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1、新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价上海市药品不良反应监测中心上海市药品不良反应监测中心杜文民杜文民临床毒理学临床毒理学(clinical toxicology)是在药是在药理学与毒理学基础上发展起来与临床药理理学与毒理学基础上发展起来与临床药理学和临床医学紧密结合的一门分支学科，学和临床医学紧密结合的一门分支学科，以研究药物在人体内不良反应为主要任务，以研究药物在人体内不良反应为主要任务，对人体内药物安全性作出评价，并根据药对人体内药物安全性作出评价，并根据药理学与毒理学理论基础，研究药物不良反理学与毒理学理论基础，研究药物不良反应作用机理，提出有效防治措施，达到安应作用机理
2、，提出有效防治措施，达到安全有效开发新药和合理使用治疗药物的目全有效开发新药和合理使用治疗药物的目的。的。新药的临床安全性评价是新药上市前临床新药的临床安全性评价是新药上市前临床研究的核心问题之一；也是药品上市后安研究的核心问题之一；也是药品上市后安全广泛应用最重要的保障。进行新药安全全广泛应用最重要的保障。进行新药安全性评价的目的是为了指导临床医师合理、性评价的目的是为了指导临床医师合理、规范用药，治疗疾病，保证患者最大程度规范用药，治疗疾病，保证患者最大程度获益于新药。获益于新药。现代药物治疗学的发展，不仅要治疗好疾现代药物治疗学的发展，不仅要治疗好疾病，而且要防治可能或潜在的药物不良反病
3、，而且要防治可能或潜在的药物不良反应的发生，要合理、安全、有效的用药，应的发生，要合理、安全、有效的用药，首先必须对某药所可能发生的首先必须对某药所可能发生的ADR谱有明谱有明确的认识，由于新药临床前各种因素的制确的认识，由于新药临床前各种因素的制约，对其约，对其ADR谱的认识非常局限，必须通谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监测过药物的上市后监测(PMS)即即IV期临床试验，期临床试验，以完成对一个新药的全面评价。以完成对一个新药的全面评价。据国外报道，据国外报道，6.7%的住院病人会发生严重的住院病人会发生严重药物不良反应（包括用药错误）药物不良反应（包括用药错误）Lazzarou J
4、,Pomeranz BH,Corey PN.JAMA 1998;279:1200-5。16.2%病人住院是因为病人住院是因为药物相关性的，其中治疗失败药物相关性的，其中治疗失败54.8%，不良，不良反应反应32.9%，超剂量，超剂量12.3%，49.3%是可以是可以避免的避免的Nelson KM,Talbert RL.Pharmacotherapy 1996;16:701-7。新药临床毒理学和安全性评价的范围新药临床毒理学和安全性评价的范围 我国我国“新药新药”是指未曾在中国境内上市销是指未曾在中国境内上市销售的药品或已上市药品改变剂型、改变给售的药品或已上市药品改变剂型、改变给药途径的药物。
5、药途径的药物。根据中华人民共和国药品管理法规定，根据中华人民共和国药品管理法规定，任何一种新药在作为商品投入市场前均应任何一种新药在作为商品投入市场前均应经过新药审批。经过新药审批。已批准在临床应用的新药，仍应在使用中已批准在临床应用的新药，仍应在使用中监测监测5年。年。新药临床安全性评价工作具体的指，在新新药临床安全性评价工作具体的指，在新药药I-III期的临床试验中，在最大限度地保证期的临床试验中，在最大限度地保证受试者的权益与健康的前提下，进行受试者的权益与健康的前提下，进行I-III期期的药物临床安全性的药物临床安全性/有效性的临床科学研究；有效性的临床科学研究；上市后新药的临床应用和
6、继续的研究中上市后新药的临床应用和继续的研究中(VI期药物临床研究期药物临床研究)，持续密切关注新药的安，持续密切关注新药的安全监测及合理应用。全监测及合理应用。I I期临床试验是健康人或患者初步的临床药理学及期临床试验是健康人或患者初步的临床药理学及期临床试验是健康人或患者初步的临床药理学及期临床试验是健康人或患者初步的临床药理学及人体安全性评价试验。人体安全性评价试验。人体安全性评价试验。人体安全性评价试验。II II期临床试验是对新药应用于患者的有效性及理学期临床试验是对新药应用于患者的有效性及理学期临床试验是对新药应用于患者的有效性及理学期临床试验是对新药应用于患者的有效性及理学及人体
