《安全无毒化学品的设计原理和方法课件.pptx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《安全无毒化学品的设计原理和方法课件.pptx(78页珍藏版)》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、绿色化学与化工第二章 安全无毒化学品的设计原理和方法设计安全无毒化学品的一般原则设计安全有效化学品的方法 毒理学分析及相关分子设计 利用构效关系设计安全的化学品 利用基团贡献法构筑构效关系 利用等电排置换设计更加安全的化学品 用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害物质 消除有毒辅助物质的使用Content1、设计安全无毒化学品的一般原则2、建立设计安全有效化学品的基石一、设计安全无毒化学品的一般原则(1)具有所要求的使用功能,对人类和环境无害。不能进入机体;对机体的生物化学和生理过程不产生有害的影响。(2)分子释放于环境后的行为或释放后结构的变化。在空气、水、油中的分散性和在环境中可能引发的直接
2、和间接的有害效应。(3)2个关系:分子结构与功能的关系;分子的结构与生物效能的关系。1、设计安全无毒化学品的一般原则(1)外部(External)效应原则物质分子与人、动物、生物和植物机体减少接触的可能性。(2)内部(Internal)效应原则物质分子对人、动物、生物和植物机体产生和预防中毒的可能性。化学品安全无毒的保障:自身无毒(原始、转化和代谢毒性)不容易接触和吸收外部和内部效应原则与物质在环境中的分布相关的物理化学性质 尽可能减少在环境中的扩散和分布 挥发性,小/密度,大/熔点,高;水溶性,小/脂溶性,大;残留性,小/生物降解性,大;氧化/水解/光解/微生物降解 有毒转化转化为具有生物活
3、性(毒性)物质的可能性,尽量避免。无毒转化转化为无生物活性物质的可能性,越大越好。(1)外部效应原则1与机体吸收有关的物理化学性质 尽可能降低机体吸收的可能性 挥发性,小;油溶性,大;分子大小,大;降解性质,大;水解,容易 pH值的影响,大 对消化酶的敏感性,大(1)外部效应原则2对人、动物和水生生物吸收途径的考虑 尽可能减少生物体吸收的可能性 皮肤吸收;眼睛吸收;肺吸收;肠胃系统吸收;呼吸系统吸收;其他特定生物的吸收途径。(1)外部效应原则3吸收途径不同,吸收速度和吸收量不同 吸收途径越多,吸收越快,吸收量越大,越容易中毒例子1:NaCN和HCN NaCN 固体或液体,不容易扩散 接触吸收皮
4、肤、眼睛、消化道 剧毒化学品,可以运输 HCN 气体,非常容易扩散 非接触吸收皮肤、眼睛、呼吸和消化系统 剧毒化学品,严禁运输状态、吸收效果、吸收途径的影响例子2:Na2S和H2S Na2S 固体(无水),不容易扩散 接触吸收皮肤、眼睛、消化道 剧毒化学品,可以运输 H2S 气体,非常容易扩散 非接触吸收皮肤、眼睛、呼吸和消化系统 剧毒化学品,严禁运输状态、吸收效果、吸收途径的影响生物聚集(Bioaccumulation)某些化学品在某些生物体内会聚集和积累,造成累计性中毒。例如:水生生物和鱼类体内累积铅、铬、镉、汞等有毒重金属,含量是水体中浓度的10010000倍。生物放大(Bio-magn
5、ification)生物体内的有毒转化和食物链的延伸使化学品的毒性放大,1010000倍。生物聚集和生物放大消除或减少不纯物 尽可能减少杂质造成的毒性 不同化学类别的不纯物;有毒或更毒的同系物;有毒或更毒的几何异构体、构象异构体和立体异构体。(1)外部效应原则4增大解毒性能 尽可能提高在生物体内的无毒代谢和转化 增大排泄的可能性;选择亲水性化合物;增大物质分子与葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸结合的可能性,或使分子易于乙酰化;其他相关考虑。增大可生物降解性;氧化/还原/水解(2)内部效应原则1避免物质的直接毒性 尽可能降低本征毒性 选择一类无毒的物质 选择功能团 避免使用有毒功能团;让有毒结构在生物
