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1、第十一章第十一章 食品安全性毒理学评价食品安全性毒理学评价和危险度评价和危险度评价1教学目标熟悉：熟悉：安全性评价的基本内容；安全性评价的基本内容；危险度评价的基本过程。危险度评价的基本过程。掌握（概念）：掌握（概念）：安全性、危险性、可接受危险度、实际安安全性、危险性、可接受危险度、实际安全剂量、毒理学安全性评价、危险度评价全剂量、毒理学安全性评价、危险度评价2本章主要内容第一节第一节 毒理学安全性评价的概念和毒理学安全性评价的概念和 发展进程发展进程第二节第二节 毒理学安全性评价程序毒理学安全性评价程序第三节第三节 食品安全性的风险评价食品安全性的风险评价3安全性评价目的安全性评价目的食品
2、是否可安全食用。食品是否可安全食用。食品添加剂食品添加剂新资源食品新资源食品转基因食品转基因食品食品容器、包装材料食品容器、包装材料新化学品越来越多新化学品越来越多4第一节第一节 毒理学安全性评价的概念及毒理学安全性评价的概念及发展进程发展进程一、基本概念一、基本概念二、安全性评价程序的发展进程二、安全性评价程序的发展进程三、食品安全性评价及意义三、食品安全性评价及意义四、风险分析在食品安全性评价中的四、风险分析在食品安全性评价中的 应用应用5一、基本概念一、基本概念(1)(1)毒性与危险性毒性与危险性 毒性毒性指化学物质造成机体损害的固有能力。危险性危险性(risk)(risk)即危险度即危
3、险度，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、引起疾病甚至导致死亡的预期概率。6一、基本概念一、基本概念(2)(2)安全性安全性 危险度和安全性都属于统计学概念。危险度指化学毒物在一定条件下造成机体损害的概率；安全性指化学毒物在特定条件下不引起机体出现损害效应的概率。安全性只能是相对的，绝对安全或危险度为零的情况是不存在的。7一、基本概念一、基本概念(3)(3)可接受的危险度与实际安全剂量可接受的危险度与实际安全剂量可接受的危险度是指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。表15-1 美国社会可能引起死亡危险度增加10-6倍的某些活动。8一、基本概念一、基本概念(4)(
4、4)危险度评价危险度评价 危险度评价是在综合分析人群流行病学观察、毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力进行定性和定量的评估，以判断损害可能发生的概率和严重程度。9二、危险度评价二、危险度评价l危险度评价的构成危害性认定剂量-反应关系评价接触评定危险度特征分析。10二、危险度评价二、危险度评价(一一)危害性认定危害性认定目的是确定待评化学毒物在一定条件下与机体接触后，能否产生损害效应；效应的性质和特点如何；化学毒物与损害效应之间有无因果关系。11二、危险度评价二、危险度评价(一一)危害性认定危害性认定1 1危害性认定的科学依据危害性认定的科学依
5、据 (1)待评化学毒物的资料 (2)人群流行病学调查资料 (3)毒理学试验资料2 2危害性效应的分类危害性效应的分类 (1)有阈值效应 化学物质对于机体产生的一般毒效应，如引起生理生化过程的异常改变、病理组织学的变化等，只有达到某一剂量水平时才能发生，低于此剂量即检测不到，属于有阈值效应，这样的化学毒物应按有阈值毒物进行评价。(2)无阈值效应12二、危险度评价二、危险度评价(二二)剂量剂量-反应关系评价反应关系评价其目的是在认定待测物质具有危害性的基础上，依据人群流行病学调查资料和毒理学研究结果，阐明不同剂量水平的待测物质与接触群体中出现的最为敏感的关键的有害效应发生率之间的定量关系，进行实验
6、动物与人群之间以及不同人群之间的剂量-反应关系的推导，确定合适的剂量-反应曲线，并获得特定接触剂量下评价人群危险度的基准值。131 1有阈值化学毒物的剂量有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价反应关系评价(1)(1)参考剂量参考剂量RfD为日平均接触剂量的估计值。人群(包括敏感亚群)在终生接触该剂量水平待评物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度。141 1有阈值化学毒物的剂量有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价反应关系评价(2)(2)不确定系数（不确定系数（UF)UF)或安全系数或安全系数(SF)(SF)由于人对于多数化学毒物的毒性要比动物敏感，把从实验动物