7、安全性评价试验。安全性作出初步评价，及人体安全性评价试验。安全性作出初步评价，及人体安全性评价试验。安全性作出初步评价，及人体安全性评价试验。安全性作出初步评价，推荐安全的临床给药剂量。推荐安全的临床给药剂量。推荐安全的临床给药剂量。推荐安全的临床给药剂量。IIIIII临床试验是对新药扩大的进一步评价有效性、临床试验是对新药扩大的进一步评价有效性、临床试验是对新药扩大的进一步评价有效性、临床试验是对新药扩大的进一步评价有效性、安全性。安全性。安全性。安全性。VIVI期临床试验是新药上市后在广泛使用条件下考期临床试验是新药上市后在广泛使用条件下考期临床试验是新药上市后在广泛使用条件下考期临床试验
8、是新药上市后在广泛使用条件下考察疗效和不良反应，尤其是罕见不良反应。察疗效和不良反应，尤其是罕见不良反应。察疗效和不良反应，尤其是罕见不良反应。察疗效和不良反应，尤其是罕见不良反应。上市前新药临床试验的安全性上市前新药临床试验的安全性评价的局限性评价的局限性 新药药理新药药理/毒理作用的发现和发毒理作用的发现和发生生 新药开发过程中，肯定进行了一系列的药新药开发过程中，肯定进行了一系列的药理理/毒理作用研究。这些研究与药物的给药毒理作用研究。这些研究与药物的给药方法、剂量、遗传种属差异、环境、研究方法、剂量、遗传种属差异、环境、研究人员水平和主观意念或评价角度等因素相人员水平和主观意念或评价角
9、度等因素相关，对于特殊的、未知的毒性反应没有或关，对于特殊的、未知的毒性反应没有或难以发现，或许暂时未发生。难以发现，或许暂时未发生。鉴于上述动物与人存在的种属差异，一个鉴于上述动物与人存在的种属差异，一个新药的确定，最终还是需要依靠人做试验。新药的确定，最终还是需要依靠人做试验。这个问题从这个问题从I期试验时就开始凸现出来，实期试验时就开始凸现出来，实验的动物不同有所差异、动物的反应和在验的动物不同有所差异、动物的反应和在人体上的反应有所不同、在动物和人体上人体上的反应有所不同、在动物和人体上的毒性反应亦有所不同。的毒性反应亦有所不同。新药药理新药药理/毒理作用的局限性毒理作用的局限性 药品
10、上市前动物毒性研究的局限性药品上市前动物毒性研究的局限性 药品上市前人体临床试验伦理范围的局限药品上市前人体临床试验伦理范围的局限性性 药品上市前人体临床试验科学性研究的局药品上市前人体临床试验科学性研究的局限性限性 新药临床试验安全性评价的特殊性新药临床试验安全性评价的特殊性 长期性罕见的不良反应，只有经相当长时长期性罕见的不良反应，只有经相当长时期使用后，病例数积累到一定的规模才有期使用后，病例数积累到一定的规模才有可能发现。可能发现。隐匿性小概率事件不易引起察觉和重视，隐匿性小概率事件不易引起察觉和重视，不良反应监测体系与制度不完善时更易遗不良反应监测体系与制度不完善时更易遗漏。漏。不可
11、预知性临床试验不等于临床应用，前不可预知性临床试验不等于临床应用，前者入选的条件局限，标准特定，用药单一；者入选的条件局限，标准特定，用药单一；与后者的复杂多变相差甚多。与后者的复杂多变相差甚多。种族差异性种族种族差异性种族种族差异性种族种族差异性种族 不同发生的药物不良反应有所不不同发生的药物不良反应有所不不同发生的药物不良反应有所不不同发生的药物不良反应有所不同。例如，日本和爱斯基摩人中，不少人是快乙同。例如，日本和爱斯基摩人中，不少人是快乙同。例如，日本和爱斯基摩人中，不少人是快乙同。例如，日本和爱斯基摩人中，不少人是快乙酰化者，使用异烟肼易产生肝损害；英国人和犹酰化者，使用异烟肼易产生
12、肝损害；英国人和犹酰化者，使用异烟肼易产生肝损害；英国人和犹酰化者，使用异烟肼易产生肝损害；英国人和犹太人中慢乙酰化者太人中慢乙酰化者太人中慢乙酰化者太人中慢乙酰化者60%-70%60%-70%。这些人使用异烟肼。这些人使用异烟肼。这些人使用异烟肼。这些人使用异烟肼易产生周围神经炎。易产生周围神经炎。易产生周围神经炎。易产生周围神经炎。食物、药物的相互影响如富含脂肪的食物，能增食物、药物的相互影响如富含脂肪的食物，能增食物、药物的相互影响如富含脂肪的食物，能增食物、药物的相互影响如富含脂肪的食物，能增加机体对脂溶性药物的吸收，可使胺碘酮、地西加机体对脂溶性药物的吸收，可使胺碘酮、地西加机体对脂