6、化学过程中消去;对有毒功能团进行结构屏蔽;改变有毒基团的位置。(2)内部效应原则2避免生物活化 尽可能避免生物代谢和转化的增毒效应 不使用已知生物活化途径的分子;强亲电性或亲核性基团;不饱和键;其他分子结构特征。对可生物活化的结构进行结构屏蔽。(2)内部效应原则3加大宣传力度,使安全有效的化学品的思想深入人心;确立安全有效化学品设计的科学性、技术经济可行能;对风险化学品的仔细研究和分析;毒理学研究中强化机理研究和构效关系研究;改革化学教育体系和内容,培养复合型绿色化学人才;化学界和工业界的相互结合与参与。2、建立设计安全有效化学品的基石 物质的化学结构与效能的关系(Structure-Acti
7、vity Relationships,简称SAR)效(Activity):化学物质对生命机体造成的生物化学影响或称毒性。物质的构效关系是安全有效的分子设计的基石。构效关系复合型绿色化学人才的培养模式化学品的工业和商业功效工业合成化学人才传统的工业化学人才培养模式医药和杀虫剂化学人才药理学、生物化学、毒理学传统的医药和杀虫剂化学人才培养模式复合型绿色化学人才药理学、生物化学、毒理学化学品的工业和商业功效1、毒理学分析及相关分子设计借助药学原理,应用于非医用化学品:减少吸收,利用致毒机理消除毒性;利用构效关系消除毒性;利用后代谢原理消除毒性;利用等效的无毒物质代替有毒物质。二、设计安全有效化学品的
8、方法(1)化学品的毒性三种致毒途径:接触(Exposure)致毒;生物吸收致毒;物质的固有毒性致毒。产生毒性的根源:分子中的部分结构(基团)毒性载体(Toxicophore)与细胞生物分子活性位的相互作用。1、毒理学分析及相关分子设计接触相化学品毒性的发生过程接触 吸收、分散、代谢、排泄 与目标组织中的生物分子相互作用毒效毒性动力学相毒性动态学相接触动力学(Exposure-kinetics):有毒化学品在环境中的输运过程。毒性动态学(Toxicokinetics):有毒化学品在细胞膜或器官膜中的输运过程。A.吸收:化学品从接触处进入血液的过程。肠胃系统吸收;肺吸收;皮肤吸收。人体的细胞膜脂类
9、物质;人体的血液水性溶液。有毒化学品易吸收的条件:良好的水溶性和脂溶性。(1)化学品的毒性1物理化学因素:分子大小、分子量、水溶性、油溶性、状态(气液固)、分解常数、粒子大小等生物化学因素 接触途径 表面积/m2 吸收壁垒厚/m 血液流动速度/(L/min)皮肤 1.8 1001000 0.5 肠胃 200 812 1.4 肺 140 0.20.4 5.8影响吸收和膜渗透的物理化学和生物化学因素B分散:有毒物质吸收进入人体后在体内的扩散过程。决定于血液流动速度和从毛细血管向器官的扩散速度。通常很快。有毒物质吸收后主要集中于心脏、肝、肾、大脑等器官。B.分散 排泄:人体有区分有营养价值的食物和无
10、营养价值的物质(包括有害物质)的功能。无营养价值的物质会以尽可能大的速度释放出来。代谢:人体把吸收的物质转化为水溶性更大、更容易排泄的物质的酶催化过程(Metabolism或Biotransformation)。代谢是人体固有的把有潜在的毒性的物质转化为排泄物质的防御机制。生物活化(Bioactivation),代谢过程中把无毒的物质转化为有毒的物质。注意!C.代谢 毒性动态学:有毒化学物质分子与生物分子特定部位的相互作用过程及其引发的生物化学事件和生物物理事件(细胞的正常生物化学功能的破坏)。不可逆中毒:毒物分子与细胞大分子形成共价键。可逆中毒:氢键等其它弱化学作用。D.毒性动态学(Toxi
