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1、新药研发中药理新药研发中药理毒理研究的技术要求毒理研究的技术要求 广州蓝韵医药研究有限公司广州蓝韵医药研究有限公司 一、概述一、概述二、资料的基本要求二、资料的基本要求三、问题与对策三、问题与对策四、新药评价的基本思路四、新药评价的基本思路主要内容主要内容一、概述一、概述药理毒理在新药研究药理毒理在新药研究中的地位中的地位药理毒理与其它研究药理毒理与其它研究的关系的关系新药研究的特点新药研究的特点 一、一、概概 述述 为药学研究提供生物学支持为药学研究提供生物学支持为临床研究提供参考依据为临床研究提供参考依据决定进入临床研究的重要依据之一决定进入临床研究的重要依据之一一、一、概概 述述 药理毒
2、理在新药研究中的地位药理毒理在新药研究中的地位1 用于或拟用于改变或探查生理系用于或拟用于改变或探查生理系统或病理状态下，对使用者有利统或病理状态下，对使用者有利的物质或产品。的物质或产品。其目的是为了其目的是为了开发具有治疗效益（有效性）和开发具有治疗效益（有效性）和极少副作用（毒性）的新产品。极少副作用（毒性）的新产品。药理、毒理、药学药理、毒理、药学、临床之间的关系密切临床之间的关系密切药理毒理与药学药理毒理与药学 建立在药学研究的基础上建立在药学研究的基础上 药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等 质量控制：工艺、质控和标准等质量控制：工艺、质控和标准
3、等 药理与毒理药理与毒理 药理通常先于毒理研究药理通常先于毒理研究 毒理试验设计必须依据药效剂量毒理试验设计必须依据药效剂量 一、概述一、概述 药理毒理与其它研究的关系药理毒理与其它研究的关系 2 2 药理毒理与临床药理毒理与临床 药理毒理研究必须了解拟临床用药情况药理毒理研究必须了解拟临床用药情况 -为临床研究提供必不可少的依据为临床研究提供必不可少的依据-可依临床需要，随时配合进行研究可依临床需要，随时配合进行研究 评价新药的安全、有效最终在临床评价新药的安全、有效最终在临床一、概述一、概述 药理毒理与其它研究的关系药理毒理与其它研究的关系 2 2 风险大、风险大、周期长、投入大周期长、投
4、入大 （药物、动物、人力等）（药物、动物、人力等）一、概述一、概述 新药研究的特点新药研究的特点 3 3复杂性和多学科交叉性复杂性和多学科交叉性动物与人的种属差异动物与人的种属差异 动物研究的可参考性和局限性动物研究的可参考性和局限性 对临床疗效和安全的预测性对临床疗效和安全的预测性涉及多学科的研究涉及多学科的研究 对药学、药理和临床的了解对药学、药理和临床的了解一、概述一、概述 新药研究的特点新药研究的特点 3 3 根据临床研究进程，可分阶段研究、申报根据临床研究进程，可分阶段研究、申报I-III-II期临床：期临床：满足满足I I期临床周期的急毒、亚急性、安全药理期临床周期的急毒、亚急性、
5、安全药理遗传毒性（部分生殖毒性）遗传毒性（部分生殖毒性）作用机制作用机制IIIIII期临床：期临床：支持支持IIIIII期临床研究周期的长期毒性期临床研究周期的长期毒性继续继续IIII期开始的生殖毒性研究期开始的生殖毒性研究致癌研究（大、小鼠约致癌研究（大、小鼠约3 3年的研究）年的研究）作用机制作用机制一、概述一、概述 新药研究的特点新药研究的特点 3 3二、二、申报资料申报资料的基本要求的基本要求基本基本原则原则申报药理毒理研究涉及的项目申报药理毒理研究涉及的项目新药评价的核心新药评价的核心化药、生物制品、中药申报技术要点化药、生物制品、中药申报技术要点药理试验设计要点药理试验设计要点毒理
6、试验设计要点毒理试验设计要点资料的整理资料的整理二、申报资料的基本要求二、申报资料的基本要求围绕新药评价的核心内容围绕新药评价的核心内容尽量提供能基本保证受试尽量提供能基本保证受试 者安全有效或将风险降到者安全有效或将风险降到最低的试验资料最低的试验资料二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 基本原则基本原则 原原 则则16、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。17、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒
7、性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。的特殊安全性试验研究和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料