13、溶性药物的吸收，可使胺碘酮、地西加机体对脂溶性药物的吸收，可使胺碘酮、地西泮在短时间内达到较高的血药浓度；而地高辛、泮在短时间内达到较高的血药浓度；而地高辛、泮在短时间内达到较高的血药浓度；而地高辛、泮在短时间内达到较高的血药浓度；而地高辛、华法林也可以增加胺碘酮的血药浓度，引起药物华法林也可以增加胺碘酮的血药浓度，引起药物华法林也可以增加胺碘酮的血药浓度，引起药物华法林也可以增加胺碘酮的血药浓度，引起药物不良反应。西柚袖汁可使特非那定的血药浓度成不良反应。西柚袖汁可使特非那定的血药浓度成不良反应。西柚袖汁可使特非那定的血药浓度成不良反应。西柚袖汁可使特非那定的血药浓度成倍增加，而引起心、脑等
14、脏器损害。倍增加，而引起心、脑等脏器损害。倍增加，而引起心、脑等脏器损害。倍增加，而引起心、脑等脏器损害。上市后新药临床试验的安全性评价上市后新药临床试验的安全性评价 药品上市后安全性研究的必要性药品上市后安全性研究的必要性 新药上市后的再评价，是对药物安全性新药上市后的再评价，是对药物安全性新药上市后的再评价，是对药物安全性新药上市后的再评价，是对药物安全性/有效性研有效性研有效性研有效性研究的经常性工作。原因：究的经常性工作。原因：究的经常性工作。原因：究的经常性工作。原因：进一步继续进行新药进一步继续进行新药进一步继续进行新药进一步继续进行新药上市前未能进行或未完善的研究。如特殊人群上市
15、前未能进行或未完善的研究。如特殊人群上市前未能进行或未完善的研究。如特殊人群上市前未能进行或未完善的研究。如特殊人群(老老老老年人、儿童、妊娠哺乳期妇女、肝肾功能异常者年人、儿童、妊娠哺乳期妇女、肝肾功能异常者年人、儿童、妊娠哺乳期妇女、肝肾功能异常者年人、儿童、妊娠哺乳期妇女、肝肾功能异常者等等等等)安全性研究安全性研究安全性研究安全性研究;药品相互作用的研究药品相互作用的研究药品相互作用的研究药品相互作用的研究;长期用药长期用药长期用药长期用药(终身用药终身用药终身用药终身用药)研究等。研究等。研究等。研究等。提供某些老品种继续使用、提供某些老品种继续使用、提供某些老品种继续使用、提供某些
16、老品种继续使用、减量生产或淘汰的科学依据。减量生产或淘汰的科学依据。减量生产或淘汰的科学依据。减量生产或淘汰的科学依据。在进行新老品种在进行新老品种在进行新老品种在进行新老品种的对比研究时，发现其间的优缺点及差别，提出的对比研究时，发现其间的优缺点及差别，提出的对比研究时，发现其间的优缺点及差别，提出的对比研究时，发现其间的优缺点及差别，提出合理用药方案，指导临床合理用药。合理用药方案，指导临床合理用药。合理用药方案，指导临床合理用药。合理用药方案，指导临床合理用药。临床试验与临床应用的差异临床试验与临床应用的差异 仅靠仅靠I-IV期临床试验不能全面评价临床新药期临床试验不能全面评价临床新药罕
17、见的不良反应和安全性。新药上市后临罕见的不良反应和安全性。新药上市后临床应用与上市前的临床试验之间，不良反床应用与上市前的临床试验之间，不良反应种类及出现率存在着明显差异。在长期应种类及出现率存在着明显差异。在长期临床药物治疗中，类似临床药物治疗中，类似“拜斯亭事件拜斯亭事件”的的现象时有发生。如阿司咪唑现象时有发生。如阿司咪唑(息斯敏息斯敏)可引可引起严重的恶性心律失常；氨基比林引起严起严重的恶性心律失常；氨基比林引起严重的白细胞减少症等。接受了严重不良反重的白细胞减少症等。接受了严重不良反应的所造成的药源性疾病的教训，这些药应的所造成的药源性疾病的教训，这些药品先后被欧美等国撤市。品先后被
18、欧美等国撤市。药物不良反应的分行与评价方法药物不良反应的分行与评价方法 WHOWHO的药物不良反应的定义是：一般是指在正常的药物不良反应的定义是：一般是指在正常的药物不良反应的定义是：一般是指在正常的药物不良反应的定义是：一般是指在正常用量和用法情况下，药物在预防、诊断、治疗疾用量和用法情况下，药物在预防、诊断、治疗疾用量和用法情况下，药物在预防、诊断、治疗疾用量和用法情况下，药物在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时所发生意外的、与防治目的病或调节生理功能时所发生意外的、与防治目的病或调节生理功能时所发生意外的、与防治目的病或调节生理功能时所发生意外的、与防治目的无关的不利或有害的反应。无关
19、的不利或有害的反应。无关的不利或有害的反应。无关的不利或有害的反应。WHO Technical WHO Technical Report No 498(1972)Report No 498(1972)。药物不良反应的分型方。药物不良反应的分型方。药物不良反应的分型方。药物不良反应的分型方法有很多种，一般分为法有很多种，一般分为法有很多种，一般分为法有很多种，一般分为A A型、型、型、型、B B型、型、型、型、C C型三种型三种型三种型三种Michael Rewline.British Medical Journal Michael Rewline.British Medical Journal