11、codynamics)A.减少肠胃吸收:增大颗粒度或保持非离子化形式;增大油溶性,降低水溶性;设计成分子量500,熔点150C的物质或处于固态;调变取代基,使分子在pH2时强离子化;使用含硫酸根的分子。(2)通过分子修饰减少吸收1B.减少肺吸收:降低挥发性,高沸点,低蒸气压;低水溶性,高油溶性,高熔点,大颗粒度。C.减少皮肤吸收:尽可能使用固体物质;增大极性或水溶性,降低油溶性;增大颗粒度或分子量。(2)通过分子修饰减少吸收2A.含有亲电试剂物质的毒性机理 亲电性物质会与生物大分子的亲核部分(巯基、硫原子、氨基等)发生共价相互结合而中毒,导致癌症、肝、血液、肾、生殖和发育系统中毒等。哺乳动物的
12、自我防御系统:分泌“自我牺牲”的亲核试剂,主要是各种转化酶(主要位于肝等器官)。(3)依据毒性机理设计更安全的化学品亲电物质的致毒过程亲电化学物质非亲电化学物质代谢亲电化学物质与自然防御系统提供的亲核物质作用非毒性、水溶性物质排泄与非“牺牲性”亲核大分子作用中毒一些商用化学物质的亲核反应及相应毒效亲电试剂一般结构亲核反应毒效卤化烃RXXCl,Br,I,F取代反应癌症,-不饱和羰基化合物及相关化合物C=CC=OCCC=OC=CCNC=CSMichael加成反应癌症,变种,肝、肾、血液、神经中毒等-二酮R1COCH2CH2COR2生成Schift碱神经中毒环氧化合物加成反应变种,睾丸损伤异氰酸酯N
13、CONCS加成反应癌症,变种,免疫系统中都降低分子的亲电性 例子:丙烯酸乙酯,,-不饱和羰基,易发生Michael加成反应 甲基丙烯酸乙酯,位引入甲基,亲电性降低,不发生Michael加成反应B.设计更安全的亲电性物质1掩蔽法:把亲电基团掩蔽起来,使用时再去掉掩蔽剂,减少生产、运输和保存过程的危险性 例子1:异氰酸酯,形成酮亏,使用时加热生成异氰酸酯B.设计更安全的亲电性物质2例子2:乙烯砜,纤维活性染料,以硫酸酯形式出售生物活化代谢反应细胞色素P450催化的氧化反应4-烷基酚的生物活化:对甲基化醌的生成C.生物活化引发亲电性的毒性机理及设计原则:尽量避免使用取代基处于OH对位的取代酚;2-甲
14、基酚和3-甲基酚的毒性是对甲基酚的0.1和0.02倍。取代基与苯环相连的C上无氢原子。烯醇结构(CCCOH)可以在醇脱氢酶作用下生成,-不饱和羰基代谢物,从而产生毒性。烯醇化合物的代谢环烯醇:代谢产物同样有毒醇羟基C原子上有芳香环取代的烯醇,代谢产物毒性更大。烯醇化合物的代谢1位烯基、芳香取代的醇与硫酸发生II相反应生成非常活泼的亲电物种,会发生SN1生物亲核反应,毒性很大。烯醇化合物的结构设计原则避免让不饱和的CC双键与OH基相连,且又与至少连有一个H原子的C原子相连;避免芳环结构与烯醇羟基碳原子相连。方法:用其它基团取代醇羟基C原子上的H原子;用体积大的烷基取代不饱和烷基。炔丙基醇:与烯丙
15、基醇的代谢作用相似。烯烃和炔烃末端含有不饱和键的烯烃和炔烃,经细胞色素P450催化氧化生成有毒代谢物,引发肝中毒、变种、癌症等。烯烃和炔烃当不饱和键不在末端而处于分子中间时,其毒性要小得多。炔烃也有类似的反应:烯烃和炔烃设计原则设计原则:尽可能避免末端不饱和键;使2位C原子上有烷基取代基,但不能连有芳基、烯丙基和炔丙基;尽可能避免末端C原子上连有卤素。D.包含自由基的机理自由基:含有未成对电子的高反应性基团。许多化学物质经人体代谢后可产生自由基,代谢过程的许多活性物种就是自由基。例如:细胞色素P450氧化过程的关键步骤就是自由基的生成。化学品在代谢过程中生成的自由基有毒,容易生成自由基的化学品
16、有很大的潜在危险性。(4)利用毒性机理设计更加安全化学品的例子A.用甲苯代替苯 苯会在肝中发生一系列氧化反应,生成高亲电性的代谢产物(E-粘糠醛),具有毒性,引起血中毒甚至白血病。甲苯氧化的产物是苯甲酸,稳定、无毒。B.设计更安全的二醇醚 二醇醚:溶剂、刹车油、汽油添加剂、乳胶漆和清洁剂等。乙二醇单甲醚和单乙醚引发生殖和发育系统中毒;乙二醇单丁醚毒性小一些,但会杀死血红细胞。二醇醚的毒性来自代谢产物,在氧化酶催化下生成烷氧基取代酸。B.设计更安全的二醇醚设计方法:阻止物质代谢为烷氧基取代酸。将醇OH基连接的C原子改为仲C原子,避免氧化为酸,毒性显著降低。对其功效无影响。说明:分子结构微小的变化