8、。25、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。、依赖性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 -涉及的项目：化药涉及的项目：化药药理毒理研究申报资料项目药理毒理研究申报资料项目药理毒理研究申报资料项目药理毒理研究申报资料项目 新药评价的核心新药评价的核心 毒毒 理理 学学 药药 理理 学学 药药药药 学学学学 （临床安全性）（临床安全性）（临床药理学）（临床药理学）安全安全有效有效质量可控质量可控 有效或高于有效有效或高于有效 是否有效是否有效 吸收
9、吸收 剂量对主要生理剂量对主要生理 为何有效为何有效 分布分布 系统的影响系统的影响 （协同、相加）（协同、相加）转化、排泄转化、排泄 其它药理作用其它药理作用 量效关系量效关系 体内变化规律体内变化规律 发现新用途发现新用途 时效关系时效关系 优选给药方案优选给药方案 毒理研究参考毒理研究参考 作用机理作用机理 临床合理用药临床合理用药 毒理研究参考毒理研究参考 药理毒理研究药理毒理研究 （组方的必要性）（组方的必要性）（指导与参考）（指导与参考）药理学药理学一般一般/安全药理学安全药理学 主要药效学主要药效学 药代动力学药代动力学 -致癌性致癌性 遗传毒性遗传毒性 生殖毒性生殖毒性 局部耐
10、受性、过敏、局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等光敏和其它试验等 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护 措施、保证受试者用药安全措施、保证受试者用药安全毒理学毒理学局部用药毒性局部用药毒性全身用药毒性全身用药毒性急性毒性急性毒性长期毒性长期毒性特殊毒性特殊毒性目目的的法规的原则性法规的原则性指导原则的局限性指导原则的局限性科学技术发展与认科学技术发展与认 知水平的提高知水平的提高 二、二、
11、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 明确共性与不同、避免漏项，保证资料的可评价性明确共性与不同、避免漏项，保证资料的可评价性申报的种类申报的种类 中药、化学药品、新生物制品、新辅料中药、化学药品、新生物制品、新辅料药物的类别药物的类别 试验？文献资料？试验？文献资料？用药特点用药特点 静脉、局部给药静脉、局部给药 特殊情况特殊情况 考虑药物特点考虑药物特点,依专业知识和要求增减依专业知识和要求增减 -改盐、改剂型、复方、人群改盐、改剂型、复方、人群二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 注意不同类别的某些技术要点注意不同类别的某些技术要点 中药、化学药和生物制品的要求差别（试验中药、化
12、学药和生物制品的要求差别（试验中药、化学药和生物制品的要求差别（试验中药、化学药和生物制品的要求差别（试验/文献）文献）文献）文献）需根据具体情况要求需根据具体情况要求需根据具体情况要求需根据具体情况要求 -化药可不进行试验：不改变给药途径的剂型：胶囊化药可不进行试验：不改变给药途径的剂型：胶囊化药可不进行试验：不改变给药途径的剂型：胶囊化药可不进行试验：不改变给药途径的剂型：胶囊-片剂；大片剂；大片剂；大片剂；大-小针（除注射剂安全试验）小针（除注射剂安全试验）小针（除注射剂安全试验）小针（除注射剂安全试验）-给药途径改变，如局部给药途径改变，如局部给药途径改变，如局部给药途径改变，如局部-
13、全身、全身、全身、全身、肌注肌注肌注肌注-静脉，可能需静脉，可能需静脉，可能需静脉，可能需 进行药代、毒性等试验进行药代、毒性等试验进行药代、毒性等试验进行药代、毒性等试验-改变酸根、碱基、特殊剂型的毒性研究依情况定改变酸根、碱基、特殊剂型的毒性研究依情况定改变酸根、碱基、特殊剂型的毒性研究依情况定改变酸根、碱基、特殊剂型的毒性研究依情况定-中药局部外用，不含毒性药材，一般可不进行长毒，中药局部外用，不含毒性药材，一般可不进行长毒，中药局部外用，不含毒性药材，一般可不进行长毒，中药局部外用，不含毒性药材，一般可不进行长毒，但应注意局部刺激、过敏，光敏。如果出现全身毒性、但应注意局部刺激、过敏，