20、 1981;282:974-9761981;282:974-976。不同类型的。不同类型的。不同类型的。不同类型的ADRADR，因果关，因果关，因果关，因果关系的确定与研究方法有所不同。系的确定与研究方法有所不同。系的确定与研究方法有所不同。系的确定与研究方法有所不同。ADR因果关系评价方法可分微观评价和宏因果关系评价方法可分微观评价和宏观评价，所谓微观评价是指具体的某一不观评价，所谓微观评价是指具体的某一不良事件与药物之间的因果关系的判断，即良事件与药物之间的因果关系的判断，即个案因果关系判断；所谓宏观评价是指通个案因果关系判断；所谓宏观评价是指通过运用流行病学的研究手段和方法来验证过运用流
21、行病学的研究手段和方法来验证或驳斥某一不良事件与药物之间的因果关或驳斥某一不良事件与药物之间的因果关系的假说。系的假说。宏观评价方法宏观评价方法 A型型ADR（量变型异常）：是由于药物的药（量变型异常）：是由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，通理作用增强所致，其特点是可以预测，通常与剂量有关，停药或减量后症状很快减常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻后消失，发生率高（轻后消失，发生率高（1%），有与药代），有与药代动力学相关的时间关系，重现性高，但死动力学相关的时间关系，重现性高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发效应等。遗效应
22、、继发效应等。A型型ADR的宏观评价方法的宏观评价方法临床实验和随访研究；临床实验和随访研究；自发报告系统；自发报告系统；处方事件监测；处方事件监测；医院集中监测；医院集中监测；实验室研究（包括动物实验、分子生物学实验室研究（包括动物实验、分子生物学实验、细胞生物学实验等）。实验、细胞生物学实验等）。B型型ADR(质变型异常质变型异常)：是与正常药理作：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难预用完全无关的一种异常反应，一般很难预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低（9 肯定;5-8 很可能;4 可能;4 可疑Emanueli方法1 药物与事件有合适
23、的时间关系吗？药物与事件有合适的时间关系吗？2 用临床状态和治疗措施解释事件的可能用临床状态和治疗措施解释事件的可能性？性？3 了解药物或者相同化学结构的一组药物了解药物或者相同化学结构的一组药物有这样的反应吗？有这样的反应吗？4 事件引起治疗中断吗？事件引起治疗中断吗？5 剂量减少（或者停服）症状减轻或者增剂量减少（或者停服）症状减轻或者增加剂量后恶化吗？加剂量后恶化吗？6 使用相似药物有相同或相似事件吗？使用相似药物有相同或相似事件吗？7 有再激发反应吗？有再激发反应吗？8 服用相同或者相似化学结构的药物病人服用相同或者相似化学结构的药物病人有过相同或相似实践吗？有过相同或相似实践吗？ye
24、snonoyesyesyesyesyesyesyesnoyesyesyesyesyesyesyesyesyesyesyesyesnononononononononononononononononoY or bothY or bothY or bothYNYNYNYNYNYN1 2 3 4 5 6 7 8无关无关可疑可疑可能可能很可能很可能肯定肯定根据根据WHO的建议，因果关系评价可以的建议，因果关系评价可以分为六种：分为六种：1)明确的因果关系明确的因果关系2)很可能存在的因果关系很可能存在的因果关系3)大概可能的因果关系大概可能的因果关系4)不可能的因果关系不可能的因果关系5)未能充分证实的