17、就能去除分子的毒性。C.设计正己烷的安全替代物正己烷:工业常用溶剂,过度接触造成神经中毒。致毒机理:2,5位的C原子被细胞色素P450催化氧化,先生成二醇,再生成二酮,酮基与轴突神经网中的赖氨酸碱基残基氨基结合,生成吡咯加成物,吡咯环加成物进一步发生蛋白交联反应,破坏神经功能。C.设计正己烷的安全替代物正己烷致毒的核心问题是生成-二酮。设计原则:2,5位含有取代基,不能生成2,5-二酮。2,5-二甲基己烷的沸点比正己烷高40C,应用受限制。构效关系:物质的特征结构会使分子具有内在的生化性质,引发生化效应(药效、毒性等)。药品:具有某种生化功能(药效)的特征分子结构称为“药效基团”(Pharac
18、ophore)。化学品:希望其不具有生物效应(毒性),分子中的某种结构毒性载体(Toxicophore)。化合物分子中的特殊结构部位与细胞生物分子活性位的相互作用。化合物的毒性以及该类化合物中不同结构引起的毒性差异称为构效关系。2、利用构效关系设计安全的的化学品 构效关系的作用:根据分子结构预测和化物的药效或毒性;利用构效关系设计新的化合物,增加药效,降低毒性。构效关系的作用例子1:壬基酚聚氧化乙烯醚 清洁剂、油墨中的发泡剂和表面活性剂。结构与毒性关系C9H19C6H4O(CH2CH2O)nCH2CH2OH n=1429,严重心脏坏死;n29,无心肌病变。(1)利用定性构效关系设计更加安全的化
19、学品例子2:缩水甘油醚(Glycidyl Ethers),合成试剂。结构与毒性关系构效关系设计例子n=79,口服或呼吸引起睾丸损伤;n1113,无病变。例子3:1,2,4-三唑-3-硫酮(1,2,3-Triazole-3-Thione)含有CN基团,“毒性基团”,对甲状腺有毒;阻碍甲状腺合成甲状腺荷尔蒙,引起甲状腺机能减退。可用于治疗甲状腺机能亢进。机理:在甲状腺荷尔蒙的合成中,甲状腺过氧化酶催化碘引入酪氧酸的反应,唑类物质抑制甲状腺过氧化酶的作用。结构与毒性关系:与取代基类型和位置有极大关系构效关系设计例子取代1,2,4-三唑-3-硫酮的结构与毒性一般结构R1R2R3相对毒性CH3HHCH3
20、HCH3HHCH3HHHCH3HHHCH3CH3-C6H5HH1.01.2212.07.15.74.73.6例子4:羧酸 有机合成原料,合成中间体、增塑剂、催化剂、保鲜剂等。药效:2-丙基戊酸,抗惊厥药。毒性:肝中毒、畸胎作用等。结构与毒性关系:构效关系设计例子当2位C上全为H原子,或全为烷基取代基而无H原子时,毒性较小;2位C与3位C之间或3位C与4位C之间有双键时,毒性较小。毒性较小的羧酸结构定量构效关系(QSARs):关联一系列物质生物活性与一种或多种物理化学性质的关系式。把化学结构转化为描述物理化学性质的参数,而这些物理化学性质又与生物反应活性相关的。常用回归式:log(1/p)=a(
21、x)2+b(x)+c(y)+d p为表现出生物活性的事物的最低浓度;x和y为描述生物活性的物理化性性质;a、b、c、d为系数。作用:定量预测化合物的毒性(药效)。美国国家环保署1981年药物的毒性定量构效关系,计算程序(ECOSAR),42类化学品,100多个回归方程。(2)利用定量构效关系设计更加安全的化学品 基团贡献法(Group Contribution Method)模型:又称碎片贡献法(Fragments Contribution Method)模型,是定量结构活性关系中最常用的方法。根据Langmuir 1925年提出的独立作用原理建立起来。独立作用原理:一种物质的物理化学性质或功