14、光敏。如果出现全身毒性、但应注意局部刺激、过敏，光敏。如果出现全身毒性、但应注意局部刺激、过敏，光敏。如果出现全身毒性、应考虑长毒应考虑长毒应考虑长毒应考虑长毒 二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 化药、生物制品、中药化药、生物制品、中药申报技术要点简介申报技术要点简介总结了药品注册管理的经验总结了药品注册管理的经验借鉴了国际药品注册管理要求借鉴了国际药品注册管理要求针对了药品注册面临的新问题针对了药品注册面临的新问题结合了我国医药发展的实际情况结合了我国医药发展的实际情况考虑了科学性、可操作性、前瞻性考虑了科学性、可操作性、前瞻性仍需要
15、与时俱进仍需要与时俱进新颁布的药品注册管理办法新颁布的药品注册管理办法化学药品申报化学药品申报技术要点简介技术要点简介二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 -化学药品化学药品 需要进行药理毒理试验需要进行药理毒理试验-创新药创新药注册分类注册分类1：未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中）用拆分或者合成等方法制得的已知药
16、物中的光学异构体及其制剂；的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；份的药物；（5）新的复方制剂。新的复方制剂。化学药品：化学药品：以主要药效为例，了解基本思路以主要药效为例，了解基本思路主要药效试验有特殊说明主要药效试验有特殊说明-改途径、改盐改途径、改盐注册分类注册分类2：改变给药途径且尚未在国内：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。外上市销售的制剂。注册分类注册分类4：改变已上市销售盐类药物的：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂
17、变其药理作用的原料药及其制剂。证明改变后药效比原药品更具有优越性证明改变后药效比原药品更具有优越性-比较主要药效学试验比较主要药效学试验化学药品：化学药品：以主要药效为例，了解基本思路以主要药效为例，了解基本思路可以用文献综述代替药效试验可以用文献综述代替药效试验-有条件限制有条件限制注册分类注册分类3：已在国外上市销售但尚未在国内上市：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品，包括：销售的药品，包括：（1）在国外上市销售的原料药及其制剂；在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）在国外上市销售的复方制剂；在国外上市销售的复方制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。改变给药途径并已在国
18、外上市销售的制剂。替代的理由替代的理由-制剂完全仿制制剂完全仿制如果辅料改动如果辅料改动-有效和安全的影响（生物利用有效和安全的影响（生物利用度，毒性）？度，毒性）？化学药品：化学药品：以主要药效为例，了解基本思路以主要药效为例，了解基本思路不要求提供不要求提供药效试验药效试验-有条件限制有条件限制注册分类注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂型，：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。但不改变给药途径的制剂。注册分类注册分类6：已有国家药品标准的原料药或者：已有国家药品标准的原料药或者制剂。制剂。注重考虑处方组成、安全范围、工艺注重考虑处方组成、安全范围、工艺如改变辅料？如改
19、变辅料？1）生物利用度较低）生物利用度较低明显提高明显提高2）作用强度高的药）作用强度高的药疗效或安全疗效或安全化学药品：化学药品：以主要药效为例，了解基本思路以主要药效为例，了解基本思路原则：原则：创新药物进行常规的研究创新药物进行常规的研究改变途径或结构，侧重比较研究改变途径或结构，侧重比较研究属注册分类属注册分类1 1中中“用拆分或合成等方法制用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂得的已知药物中的光学异构体及其制剂”报送消旋体与单一异构体比较研究报送消旋体与单一异构体比较研究属注册分类属注册分类1 1中的中的“新的复方制剂新的复方制剂”，需，需增加拆方比较研究增加拆方比较
20、研究有的分类尽管不要求试验，但特殊情况有的分类尽管不要求试验，但特殊情况（如辅料改变）建议进行比较研究（如辅料改变）建议进行比较研究化学药品：化学药品：以主要药效为例，了解基本思路以主要药效为例，了解基本思路注册分类注册分类1：-明确了对毒代动力学的要求明确了对毒代动力学的要求-光学异构体：消旋体与单一异构体的比光学异构体：消旋体与单一异构体的比较毒理学（急毒）。根据消旋体安全可较毒理学（急毒）。根据消旋体安全可能需提供单一异构体能需提供单一异构体3个月内或其它毒性个月内或其它毒性（如生殖毒性）（如生殖毒性）注册分类注册分类2：首创改途径，必要时与原途：首创改途径，必要时与原途径比较径比较PK