25、因果关系未能充分证实的因果关系6)无法判断的因果关系无法判断的因果关系明确的因果关系明确的因果关系 1)1)不良事件在患者使用药物之后的一段合理的不良事件在患者使用药物之后的一段合理的不良事件在患者使用药物之后的一段合理的不良事件在患者使用药物之后的一段合理的时间范围内出现。具体在用药后多长时间内出现时间范围内出现。具体在用药后多长时间内出现时间范围内出现。具体在用药后多长时间内出现时间范围内出现。具体在用药后多长时间内出现的反应属于药物反应，需要医务人员根据具体情的反应属于药物反应，需要医务人员根据具体情的反应属于药物反应，需要医务人员根据具体情的反应属于药物反应，需要医务人员根据具体情况进
26、行判断。况进行判断。况进行判断。况进行判断。2)2)患者所出现的不良事件不是由于疾病或者其患者所出现的不良事件不是由于疾病或者其患者所出现的不良事件不是由于疾病或者其患者所出现的不良事件不是由于疾病或者其它药物引起。它药物引起。它药物引起。它药物引起。3)3)当患者出现不良事件后，医务人员根据自己当患者出现不良事件后，医务人员根据自己当患者出现不良事件后，医务人员根据自己当患者出现不良事件后，医务人员根据自己的判断，认为停止使用药物是非常可行的建议。的判断，认为停止使用药物是非常可行的建议。的判断，认为停止使用药物是非常可行的建议。的判断，认为停止使用药物是非常可行的建议。4)4)患者的不良事
27、件，无论是主观感受还是客观患者的不良事件，无论是主观感受还是客观患者的不良事件，无论是主观感受还是客观患者的不良事件，无论是主观感受还是客观表现，都是非常明确的。表现，都是非常明确的。表现，都是非常明确的。表现，都是非常明确的。很可能存在的因果关系很可能存在的因果关系 1)不良事件在患者使用药物之后的一段合不良事件在患者使用药物之后的一段合理时间范围内出现理时间范围内出现2)患者出现的不良事件不是由于疾病或者患者出现的不良事件不是由于疾病或者其它药物引起的。其它药物引起的。3)医务人员根据自己的判断认为应该停药。医务人员根据自己的判断认为应该停药。大概可能的因果关系大概可能的因果关系1)不良事
28、件在患者使用药物之后的一段合不良事件在患者使用药物之后的一段合理时间范围内出现。理时间范围内出现。2)不良事件由可能是由于疾病或者其它药不良事件由可能是由于疾病或者其它药物引起的。物引起的。3)医务人员不能明确决定是否停药。医务人员不能明确决定是否停药。不可能的因果关系不可能的因果关系 目前掌握的知识，患者所发生的反应不应目前掌握的知识，患者所发生的反应不应该是由特定药物引起的该是由特定药物引起的 其它的药物可能是药物不良事件更好的其它的药物可能是药物不良事件更好的解释解释需要进一步证实的因果关系需要进一步证实的因果关系 当患者使用药物后，发生药物不良事件。当患者使用药物后，发生药物不良事件。
29、但是根据现有的资料，不能完全做出判断，但是根据现有的资料，不能完全做出判断，需要进一步收集资料。如果能够进一步收需要进一步收集资料。如果能够进一步收集证据，就可以证实为药物不良反应。集证据，就可以证实为药物不良反应。无法判断的因果关系无法判断的因果关系 用药害者出现药物不良事件，而现有资料用药害者出现药物不良事件，而现有资料或者互相矛盾，或者不够充分。这时患者或者互相矛盾，或者不够充分。这时患者的不良事件属于无法判断因果关系的。的不良事件属于无法判断因果关系的。欧盟国家欧盟国家CPMP指导性规范指导性规范 1)1)AA很可能的（很可能的（很可能的（很可能的（probableprobable）：
30、病例报告中具：病例报告中具：病例报告中具：病例报告中具备了较充分的理由和较全面的资料说明可疑产品备了较充分的理由和较全面的资料说明可疑产品备了较充分的理由和较全面的资料说明可疑产品备了较充分的理由和较全面的资料说明可疑产品与报告反应之间的因果关系是合理的、可以想象与报告反应之间的因果关系是合理的、可以想象与报告反应之间的因果关系是合理的、可以想象与报告反应之间的因果关系是合理的、可以想象的或有可能的（不必是非常可能）；的或有可能的（不必是非常可能）；的或有可能的（不必是非常可能）；的或有可能的（不必是非常可能）；2)2)BB可能的（可能的（可能的（可能的（PossiblePossible）：即
31、便可疑产品与：即便可疑产品与：即便可疑产品与：即便可疑产品与报告反应之间的因果关系是不确定的或值得怀疑报告反应之间的因果关系是不确定的或值得怀疑报告反应之间的因果关系是不确定的或值得怀疑报告反应之间的因果关系是不确定的或值得怀疑的（如由于资料的丢失或资料不充分），但病例的（如由于资料的丢失或资料不充分），但病例的（如由于资料的丢失或资料不充分），但病例的（如由于资料的丢失或资料不充分），但病例报告中具备了较充足的资料说明这种因果关系不报告中具备了较充足的资料说明这种因果关系不报告中具备了较充足的资料说明这种因果关系不报告中具备了较充足的资料说明这种因果关系不是没有可能（是没有可能（是没有可能（
