因为正常组织会低表达一些抗原从而诱发正常组织的非特异性免疫等问题。之后肿瘤
20、疫苗抗原的开发重点是在肿瘤中异常表达纯化的自身抗原，这类疫苗能够打破T细胞的耐受性。新一代肿瘤疫苗抗原是具有分子特征的非自身抗原和（或）新抗原，能够高效地引起特异性 T 细胞发挥作用31。有研究结果表明，肿瘤抗原WT1和MUC1在胆道肿瘤呈高表达且与肿瘤的不良预后密切相关3233。一项关于WT1肽疫苗联合吉西他滨化疗治疗胰腺癌和胆管癌的一期临床试验结果表明，使用疫苗后59%的患者能够检测到WT1特异性T细胞，验证了疫苗的安全性和可行性34。另外一项多肽肿瘤疫苗在BTC中作用的临床试验发现，9例患者中有7例观察到特异性T细胞免疫反应，这9例患者中有6例可观察到临床疗效应答，中位OS时间为380
21、d，中位PFS时间为156 d，从而证明了四肽肿瘤疫苗有效性和安全性35。此外，一项关于BTC的二期临床试验结果表明，应用肿瘤疫苗在一定程度上能增强吉西他滨化疗的效果，肿瘤疫苗与化疗药联合应用具有可行性36。尽管单肽或多肽疫苗已进行临床试验，但抗肿瘤免疫治疗肿瘤患者的个体差异很大，由于肿瘤细胞和宿主免疫的多样性和异质性限制了肿瘤疫苗的治疗效果，个体化肽疫苗的出现有效地解决了这一局限性。个体化肽疫苗是在疫苗接种前，根据预先存在的宿主免疫选择最多4种人类白细胞抗原匹配的疫苗肽，从而针对不同人群产生不同的免疫应答37。一项关于49例胆管癌患者的二期随机对照试验结果表明，小剂量环磷酰胺可增强个体化肽疫
22、苗的疗效38。尽管目前关于肿瘤疫苗的研究取得了一些进展，但还仅处于初期小样本的临床试验阶段，最终走向临床应用还需要多中心大样本的临床试验去进一步验证其疗效。四、总结与展望目前，免疫治疗作为一种新的治疗方式为晚期BTC带来了曙光。早期的免疫治疗临床试验虽然取得了一定的成效，但多为小样本甚至是个案报道。针对晚期BTC的姑息性一线治疗，吉西他滨和顺铂联合化疗方案是目前唯一有循证医学证据支持的治疗方案39。对于晚期的BTC患者，通过分子精准检测，将多种免疫疗法联合应用及将免疫治疗、放化疗和靶向治疗联合应用，通过多种机制的协同作用抑制肿瘤进展可能改善肿瘤患者的预后。随着精准医学时代的到来，这种综合治疗方
23、式将是未来的研究重点。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1李茂岚,刘颖斌.胆道恶性肿瘤临床研究进展与展望J.中国实用外科杂志,2020,40(2):167170.DOI:10.19538/j.cjps.issn10052208.2020.02.07.2LamarcaA,EdelineJ,McNamaraMG,et al.Currentstandards and future perspectives in adjuvant treatmentfor biliary tract cancersJ.Cancer Treat Rev,2020,84:101936.DOI:10.1016/j
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28、a potentialbiomarker for responseJ.Cancer Res Treat,2020,52(2):158中华外科杂志 2021 年2 月第 59 卷第 2 期Chin J Surg,February 2021,Vol.59,No.2594603.DOI:10.4143/crt.2019.493.10Ueno M,Ikeda M,Morizane C,et al.Nivolumab alone or incombination with cisplatin plus gemcitabine in Japanesepatients with unresectable o
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47、No.22021年第2期继续教育题目1.免疫治疗的治疗方式有哪些（多项选择题）（）A.免疫检查点抑制剂B.过继细胞治疗C.肿瘤疫苗D.CART疗法2.下列哪一项不是过继细胞疗法（单项选择题）（）A.CIK疗 法B.TIL 疗 法C.TCRT 疗 法D.PD1疗法3.下列哪一项不属于肿瘤浸润性淋巴细胞（单项选择题）（）A.T淋巴细胞B.NK细胞C.巨噬细胞D.白细胞4.下列哪一项不是免疫检查点抑制剂（单项选择题）（）A.PD1 抑制剂B.PDL1 抑制剂C.CTLA4 抑制剂D.EGFR酪氨酸激酶抑制剂5.被美国食品药品监督管理局批准首个 CART 疗法，其靶向抗原为（单项选择题）（）A.CD1
48、9B.CD29C.CD44D.CD33 读者 作者 编者 中华外科杂志 对运用统计学方法的有关要求1.统计学符号：按GB 3358.12009 统计词汇及符号 的有关规定，统计学符号一律采用斜体。2.研究设计：应告知研究设计的名称和主要方法。如调查设计（分为前瞻性、回顾性还是横断面调查研究），实验设计（应告知具体的设计类型，如自身配对设计、成组设计、交叉设计、析因设计、正交设计等），临床试验设计（应告知属于第几期临床试验，采用了何种盲法措施等）；主要做法应围绕4个基本原则（重复、随机、对照、均衡）概要说明，尤其要告知如何控制重要非试验因素的干扰和影响。3.资料的表达与描述：用x s表达近似服从
49、正态分布的定量资料，用M（QR）表达呈偏态分布的定量资料；用统计表时，要合理安排纵横标目，并将数据的含义表达清楚；用统计图时，所用统计图的类型应与资料性质相匹配，并使数轴上刻度值的标法符合数学原则；用相对数时，分母不宜小于20，要注意区分百分率与百分比。4.统计学分析方法的选择：对于定量资料，应根据所采用的设计类型、资料所具备的条件和分析目的，选用合适的统计学分析方法，不应盲目套用t检验和单因素方差分析；对于定性资料，应根据所采用的设计类型、定性变量的性质和频数所具备的条件及分析目的，选用合适的统计学分析方法，不应盲目套用检验。对于回归分析，应结合专业知识和散布图，选用合适的回归类型，不应盲目
50、套用简单直线回归分析；对具有重复实验数据检验回归分析资料，不应简单化处理；对于多因素、多指标资料，要在一元分析的基础上，尽可能运用多元统计分析方法，以便对因素之间的交互作用和多指标之间的内在联系做出全面、合理的解释和评价。5.统计结果的解释和表达：应写明所用统计学方法的具体名称（如：成组设计资料的t检验、两因素析因设计资料的方差分析、多个均数之间两两比较的q检验等），统计量的具体值（如：t=3.45，=4.68，F=6.79 等）；在用不等式表示P值的情况下，一般情况下选用P0.05、P0.05和P0.01三种表达方式，无须再细分为P0.001或P0.000 1。当涉及总体参数（如总体均数、总