21、、局部毒性或长毒、局部毒性或长毒注册分类注册分类3：境外上市改途径，应重视辅：境外上市改途径，应重视辅料对吸收或毒性影响，必要时进行料对吸收或毒性影响，必要时进行PK或或相关毒性相关毒性化药毒理、药代研究增加的技术要求化药毒理、药代研究增加的技术要求注册分类注册分类4：改酸根、碱基（或者金属元素）与已上改酸根、碱基（或者金属元素）与已上市药比较市药比较PK、一般药理和急毒，以反映、一般药理和急毒，以反映差异；必要时提供长毒和其它药理毒理差异；必要时提供长毒和其它药理毒理研究。研究。注册分类注册分类5：速、缓、控释制剂应与普通制剂（最好速、缓、控释制剂应与普通制剂（最好为原发厂家产品）比较单或多
22、次给药的为原发厂家产品）比较单或多次给药的PK化药毒理、药代研究增加的技术要求化药毒理、药代研究增加的技术要求生物制品生物制品药理毒理学研究的药理毒理学研究的特殊性与考虑要点特殊性与考虑要点二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 -生物制品生物制品 （1）多肽、蛋白质大分子物质多肽、蛋白质大分子物质（2）产品结构与活性产品结构与活性（3）生生产产的的特特殊殊性性-不不同同的的制制备备方方法法（4）质量控制的特殊性质量控制的特殊性（5）种属的特异性与免疫原性种属的特异性与免疫原性（6）生物制品无仿制品种生物制品无仿制品种 生物制品某些特殊的考虑生物制品某些特殊的考虑基本原则基本原则治疗用生
23、物制品涉及面广，需个案处理、治疗用生物制品涉及面广，需个案处理、科学设计，必要时与药审部门沟通科学设计，必要时与药审部门沟通-涉及涉及15项分类。项分类。-特殊情况：注册分类特殊情况：注册分类7、10、15：侧重比较研究：侧重比较研究（必要时：（必要时：PK）-结合质量研究（活性检测），有充分依据证实结合质量研究（活性检测），有充分依据证实一致可申请减免研究。一致可申请减免研究。生物制品药理毒理研究的技术要点生物制品药理毒理研究的技术要点主要药效学研究主要药效学研究-15项分类的项分类的急毒、长毒基本要求急毒、长毒基本要求-特殊情况：特殊情况：注册分类注册分类7、10、15（仿已上市或制备方法
24、不同、（仿已上市或制备方法不同、有有国国家家标标准准）：一一种种相相关关动动物物、1月月长长毒毒（含含一一般般药理）药理）注册分类注册分类2、15（单抗和有国家标准）：视情况（单抗和有国家标准）：视情况注注册册分分类类8、13、14（微微生生态态、改改剂剂型型、改改途途径径）：有有条条件件的的申申请请减减免免某某些些项项目目，应应结结合合其其它它研研究究并并保保证安全。证安全。毒理研究毒理研究生物制品药理毒理研究的技术要点生物制品药理毒理研究的技术要点中药中药药理毒理学研究的药理毒理学研究的特殊性与考虑要点特殊性与考虑要点二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 -中药中药 药理毒理综述资
25、料药理毒理综述资料传统中药复方制剂可以免药理毒理传统中药复方制剂可以免药理毒理局部用药、注射制剂安全性局部用药、注射制剂安全性药代动力学药代动力学强调了中药的多样性和复杂性，应强调了中药的多样性和复杂性，应结合品种特点进行必要的研究。申结合品种特点进行必要的研究。申请减免应充分说明理由请减免应充分说明理由。新增加和明确的中药管理和技术内容新增加和明确的中药管理和技术内容注册分类注册分类1“未在国内上市销售的中药、天然药物中提未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂取的有效成分及其制剂”药理毒理方面要求同化学一类药药理毒理方面要求同化学一类药注册分类注册分类2“未在国内上市销售的
26、来源于植物、动物、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂矿物等药用物质制成的制剂”和注册分类和注册分类4“未在国内未在国内上市销售的中药材、新的药用部位制成的制剂上市销售的中药材、新的药用部位制成的制剂”与第与第1项不同的是无需提供药代动力学项不同的是无需提供药代动力学注册分类注册分类3“中药材的代用品中药材的代用品”未被法定标准收载的按未被法定标准收载的按2要求，应与被替代药材进行药要求，应与被替代药材进行药效、毒理的对比试验；效、毒理的对比试验；代用品为单一成份应提供药代代用品为单一成份应提供药代注册分类注册分类5“未在国内上市销售的从中药、天然药物中未在国内上市销售