32、是没有可能（not impossiblenot impossible）；）；）；）；3)3)OO难以分类的难以分类的难以分类的难以分类的：病例报告的因果关系由于一：病例报告的因果关系由于一：病例报告的因果关系由于一：病例报告的因果关系由于一种或几种原因不能评价，例如证据不充分，资料种或几种原因不能评价，例如证据不充分，资料种或几种原因不能评价，例如证据不充分，资料种或几种原因不能评价，例如证据不充分，资料矛盾或资料缺乏。矛盾或资料缺乏。矛盾或资料缺乏。矛盾或资料缺乏。我国卫生部我国卫生部ADR中心推荐的评分法中心推荐的评分法(1994年版年版)根据对以下根据对以下根据对以下根据对以下5 5个问
33、题的回答个问题的回答个问题的回答个问题的回答:1.1.开始用药的时间和不良反应出现的时间有无合开始用药的时间和不良反应出现的时间有无合开始用药的时间和不良反应出现的时间有无合开始用药的时间和不良反应出现的时间有无合理的先后关系理的先后关系理的先后关系理的先后关系?2.2.所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型应的类型应的类型应的类型?3.3.所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用所怀疑的不良反应是
34、否可用并用药的作用,病病病病人的临床状态或其他疗法的影响来解释人的临床状态或其他疗法的影响来解释人的临床状态或其他疗法的影响来解释人的临床状态或其他疗法的影响来解释?4.4.停药或减量后停药或减量后停药或减量后停药或减量后,反应是否减轻或消失反应是否减轻或消失反应是否减轻或消失反应是否减轻或消失?5.5.再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应?判定药物与判定药物与判定药物与判定药物与ADRADR的关系的关系的关系的关系-+-不可能不可能？-+怀疑怀疑？+可能可能？+-+很可能很可能
35、+-+肯定肯定54321说明:+表示肯定;-表示否定；表示难以肯定或否定；？表示情况不明但是，这个表格不能囊括所有临床情况，但是，这个表格不能囊括所有临床情况，所以评价时需要参考临床表现等，以确定所以评价时需要参考临床表现等，以确定因果关系。因果关系。这些评价方法得出的结果，大多数是不确这些评价方法得出的结果，大多数是不确定的可能、很可能的因果关系，而且有相定的可能、很可能的因果关系，而且有相当数量的无法评价，如当数量的无法评价，如1997年乌普沙拉监年乌普沙拉监测中心的测中心的ADR报告评价结果：肯定报告评价结果：肯定2.7%、很可能很可能10.4%、可能、可能12.0%、不可能、不可能0.
36、9%、无法判断无法判断4.6%、需要进一步证实、需要进一步证实0.6%、还、还没有评价没有评价68.9%。上海市药品不良反应监测。上海市药品不良反应监测中心中心ADR数据库的报告分析，肯定数据库的报告分析，肯定2.70%、很可能很可能30.0%、可能、可能67.9%、不太可能、不太可能0.3%、未评价未评价0.39、无法评价、无法评价0.74%。ADR计算机因果判断计算机因果判断 ADRADR因因因因果果果果判判判判断断断断是是是是ADRADR监监监监测测测测中中中中的的的的难难难难点点点点，直直直直接接接接关关关关系系系系到到到到对对对对药药药药物物物物的的的的正正正正确确确确评评评评价价价
37、价，也也也也是是是是最最最最值值值值得得得得探探探探讨讨讨讨的的的的问问问问题题题题之之之之一一一一。然然然然而而而而，即即即即使使使使是是是是所所所所谓谓谓谓的的的的专专专专家家家家，在在在在评评评评定定定定药药药药物物物物引引引引起起起起的的的的疾疾疾疾病即病即病即病即ADRADR的因果关系时，其一致性可低于的因果关系时，其一致性可低于的因果关系时，其一致性可低于的因果关系时，其一致性可低于50%50%。目前所用的目前所用的目前所用的目前所用的ADRADR因果判断方法主要有总体评判、因果判断方法主要有总体评判、因果判断方法主要有总体评判、因果判断方法主要有总体评判、标准化评价及贝叶斯方法，