22、效可以看成是物质分子中各种结构或基团的独立贡献(作用)的加合。3、用基团贡献法构筑构效关系 基团贡献法原理:某一活性组分是组成分子的1个或n个碎片或二级结构的贡献或贡献之和,而同一碎片所能作出的贡献在不同的化合物中是相同的,与他所处的化合物无关。依据:在分子水平上,模型中的每一碎片与活性之间有清楚的机理关系3、用基团贡献法构筑构效关系基团贡献法的实现:有足够量的一系列测量值(训练系列)可用于建造模型;可分辨一系列结构碎片与活性之间的关系,从而理性化地解释其作用。基团贡献法的应用:定量预测未知物的构效关系。3、用基团贡献法构筑构效关系 电子等排同物理性质现象:具有特征的分子结构和电子特征的物质,
23、不管其结构是否相似,通常具有相似的物理性质和其他性质,Langmuir称之为电子等排同物理性质现象。电子等排物:是这样一些物质和基团,他们由于有相同数目的原子、相同数目的电子且电子的排布方式相同,因而有相同的电荷。4、用等电排置换设计更加安全的化学品 Burger的电子等排物定义:分子轨道理论 除Langmuir所述以外,具有相似分子形状和体积,大致相似的电子排布,因而表现出相似物理化性性质的分子、原子、取代基等。4、用等电排置换设计更加安全的化学品电子等排物举例电子等排物举例电子等排物举例苯、吡啶和噻吩苯、噻吩和吡啶是电子等排物,尽管它们的结构并不完全相同,它们的化学性质仍然相似,比如:都具
24、有芳香性,都是液体,分子体积和大小相差不大等。苯和噻吩的沸点十分相近(81C)。原因:CHCH与N和S是电子等排结构。应用:电子等排的化合物可能具有相似的生物活性;通过等电排结构的置换,可能给某化合物赋予某些生物活性,增强或降低某些方面的生物活性。电子等排物举例苯并蒽7-甲基苯并蒽:已知的致癌物7-甲基-1-氟苯并蒽:无致癌活性原因:7-甲基苯并蒽在代谢过程中会在1,2位发生环氧化而被生物活化引发中毒,而用电子等排物氟原子取代氢原子后,氟原子使1,2位的环氧化反应受阻。电子等排物举例乙酸和氟乙酸乙酸:CH3COOH,无毒性氟乙酸:FCH2COOH,毒性很大,半致死量(LD50)25mg/kg原
25、因:在生物体内,乙酸与辅酶A(CoA)发生相互作用,生成乙酰辅酶A(CH3COCoA),乙酰辅酶A是柠檬酸循环中一个必不可少的中间体,柠檬酸循环是制造能量的一个基本生化过程。氟乙酸与乙酸是电子等排物,也能生成氟代乙酸辅酶A。氟代乙酸辅酶A进入柠檬酸循环后生成氟代柠檬酸盐,他会阻碍鸟头酸酶(Aconitase)工作,因而引发毒性。电子等排物置换法应用举例抗溃疡药麦角胺(Metiamide):降低肠胃道的酸分泌,但其硫脲结构有致毒作用。塞麦替酊(Cimetidine):将麦角胺分子中的硫脲结构用氰基胍(Cyanoquanidine)取代,去除麦角胺的毒性,成为最常用的抗溃疡药。电子等排物置换法应用
26、举例偶氮染料中心原子Cr:色彩好、染色速度快,6价铬,强致癌物质Fe电子等排置换Cr:同样的色彩和染色速度,无毒电子等排物置换法应用举例杀虫剂MTI-800:烈性杀虫剂,对鱼有毒性,LD50 3mg/LSi原子电子等排取代一个C原子,杀虫效率有所降低(MTI-800的0.20.6倍),但毒性显著降低,浓度为50mg/L时观察不到鱼死亡。“软”药剂:具有生理活性、治疗上十分有用,在人体内完成治疗后很快转化为无毒物质的药物,也称为“后代谢设计”(Retrometabolic Design)。原理:具有所需治疗效力,能在单步代谢(非氧化代谢)过程中转化为可排泄的无毒物质。化学品设计的应用:烷基化试剂
27、和DDT的替代物。5、“软”化学设计盐酸十六烷基吡啶:有效的防腐剂,对哺乳动物有严重毒性,老鼠LD50 108mg/kg“软”化学设计举例盐酸十六烷基吡啶新药剂:防腐结构不变,毒性显著降低,老鼠LD50 4000mg/kg设计依据:功能(有效)结构“软”化学设计举例盐酸十六烷基吡啶新药剂:保持原功能团结构,用取代原分子中的CH2CH2基团效果:新分子的侧链仍为16个C原子,但在血液中能很快代谢分解为吡啶、甲醛及十四碳酸,毒性较小,防腐性能相当。采用全新的分子结构例子1:乙酰乙酸代替异氰酸酯生产密封胶和胶粘剂 异氰酸酯:毒性大,导致癌症、变种、肺病、气喘等6、用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害