27、的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂提取的有效部位制成的制剂”无法定标准，除常规药理毒理，另提供三致试验无法定标准，除常规药理毒理，另提供三致试验中药药理毒理研究的基本技术要求中药药理毒理研究的基本技术要求注册分类注册分类6“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂复方制剂”三种情况：三种情况：传统中药复方制剂传统中药复方制剂:工艺、处方、功能主治属传统，处方中工艺、处方、功能主治属传统，处方中药材具法定标准，且主治病证在国家中成药标准中未收载药材具法定标准，且主治病证在国家中成药标准中未收载一般可免药理、毒理研究，但含法定毒性及现代毒理
28、证明一般可免药理、毒理研究，但含法定毒性及现代毒理证明为有毒药材，或含有十八反、十九畏，应进行毒理试验。为有毒药材，或含有十八反、十九畏，应进行毒理试验。现代中药复方制剂：现代中药复方制剂：主要药效、急毒和长毒。含无法定标准主要药效、急毒和长毒。含无法定标准的药用物质，按分类的药用物质，按分类2要求。若方中含天然药物、有效成要求。若方中含天然药物、有效成分或化学药品，则应研究其药理、毒理相互作用。分或化学药品，则应研究其药理、毒理相互作用。天然药物制成的复方制剂：天然药物制成的复方制剂：多组分药效、毒理相互影响，多组分药效、毒理相互影响，即拆方研究。若含无法定标准的药用物质，应按分类即拆方研究
29、。若含无法定标准的药用物质，应按分类2要要求。求。中药药理毒理研究的基本技术要求中药药理毒理研究的基本技术要求注册分类注册分类7“未在国内上市销售的由中药、天然药物制未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的制剂成的制剂”。除除“中药注射剂中药注射剂”外，包括水针、粉针、大输液间相外，包括水针、粉针、大输液间相互改变。需提供药效、一般药理、急互改变。需提供药效、一般药理、急/长毒、制剂安全长毒、制剂安全试验。含非法定标准的中药材、天然药物试验。含非法定标准的中药材、天然药物-三致试验三致试验注册分类注册分类8“改变国内已上市销售药品给药途径的制剂改变国内已上市销售药品给药途径的制剂”新的给药途径
30、的药理毒理。新的给药途径的药理毒理。注册分类注册分类9和和10“改变国内已上市销售药品剂型的制剂改变国内已上市销售药品剂型的制剂”；“改变国内已上市销售药品工艺的制剂改变国内已上市销售药品工艺的制剂”试验说明新制剂的特点。适应证原则上应同原制剂。试验说明新制剂的特点。适应证原则上应同原制剂。改变剂型或工艺有不同要求，如引起质的改变，应比改变剂型或工艺有不同要求，如引起质的改变，应比较新制剂和原制剂的药理毒理。否则可减免申报资料。较新制剂和原制剂的药理毒理。否则可减免申报资料。中药药理毒理研究的基本技术要求中药药理毒理研究的基本技术要求注册分类注册分类11、已有国家标准的中成药和天然药物、已有国
31、家标准的中成药和天然药物制剂。制剂。可不提供药理毒理资料可不提供药理毒理资料其它其它-补充申请第补充申请第6项改变生产工艺，不应导致药用项改变生产工艺，不应导致药用物质基础的改变，必物质基础的改变，必要时应比较药效、急毒要时应比较药效、急毒-补充申请第补充申请第20项完善说明书的安全内容，应提项完善说明书的安全内容，应提供毒理研究或文献资料。供毒理研究或文献资料。-增加新的适应证或功能主治，需延长用药周期增加新的适应证或功能主治，需延长用药周期或增加剂量，应提供药效学和一般毒或增加剂量，应提供药效学和一般毒性。性。中药药理毒理研究的基本技术要求中药药理毒理研究的基本技术要求药理试验设计要点药理
32、试验设计要点毒理试验设计要点毒理试验设计要点二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理毒理试验设计要点药理毒理试验设计要点二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理试验药理试验 药理试验设计要点药理试验设计要点非临床药理学研究涉及的内容非临床药理学研究涉及的内容主要药效学（含作用机制）主要药效学（含作用机制）一般（安全）药理学一般（安全）药理学药代动力学药代动力学二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理试验药理试验 主要药效学主要药效学 （含作用机制）（含作用机制）二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理-主要药效主要药效 来源：原料、制剂、批号来源：原