38、除总体评判外，其余标准化评价及贝叶斯方法，除总体评判外，其余标准化评价及贝叶斯方法，除总体评判外，其余标准化评价及贝叶斯方法，除总体评判外，其余两种方法均已有计算机自动评价。两种方法均已有计算机自动评价。两种方法均已有计算机自动评价。两种方法均已有计算机自动评价。计算机化评分法计算机化评分法 由由由由临临临临床床床床医医医医生生生生按按按按ADRADR影影影影响响响响因因因因素素素素，设设设设计计计计成成成成一一一一系系系系列列列列的的的的问问问问题题题题，形形形形成成成成计计计计算算算算机机机机流流流流程程程程图图图图并并并并编编编编码码码码计计计计算算算算其其其其分分分分值值值值，最最最最
39、后后后后由由由由计计计计算算算算机机机机得得得得出出出出结结结结论论论论。比比比比较较较较常常常常用用用用的的的的两两两两种种种种评评评评分分分分法法法法是是是是NaranjoNaranjo的的的的APSAPS和和和和KramerKramer的的的的耶耶耶耶鲁鲁鲁鲁评评评评分分分分，均均均均已已已已被被被被计计计计算算算算 机机机机 化化化化 作作作作 为为为为 快快快快 速速速速 医医医医 学学学学 参参参参 考考考考(Quick(Quick Medical Medical Reference,Reference,QMR)QMR)决决决决策策策策支支支支持持持持系系系系统统统统的的的的一一一
40、一部部部部分分分分，这这这这是是是是专专专专为为为为内内内内科科科科中中中中有有有有争争争争议议议议病病病病例例例例而而而而设设设设计计计计的的的的一一一一种种种种诊诊诊诊断断断断参参参参考考考考。QMRQMR并并并并非非非非专专专专为为为为诊诊诊诊断断断断ADRADR设设设设计计计计，而而而而是是是是在在在在诊诊诊诊断断断断疾疾疾疾病病病病时时时时，对对对对药药药药物物物物所所所所引引引引起起起起的的的的疾疾疾疾病病病病的的的的诊诊诊诊断断断断，故故故故贮贮贮贮存存存存的的的的药药药药物物物物信信信信息息息息有限。有限。有限。有限。，目目前前APS和和耶耶鲁鲁评评分分法法及及其其他他一一些些
41、独独立立的的药药物物信信息息正正不不断断地地用用“DOS入入门门”技技术术补补充充进进QMR。ADR判断的计算机评分法与单纯的判断的计算机评分法与单纯的ADR评分法相比，存在同样的问题，如问题简评分法相比，存在同样的问题，如问题简单化，缺乏灵活性等，因此其使用范围相单化，缺乏灵活性等，因此其使用范围相当狭窄。当狭窄。统计形式匹配统计形式匹配(statistical pattern-matching)计算机医学诊断的第二种形式是统计形式匹配，计算机医学诊断的第二种形式是统计形式匹配，计算机医学诊断的第二种形式是统计形式匹配，计算机医学诊断的第二种形式是统计形式匹配，包括贝叶斯分类法和线性识别函数
42、，后者曾用于包括贝叶斯分类法和线性识别函数，后者曾用于包括贝叶斯分类法和线性识别函数，后者曾用于包括贝叶斯分类法和线性识别函数，后者曾用于阑尾炎的诊断，但没有用于阑尾炎的诊断，但没有用于阑尾炎的诊断，但没有用于阑尾炎的诊断，但没有用于ADRADR的判断。贝叶斯的判断。贝叶斯的判断。贝叶斯的判断。贝叶斯统计概率法是医学诊断中最古老、用途最广的诊统计概率法是医学诊断中最古老、用途最广的诊统计概率法是医学诊断中最古老、用途最广的诊统计概率法是医学诊断中最古老、用途最广的诊断方法之一，目前已用于断方法之一，目前已用于断方法之一，目前已用于断方法之一，目前已用于ADRADR的判断。根据贝叶的判断。根据贝
43、叶的判断。根据贝叶的判断。根据贝叶斯理论，斯理论，斯理论，斯理论，ADRADR的判断实际上就是计算某药引起某的判断实际上就是计算某药引起某的判断实际上就是计算某药引起某的判断实际上就是计算某药引起某事件的条件概率，即后验概率比，包括事件的条件概率，即后验概率比，包括事件的条件概率，即后验概率比，包括事件的条件概率，即后验概率比，包括6 6个方面的个方面的个方面的个方面的资料，一是流行病学背景资料，其余五个是根据资料，一是流行病学背景资料，其余五个是根据资料，一是流行病学背景资料，其余五个是根据资料，一是流行病学背景资料，其余五个是根据病例资料和病因资料计算的最大似然比，包括病病例资料和病因资料
44、计算的最大似然比，包括病病例资料和病因资料计算的最大似然比，包括病病例资料和病因资料计算的最大似然比，包括病史、时间关系、临床特征、撤药和激发试验。史、时间关系、临床特征、撤药和激发试验。史、时间关系、临床特征、撤药和激发试验。史、时间关系、临床特征、撤药和激发试验。这种方法把这种方法把这种方法把这种方法把ADRADR因果关系评价从定性阶段带入因果关系评价从定性阶段带入因果关系评价从定性阶段带入因果关系评价从定性阶段带入定量阶段，结果较为准确可靠，被称为定量阶段，结果较为准确可靠，被称为定量阶段，结果较为准确可靠，被称为定量阶段，结果较为准确可靠，被称为“黄金黄金黄金黄金标准标准标准标准”，但