7、得到的NOAEL或LOAEL缩小一定倍数来校正误差，确保安全。这一缩小的倍数即为不确定系数(UF)或安全系数(SF)，又称为外推系数或转换系数。151 1有阈值化学毒物的剂量有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价反应关系评价(3)确定RfD时需要考虑的问题 应首先对人群流行病学调查资料与毒理学动物实验结果进行分析，明确剂量-反应关系，确定NOAEL或LOAEL，然后用NOAEL或LOAEL除以不确定系数UF。UF又可分为标准化不确定系数(UFs)和修正系数(MF)两部分。计算公式如下：RfD=NOAEL或LOAEL/UFsMF16影响UFs的数值 从一般人群推导到敏感亚群或敏感个体的不确定性，取1
8、0倍系数从实验动物资料外推到人的不确定性，取10倍系数。从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性试验结果的不确定性，最大可取10倍系数。当以LOAELLOAEL替代NOAENOAEL计算RfDRfD时，最大可取10倍系数。当用于推导的资料库不完整(如受试物种太少，缺乏生殖毒性资料等)，最大可取10倍系数。1718三、危险度管理三、危险度管理对于那些毒性较高，易于造成环境污染和危害人体健康，又并非工农业生产所必需(如有替代品)的化学毒物，可认为弊大于利，禁止其继续使用。而对于另一些化学毒物，如铅、汞、锰等重金属，虽然对于人体可能造成一定的危害，但由于是重要的工业原料，在国民经济建设中具有多种用途，可以产
9、生很大的社会和经济效益，又没有其它适宜的物质可以取代，经过综合分析之后可认为利大于弊，可以继续使用，但必须建立相应的控制和管理措施，使其对环境与健康的危害低于可接受的危险度水平。19第二节 毒理学安全性评价的概念及其意义20世纪以来，随着工业科技特别是化学工业的迅猛发展，人类在日常生活和生产中接触和使用的新化学品与日俱增。目前已知的人类可能接触或销售的500万种化学物质中，进行了化学品毒性登记的只有10万余种，每年在以1000种的速度不断涌现。我国生产的化学品约为4000多种。20第二节 毒理学安全性评价的概念及其意义一、基本概念一、基本概念毒理学安全性评价是通过动物实验和对人群的观察，阐明待
10、评物质的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或阐明安全使用的条件，以达到最大限度的减小其危害作用、保护人民身体健康的目的。21第二节 毒理学安全性评价的概念及其意义二、安全性评价程序的概况及意义二、安全性评价程序的概况及意义为了保证人类的健康、生态系统的平衡和良好的环境质量。22第二节 毒理学安全性评价的概念及其意义1994年8月10日批准通过中华人民共和国国家标准食品安全性毒理学评价程序1991年12月颁发了农药安全性毒理学评价程序。1984年9月20日中华人民共和国药品管理法，1988年卫生部颁布新药(西药)毒理学研究指导原则1987年5月28日国家标准化妆品安全性评价程序和方法1993年
11、5月发布了食品功能毒理学评价程序和检验方法(试行)1987年国务院发布化学危险品安全管理条例2324第三节 毒理学安全性评价程序的内容 一、毒理学安全性评价程序的选用原则一、毒理学安全性评价程序的选用原则 在毒理学安全性评价时，需根据受试物质的种类来选择相应的程序，不同的化学物质所选择的程序不同，一般根据化学物质的种类和用途来选择国家标准、部委和各级政府发布的法规、规定和行业规范中相应的程序。25第三节 毒理学安全性评价程序的内容一、毒理学安全性评价程序的选用原则一、毒理学安全性评价程序的选用原则 一般来说，投产之前或登记、销售之前，必须进行第一、二阶段的试验。凡属我国首创的化学物质一般要求选
12、择第三阶段甚至第四阶段的某些有关项目进行测试，特别是对其中产量较大、使用面广、接触机会较多或化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌性可能者，必须进行全部四个阶段的试验。26第三节 毒理学安全性评价程序的内容一、毒理学安全性评价程序的选用原则一、毒理学安全性评价程序的选用原则 对于有一定毒性资料的仿制品，若生产单位能证明其产品的理化性质、纯度、杂质成分及含量均与国外原产品相似，并经一项急性毒性试验和致突变试验进行核对，如实验结果与国外产品或文献资料一致，一般不再继续进行实验，可参考国外有关资料或规定进行评价。如产品质量或毒理学实验结果与国外资料或产品不相同，必须进行第一、二阶段的试验。27第三节
13、 毒理学安全性评价程序的内容二、试验前的准备工作二、试验前的准备工作(一一)收集化学物质有关的基本资料收集化学物质有关的基本资料 (1)1)化学结构化学结构 (2)(2)组成成分和杂质组成成分和杂质 (3)(3)理化性质理化性质 (4)(4)化学物的定量分析方法化学物的定量分析方法 (5)(5)原料和中间体原料和中间体(二二)了解化学物质的使用情况了解化学物质的使用情况(三三)选用人类实际接触和应用的产品形式进行试验选用人类实际接触和应用的产品形式进行试验(四四)选择实验动物的要求选择实验动物的要求28第三节 毒理学安全性评价程序的内容常用的安全性评价的毒理学项目常用的安全性评价的毒理学项目
