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1、安全无毒化学品的设计原理和方法安全无毒化学品的设计原理和方法第一页，讲稿共七十七页哦1、具有所要求的使用功能，对人类和环境无害。、具有所要求的使用功能，对人类和环境无害。不能进入机体；不能进入机体；对机体的生物化学和生理过程不产生有害的影响。对机体的生物化学和生理过程不产生有害的影响。2、分子释放于环境后的行为或释放后结构的变化。、分子释放于环境后的行为或释放后结构的变化。在空气、水、油中的分散性和在环境中可能引发的直接和间接的在空气、水、油中的分散性和在环境中可能引发的直接和间接的有害效应。有害效应。3、2个关系：个关系：分子结构与功能的关系；分子结构与功能的关系；分子的结构与生物效能的关系
2、。分子的结构与生物效能的关系。一、设计安全无毒化学品的一般原则一、设计安全无毒化学品的一般原则 3.1 设计安全无毒化学品的一般原则设计安全无毒化学品的一般原则 第二页，讲稿共七十七页哦1、外部效应原则、外部效应原则物质分子与人、动物、生物物质分子与人、动物、生物 和植物机体和植物机体减少接触减少接触的可能性。的可能性。2、内部效应原则、内部效应原则物质分子对人、动物、生物物质分子对人、动物、生物 和植物机体和植物机体产生和预防中毒产生和预防中毒的可能性。的可能性。化学品安全无毒的保障：化学品安全无毒的保障：自身无毒（原始、转化和代谢毒性）自身无毒（原始、转化和代谢毒性）不容易接触和吸收不容易
3、接触和吸收第三页，讲稿共七十七页哦1)、与物质、与物质在环境中的分布在环境中的分布相关的物理化学性质相关的物理化学性质尽尽可能减少在环境中的扩散和分布。可能减少在环境中的扩散和分布。挥发性，小挥发性，小/密度，大密度，大/熔点，高；熔点，高；水溶性，小水溶性，小/脂溶性，大；脂溶性，大；残留性，小残留性，小/生物降解性，大；生物降解性，大；氧化氧化/水解水解/光解光解/微生物降解微生物降解 有毒转化有毒转化转化为具有生物活性（毒性）物质的可转化为具有生物活性（毒性）物质的可能性，尽量避免。能性，尽量避免。无毒转化无毒转化转化为无生物活性物质的可能性，越大越好转化为无生物活性物质的可能性，越大越
4、好。1 1、外部效应原则、外部效应原则第四页，讲稿共七十七页哦2)、与、与机体吸收机体吸收有关的物理化学性质有关的物理化学性质 尽可能降低机体吸收的可能性尽可能降低机体吸收的可能性 挥发性，小；挥发性，小；油溶性，大；油溶性，大；分子大小，大；分子大小，大；降解性质，大；降解性质，大；水解，容易水解，容易 pH值的影响，大值的影响，大 对消化酶的敏感性，大对消化酶的敏感性，大第五页，讲稿共七十七页哦3)、对人、动物和水生生物、对人、动物和水生生物吸收途径吸收途径的考虑的考虑 尽可能减少生物体吸收的可能性尽可能减少生物体吸收的可能性 皮肤吸收；皮肤吸收；眼睛吸收；眼睛吸收；肺吸收；肺吸收；肠胃系
5、统吸收；肠胃系统吸收；呼吸系统吸收；呼吸系统吸收；其他特定生物的吸收途径。其他特定生物的吸收途径。第六页，讲稿共七十七页哦吸收途径不同，吸收速度和吸收量不同吸收途径不同，吸收速度和吸收量不同 吸收途径越多，吸收越快，吸收量越大，越容易吸收途径越多，吸收越快，吸收量越大，越容易中毒。中毒。例例1：NaCN和和HCN NaCN 固体或液体，不容易扩散固体或液体，不容易扩散 接触吸收皮肤、眼睛、消化道接触吸收皮肤、眼睛、消化道 剧毒化学品，可以运输剧毒化学品，可以运输 HCN 气体，非常容易扩散气体，非常容易扩散 非接触吸收皮肤、眼睛、呼吸和消化系统非接触吸收皮肤、眼睛、呼吸和消化系统 剧毒化学品，