28、的物质例子2:用异噻唑酮代替有机锡防污剂船体外壳防污剂:有机锡化合物,对水生物毒性大 Rohm Haas公司,4,5-二氯-2-正辛基-4-异噻唑-3-酮,高效、无毒的防污剂。6、用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害的物质例子3:用磺化二氨基-N-苯甲酰苯胺代替染料中的联苯胺 联苯胺类物质:合成染料的原料,色质好,染色速度快;但有很强的致癌作用。替代品:磺化二氨基-N-苯甲酰苯胺,磺酸基的存在增大了该物质在代谢过程的水溶性,因而可直接排泄。6、用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害的物质化学品储运、使用过程的助剂:例如:抗氧剂、阻聚剂等,大多是屏蔽酚或屏蔽胺类物质,有一定毒性;溶剂:四氯化碳,有
29、毒;乳化剂:聚胺型、聚酚型、聚醚型,有一定毒性;方法:改变配方 使用无毒无害的助剂 使用水作溶剂7、消除有毒辅助物质的使用Conclusions结束语(1)化学品的致毒过程包含与生物体的接触、吸收、代谢、致毒成分(结构)与生物大分子的反应。(2)应尽量采用低挥发性、易降解、易代谢(无毒代谢)、易排泄的化学物质。(3)应尽可能避免使用分子中有致毒结构(主要亲电性结构)或者代谢过程中可能生成致毒结构的化学物质。(4)等电排置换法是消除有毒结构、设计安全有效的化学品的有效方法。(5)分子水平的化合物构效关系研究是设计安全有效的化学品的理论基础。作 业 从互联网上查阅安全有效化学品设计原理的应用例子,
30、并写出300500字的介绍。发送至:1、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。4月-234月-23Wednesday,April 26,20232、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。02:12:5002:12:5002:124/26/2023 2:12:50 AM3、越是没有本领的就越加自命不凡。4月-2302:12:5002:12Apr-2326-Apr-234、越是无能的人,越喜欢挑剔别人的错儿。02:12:5002:12:5002:12Wednesday,April 26,20235、知人者智,自知者明。胜人者有力,自胜者强。4月-234月-2302:12:5002:12:50Apr
31、il 26,20236、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。26四月20232:12:50上午02:12:504月-237、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。四月232:12上午4月-2302:12April 26,20238、业余生活要有意义,不要越轨。2023/4/262:12:5002:12:5026 April 20239、一个人即使已登上顶峰,也仍要自强不息。2:12:50上午2:12上午02:12:504月-2310、你要做多大的事情,就该承受多大的压力。4/26/2023 2:12:50 AM02:12:5026-4月-2311、自己要先看得起自己,别人才会看得起你。4/26/2023 2:12 AM4/26/2023 2:12 AM4月-234月-2312、这一秒不放弃,下一秒就会有希望。26-Apr-2326 April 20234月-2313、无论才能知识多么卓著,如果缺乏热情,则无异纸上画饼充饥,无补于事。Wednesday,April 26,202326-Apr-234月-2314、我只是自己不放过自己而已,现在我不会再逼自己眷恋了。4月-2302:12:5026 April 202302:12谢谢大家谢谢大家