14、29三、不同阶段安全性评价的毒理学项目三、不同阶段安全性评价的毒理学项目(一一)第一阶段第一阶段(急性毒性试验急性毒性试验)了解受试化学物的急性毒作用强度、性质和可能的靶器官，为急性毒性定级、进一步试验的剂量设计和毒性判定指标的选择提供依据。(1)(1)急性毒性试验急性毒性试验(2)(2)动物皮肤、黏膜试验动物皮肤、黏膜试验(3)(3)吸入刺激阈浓度试验吸入刺激阈浓度试验30三、不同阶段安全性评价的毒理学项目三、不同阶段安全性评价的毒理学项目(二二)第二阶段第二阶段(亚急性毒性试验和致突变试验亚急性毒性试验和致突变试验)了解多次重复接触化学物对机体健康可能造成的潜了解多次重复接触化学物对机体健
15、康可能造成的潜在危害，并提供靶器官和蓄积毒性等资料，为亚慢在危害，并提供靶器官和蓄积毒性等资料，为亚慢性毒性试验设计提供依据，并且初步评价受试化学性毒性试验设计提供依据，并且初步评价受试化学物是否存在致突变性或潜在的致癌性。物是否存在致突变性或潜在的致癌性。(1)30d(1)30d亚急性毒性试验或亚急性毒性试验或20d20d蓄积试验蓄积试验(2)(2)致突变试验致突变试验 原核细胞基因突变试验原核细胞基因突变试验 真核细胞染色体畸变试验：真核细胞染色体畸变试验：31三、不同阶段安全性评价的毒理学项目三、不同阶段安全性评价的毒理学项目(三三)第三阶段第三阶段(亚慢性毒性试验和代谢试验亚慢性毒性试
16、验和代谢试验)(1)(1)亚慢性毒性试验包括亚慢性毒性试验包括90d90d亚慢性毒性试验和致畸亚慢性毒性试验和致畸试验、繁殖试验，可采用同批染毒分批观察，也试验、繁殖试验，可采用同批染毒分批观察，也可根据受试化学物的性质进行其中某一项试验。可根据受试化学物的性质进行其中某一项试验。(2)(2)代谢试验代谢试验(毒物动力学实验毒物动力学实验)了解化学物在体内了解化学物在体内的吸收、分布和排泄速度，有无蓄积性及在主要的吸收、分布和排泄速度，有无蓄积性及在主要器官和组织中的分布。器官和组织中的分布。32三、不同阶段安全性评价的毒理学项目三、不同阶段安全性评价的毒理学项目(四四)第四阶段第四阶段(慢性
17、毒性试验和致癌试验慢性毒性试验和致癌试验)预测长期接触可能出现的毒作用，尤其是进行性预测长期接触可能出现的毒作用，尤其是进行性或不可逆性毒性作用及致癌作用时为确定最大无或不可逆性毒性作用及致癌作用时为确定最大无作用剂量和判断化学物能否应用于实际提供依据。作用剂量和判断化学物能否应用于实际提供依据。本阶段包括慢性毒性试验和致癌试验，这些试验本阶段包括慢性毒性试验和致癌试验，这些试验所需时间周期长，可以考虑二者结合进行。所需时间周期长，可以考虑二者结合进行。33三、不同阶段安全性评价的毒理学项目三、不同阶段安全性评价的毒理学项目(五五)人群接触资料人群接触资料人群资料是受试化学物对人体毒作用和致癌
18、危险人群资料是受试化学物对人体毒作用和致癌危险性最直接、可靠的证据，在化学安全性评价中具性最直接、可靠的证据，在化学安全性评价中具有决定性作用。有决定性作用。这些资料的来源除了皮肤刺激试验的数据来自于这些资料的来源除了皮肤刺激试验的数据来自于志愿者外，中毒事故的调查与记载可提供人体中志愿者外，中毒事故的调查与记载可提供人体中毒剂量和效应的材料，而人群流行病学更是再评毒剂量和效应的材料，而人群流行病学更是再评价的宝贵资料。价的宝贵资料。需注意的是应将因素分析与实验资料综合起来进需注意的是应将因素分析与实验资料综合起来进行评价。行评价。3435三、不同阶段安全性评价的毒理学项目三、不同阶段安全性评
19、价的毒理学项目四、安全性评价中需注意的问题四、安全性评价中需注意的问题影响毒性鉴定和安全性评价的因素很多，进行安影响毒性鉴定和安全性评价的因素很多，进行安全性评价时需要考虑和消除多方面因素的干扰，全性评价时需要考虑和消除多方面因素的干扰，尽可能做到科学、公正地作出评价结论。尽可能做到科学、公正地作出评价结论。(一一)实验设计的科学性实验设计的科学性(二二)试验方法的标准化试验方法的标准化(三三)熟悉毒理学试验方法的特点熟悉毒理学试验方法的特点(四四)评价结论的高度综合性评价结论的高度综合性36教学思考题教学思考题1 1简述危险性、安全性、实际安全剂量和危险简述危险性、安全性、实际安全剂量和危险性评价的概念。性评价的概念。2 2简述危险性评价。何谓危险度管理简述危险性评价。何谓危险度管理?3 3简述安全性评价程序的概况和意义。简述安全性评价程序的概况和意义。4 4简述毒理学安全性评价程序的内容。简述毒理学安全性评价程序的内容。5 5安全性评价中需注意的问题是什么安全性评价中需注意的问题是什么?37谢谢各位，欢迎批评指正38