33、料、制剂、批号来源：原料、制剂、批号来源：原料、制剂、批号配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件动物情况：体重、性别、数量、动物情况：体重、性别、数量、动物情况：体重、性别、数量、动物情况：体重、性别、数量、实验环境：饲养和居住条件、温度、光线实验环境：饲养和居住条件、温度、光线实验环
34、境：饲养和居住条件、温度、光线实验环境：饲养和居住条件、温度、光线基本情况：仪器设备和试剂来源、批号基本情况：仪器设备和试剂来源、批号基本情况：仪器设备和试剂来源、批号基本情况：仪器设备和试剂来源、批号二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理-主要药效主要药效 受试药物受试药物受试药物受试药物试验动物试验动物试验动物试验动物试验仪器试验仪器试验仪器试验仪器 动物模型：选择依据（敏感、专家动物）动物模型：选择依据（敏感、专家动物）动物模型：选择依据（敏感、专家动物）动物模型：选择依据（敏感、专家动物）给药途径：拟临床途径给药途径：拟临床途径给药途径：拟临床途径给药途径：拟临床途径给
35、药时间：反映最佳疗效给药时间：反映最佳疗效给药时间：反映最佳疗效给药时间：反映最佳疗效给药体积：根据不同动物的限量要求给药体积：根据不同动物的限量要求给药体积：根据不同动物的限量要求给药体积：根据不同动物的限量要求剂量设计：剂量设计：剂量设计：剂量设计：体内：体内：体内：体内：3 3 3 3个剂量个剂量个剂量个剂量-量效关系或测定量效关系或测定量效关系或测定量效关系或测定ED50ED50ED50ED50值值值值 体外：体外：体外：体外：5 5 5 5个剂量个剂量个剂量个剂量-量效曲线或量效曲线或量效曲线或量效曲线或IC50IC50IC50IC50值值值值 剂量单位的表示剂量单位的表示剂量单位的
36、表示剂量单位的表示二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理-主要药效主要药效 试验方案试验方案试验方案试验方案观察指标：针对特点、定量或半定量指标观察指标：针对特点、定量或半定量指标观察时间：能反映发挥药效的基本过程观察时间：能反映发挥药效的基本过程试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒试验结果：实测数据试验结果：实测数据 、统计方法、统计方法 试验结论：客观、真实、专家分析试验结论：客观、真实、专家分析参考文献：原文、译文参考文献：原文、译文二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理-主要药效主要药效 试验方案试验方案试验方案试验方案作
37、用机制的研究作用机制的研究 涉及范围与目的涉及范围与目的研究阶段研究阶段研究的方法研究的方法研究的结论研究的结论二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理-作用机制作用机制 目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统，目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统，目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统，目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统，根据药物特点增加有关系统的观察根据药物特点增加有关系统的观察根据药物特点增加有关系统的观察根据药物特点增加有关系统的观察技术要求：基本同药效研究技术要求：基本同药效研究技术要求：基本同药效研究技术要求：基本同药效研究剂量设置：参考主要药效剂量剂量
38、设置：参考主要药效剂量剂量设置：参考主要药效剂量剂量设置：参考主要药效剂量 ，一般，一般，一般，一般2-32-32-32-3个剂量个剂量个剂量个剂量给药途径：拟临床途径或在体研究给药途径：拟临床途径或在体研究给药途径：拟临床途径或在体研究给药途径：拟临床途径或在体研究动物：尽量使用清醒动物动物：尽量使用清醒动物动物：尽量使用清醒动物动物：尽量使用清醒动物二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理-一般药理一般药理一般药理基本要求一般药理基本要求一般药理基本要求一般药理基本要求 可考虑免做安全性药理研究的可考虑免做安全性药理研究的可考虑免做安全性药理研究的可考虑免做安全性药理研究的药