45、这种方法手工计算十分麻烦，难于，但这种方法手工计算十分麻烦，难于，但这种方法手工计算十分麻烦，难于，但这种方法手工计算十分麻烦，难于掌握，而且需要流行病学背景资料支持，在此掌握，而且需要流行病学背景资料支持，在此掌握，而且需要流行病学背景资料支持，在此掌握，而且需要流行病学背景资料支持，在此情况下，计算机辅助的贝叶斯不良反应诊断系情况下，计算机辅助的贝叶斯不良反应诊断系情况下，计算机辅助的贝叶斯不良反应诊断系情况下，计算机辅助的贝叶斯不良反应诊断系统统统统(Bayesian adverse drug reaction diagnostic(Bayesian adverse drug react
46、ion diagnostic instrumentinstrument，BARDI)BARDI)应运而生，目前所开发的应运而生，目前所开发的应运而生，目前所开发的应运而生，目前所开发的BARDIBARDI有两种，一是在有两种，一是在有两种，一是在有两种，一是在MacintoshMacintosh微机上开发微机上开发微机上开发微机上开发的的的的MacBARDMacBARD，该系统经充分发展，可对，该系统经充分发展，可对，该系统经充分发展，可对，该系统经充分发展，可对Guillain-BarreGuillain-Barre综合症、肝毒性、过敏反应及肺综合症、肝毒性、过敏反应及肺综合症、肝毒性、过敏
47、反应及肺综合症、肝毒性、过敏反应及肺纤维化以及由抗生素引起伪膜性结肠炎等进行纤维化以及由抗生素引起伪膜性结肠炎等进行纤维化以及由抗生素引起伪膜性结肠炎等进行纤维化以及由抗生素引起伪膜性结肠炎等进行诊断诊断诊断诊断BARDI的另一种形式是的另一种形式是BARDI-Q&A，这是目前最先进的这是目前最先进的ADR计算机辅助诊断计算机辅助诊断系统，较系统，较MacBARDI界面友好，通过向界面友好，通过向操作者提出一系列问题，根据问题回答操作者提出一系列问题，根据问题回答输入相关信息，同时计算机按预先设计输入相关信息，同时计算机按预先设计的程序计算，对每一个假设给出明确的的程序计算，对每一个假设给出明
48、确的结论以及最后的诊断结果，该系统已用结论以及最后的诊断结果，该系统已用于过敏反应诊断，与体外淋巴细胞毒性于过敏反应诊断，与体外淋巴细胞毒性激发试验结果相比一致性良好，当该实激发试验结果相比一致性良好，当该实验资料加到验资料加到BARD-Q&A时时,一致性可达一致性可达96%基于贝叶斯理论的基于贝叶斯理论的ADR计算机判断，以计算机判断，以概率定量的形式判断多种可能的原因，概率定量的形式判断多种可能的原因，能全面准确地评价影响能全面准确地评价影响ADR的所有因素，的所有因素，但也同样存在贝叶斯理论法的一些缺陷，但也同样存在贝叶斯理论法的一些缺陷，如需要流行病学背景资料，虽然在资料如需要流行病学
49、背景资料，虽然在资料不全时也可得出评判结果，但可信程度不全时也可得出评判结果，但可信程度受到影响。目前，正致力于开发一系列受到影响。目前，正致力于开发一系列专家系统作为补充。随着资料的积累和专家系统作为补充。随着资料的积累和方法的不断完善，基于贝叶斯理论的方法的不断完善，基于贝叶斯理论的ADR计算机判断将是最有发展前景的方计算机判断将是最有发展前景的方法之一。法之一。人工智能人工智能 人工智能是模拟人脑对疾病或人工智能是模拟人脑对疾病或ADR进行计进行计算机诊断，早期的人工智能多是由算机诊断，早期的人工智能多是由IF-THEN语句构成的规则集，由于临床的复杂语句构成的规则集，由于临床的复杂性，
50、计算机不能正确处理内部规则的相互性，计算机不能正确处理内部规则的相互作用，使其临床应用受到限制作用，使其临床应用受到限制。新开发的人工智能模型按疾病类型组织，新开发的人工智能模型按疾病类型组织，具有较好的临床知识和临床推理，具有较好的临床知识和临床推理，QMR对内科疾病提供诊断支持就是其应用之对内科疾病提供诊断支持就是其应用之一，但尚无用于一，但尚无用于ADR诊断的报道。诊断的报道。QMR开发者正致力于剂量相关的开发者正致力于剂量相关的ADR研究，研究，并把卡马西平毒性和奎宁导致的食管炎并把卡马西平毒性和奎宁导致的食管炎以药物综合症形式添加到该系统，这对以药物综合症形式添加到该系统，这对诊断剂