39、理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少）（全身分布很少）（全身分布很少）（全身分布很少）细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评价安全性药理学终点往往作为毒理学或价安全性药理学终点往往作为毒理学或价安全性药理学终点往往
40、作为毒理学或价安全性药理学终点往往作为毒理学或/和药和药和药和药效学的一部分，可减免。若为创新的治疗类型效学的一部分，可减免。若为创新的治疗类型效学的一部分，可减免。若为创新的治疗类型效学的一部分，可减免。若为创新的治疗类型的生物技术产品和的生物技术产品和的生物技术产品和的生物技术产品和/或这些产品没有高特异性或这些产品没有高特异性或这些产品没有高特异性或这些产品没有高特异性受体结合的靶点应考虑做。受体结合的靶点应考虑做。受体结合的靶点应考虑做。受体结合的靶点应考虑做。二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理-一般药理一般药理ICHICH指南指南指南指南 了解药物在体内的代谢和转
41、运过程了解药物在体内的代谢和转运过程 了解不同种属动物之间的差异了解不同种属动物之间的差异 解释药效和毒性作用解释药效和毒性作用 为毒性试验的设计与结果分析提供依据为毒性试验的设计与结果分析提供依据 为临床研究设计提供参数为临床研究设计提供参数 评价有效、安全的重要组成部分之一评价有效、安全的重要组成部分之一 二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理-药代动力学药代动力学 动物药代动力学研究的目的动物药代动力学研究的目的动物药代动力学研究的目的动物药代动力学研究的目的 创新药创新药 新制剂（速、缓、控释制剂）新制剂（速、缓、控释制剂）改变途径的制剂（可能明显影改变途径的制剂（可能
42、明显影 响安全性和有效性）响安全性和有效性）改酸根或碱基改酸根或碱基二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理-药代动力学药代动力学 药代动力学涉及的新药范围药代动力学涉及的新药范围药代动力学涉及的新药范围药代动力学涉及的新药范围药代动力学的数学模型药代动力学的数学模型药代动力学的数学模型药代动力学的数学模型主要动力学参数：药主要动力学参数：药主要动力学参数：药主要动力学参数：药-时曲线、药时曲线、药时曲线、药时曲线、药-时曲线下面积时曲线下面积时曲线下面积时曲线下面积（AUCAUCAUCAUC）、吸收速度（）、吸收速度（）、吸收速度（）、吸收速度（KaKaKaKa）、最高血药浓度
43、）、最高血药浓度）、最高血药浓度）、最高血药浓度（CmaxCmaxCmaxCmax）、达峰时间（）、达峰时间（）、达峰时间（）、达峰时间（TmaxTmaxTmaxTmax）、半衰期（）、半衰期（）、半衰期（）、半衰期（t t t t1/21/21/21/2）、）、）、）、表观分布容积（表观分布容积（表观分布容积（表观分布容积（V V V V）、总清除率（）、总清除率（）、总清除率（）、总清除率（CLsCLsCLsCLs）、消除速）、消除速）、消除速）、消除速度（度（度（度（KeKeKeKe）等）等）等）等药物体内吸收、分布、代谢和排泄药物体内吸收、分布、代谢和排泄药物体内吸收、分布、代谢和排泄
44、药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)(ADME)(ADME)(ADME)特征特征特征特征蛋白结合或药物的相互影响蛋白结合或药物的相互影响蛋白结合或药物的相互影响蛋白结合或药物的相互影响口服制剂口服制剂口服制剂口服制剂-生物利用度研究生物利用度研究生物利用度研究生物利用度研究 二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理-药代动力学药代动力学 药代动力学研究内容药代动力学研究内容药代动力学研究内容药代动力学研究内容 动物：动物：要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少 一种动物与药效、毒性试验一致一种动物与药效、毒性试验一致尽量在清醒状态下试验尽量在清
45、醒状态下试验口服给药不宜用兔等食草动物口服给药不宜用兔等食草动物有些情况可考虑使用一种动物有些情况可考虑使用一种动物二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理-药代动力学药代动力学 考虑要点考虑要点考虑要点考虑要点 生物样品研究与分析的基本要求生物样品研究与分析的基本要求生物样品研究与分析的基本要求生物样品研究与分析的基本要求 灵敏度：至少能检测出灵敏度：至少能检测出灵敏度：至少能检测出灵敏度：至少能检测出35353535个半衰期的血药浓度个半衰期的血药浓度个半衰期的血药浓度个半衰期的血药浓度 或能检测出或能检测出或能检测出或能检测出 Cmax Cmax Cmax Cmax 的的的
46、的1/101/20 1/101/20 1/101/20 1/101/20 浓度浓度浓度浓度 专一性：内源性物质和代谢物不应干扰样品测定专一性：内源性物质和代谢物不应干扰样品测定专一性：内源性物质和代谢物不应干扰样品测定专一性：内源性物质和代谢物不应干扰样品测定 能证明所测药物为原形药或其代谢产物能证明所测药物为原形药或其代谢产物能证明所测药物为原形药或其代谢产物能证明所测药物为原形药或其代谢产物 精密度：日内和日间的变异系数（精密度：日内和日间的变异系数（精密度：日内和日间的变异系数（精密度：日内和日间的变异系数（RSDRSDRSDRSD10%10%10%10%）回收率：药物的生物样品回收率回
47、收率：药物的生物样品回收率回收率：药物的生物样品回收率回收率：药物的生物样品回收率70%70%70%70%标准曲线：分别制备药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆标准曲线：分别制备药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆标准曲线：分别制备药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆标准曲线：分别制备药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆 中的标准曲线，求出相关系数。中的标准曲线，求出相关系数。中的标准曲线，求出相关系数。中的标准曲线，求出相关系数。生物样品的稳定性：样品的予处理、贮存、冻融影响等生物样品的稳定性：样品的予处理、贮存、冻融影响等生物样品的稳定性：样品的予处理、贮存、冻融影响等生物样品的稳定性：样品的予处理、贮存
48、、冻融影响等 内源性的药物：注意内源性物质的干扰内源性的药物：注意内源性物质的干扰内源性的药物：注意内源性物质的干扰内源性的药物：注意内源性物质的干扰二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理-药代动力学药代动力学 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率-药物血浆蛋白结合程度药物血浆蛋白结合程度和量和量-效关系效关系 体外或体内给药后取样的体外方法体外或体内给药后取样的体外方法 动物和人的血浆蛋白结合试验动物和人的血浆蛋白结合试验 至少设置至少设置3 3个浓度，每一浓度至少个浓度，每一浓度至少3 3次试验次试验 药物代谢的相互影响药物代谢的相互影响 探讨药物对药物代谢酶的影响，如对细胞探讨药
49、物对药物代谢酶的影响，如对细胞色素色素P450P450同工酶的诱导或抑制同工酶的诱导或抑制 多种药物同时使用的药物间相互作用多种药物同时使用的药物间相互作用二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理-药代动力学药代动力学 结果与分析：结果与分析：详述方法学详述方法学提供数学模型和主要药代动力学参数、提供数学模型和主要药代动力学参数、药代动力学试验中有关吸收药代动力学试验中有关吸收,分布分布,代谢代谢和排泄试验的研究结果和排泄试验的研究结果对出现的矛盾结果，如出现高、中剂量对出现的矛盾结果，如出现高、中剂量的的AUCAUC重叠；不同动物或不同给药途径的重叠；不同动物或不同给药途径的参
50、数相差较大的结果进行分析参数相差较大的结果进行分析 。对临床。对临床给药剂量、给药次数和间隔、给药途径给药剂量、给药次数和间隔、给药途径等方案设计提出建议。等方案设计提出建议。二、二、申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理-药代动力学药代动力学 毒理试验毒理试验 毒理试验设计要点毒理试验设计要点 急性（单次给药）毒性急性（单次给药）毒性急性（单次给药）毒性急性（单次给药）毒性 长期（重复给药）毒性长期（重复给药）毒性长期（重复给药）毒性长期（重复给药）毒性 致突变（遗传毒性）致突变（遗传毒性）致突变（遗传毒性）致突变（遗传毒性）生殖毒性生殖毒性生殖毒性生殖毒性 致癌性致癌性致癌性致癌性