6、严禁运输剧毒化学品，严禁运输第七页，讲稿共七十七页哦例例2：Na2S和和H2S Na2S：固体（固体（无水无水），不容易扩散，不容易扩散 接触吸收皮肤、眼睛、消化道接触吸收皮肤、眼睛、消化道 剧毒化学品，可以运输剧毒化学品，可以运输 H2S：气体，非常容易扩散：气体，非常容易扩散 非接触吸收皮肤、眼睛、呼吸和消化系统非接触吸收皮肤、眼睛、呼吸和消化系统 剧毒化学品，严禁运输剧毒化学品，严禁运输第八页，讲稿共七十七页哦 生物聚集生物聚集 某些化学品在某些生物体内会聚集和积累，某些化学品在某些生物体内会聚集和积累，造成累计性中毒。造成累计性中毒。例如：水生生物和鱼类体内累积铅、铬、镉、例如：水生生
7、物和鱼类体内累积铅、铬、镉、汞等有毒重金属，含量是水体中浓度的汞等有毒重金属，含量是水体中浓度的10010000倍。倍。生物放大生物放大 生物体内的有毒转化和食物链的延伸使化学品的生物体内的有毒转化和食物链的延伸使化学品的毒性放大，毒性放大，1010000倍。倍。第九页，讲稿共七十七页哦1)、消除或减少不纯物、消除或减少不纯物 尽可能减少杂质造成的毒性尽可能减少杂质造成的毒性不同化学类别的不纯物；不同化学类别的不纯物；有毒或更毒的同系物；有毒或更毒的同系物；有毒或更毒的几何异构体、构象异构体和立体异构体。有毒或更毒的几何异构体、构象异构体和立体异构体。2、外部效应原则、外部效应原则第十页，讲稿
8、共七十七页哦2)、增大解毒性能、增大解毒性能 尽可能提高在生物体内的无毒代谢和转化尽可能提高在生物体内的无毒代谢和转化 增大排泄的可能性；增大排泄的可能性；选择亲水性化合物；选择亲水性化合物；增大物质分子与葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸结合增大物质分子与葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸结合的可能性，或使分子易于乙酰化；的可能性，或使分子易于乙酰化；其他相关考虑。其他相关考虑。增大可增大可生物降解生物降解性；性；氧化氧化/还原还原/水解水解第十一页，讲稿共七十七页哦3)、避免物质的直接毒性、避免物质的直接毒性 尽可能降低本征毒性尽可能降低本征毒性 选择一类无毒的物质选择一类无毒的物质 选择功能团：选择功能
9、团：避免使用有毒功能团；避免使用有毒功能团；让有毒结构在生物化学过程中消去；让有毒结构在生物化学过程中消去；对有毒功能团进行结构屏蔽；对有毒功能团进行结构屏蔽；改变有毒基团的位置。改变有毒基团的位置。第十二页，讲稿共七十七页哦4)、避免生物活化、避免生物活化 尽可能避免生物代谢和转化的增毒效应尽可能避免生物代谢和转化的增毒效应u 不使用已知生物活化途径的分子；不使用已知生物活化途径的分子；强亲电性或亲核性基团；强亲电性或亲核性基团；不饱和键；不饱和键；其他分子结构特征。其他分子结构特征。u 对可生物活化的结构进行结构屏蔽。对可生物活化的结构进行结构屏蔽。第十三页，讲稿共七十七页哦 加大宣传力度
10、，使安全有效的化学品的思想深入人心加大宣传力度，使安全有效的化学品的思想深入人心；确立安全有效化学品设计的科学性、技术经济可行确立安全有效化学品设计的科学性、技术经济可行能；能；对风险化学品的仔细研究和分析；对风险化学品的仔细研究和分析；毒理学研究中强化机理研究和构效关系研究；毒理学研究中强化机理研究和构效关系研究；改革化学教育体系和内容，培养复合型绿色化学人才；改革化学教育体系和内容，培养复合型绿色化学人才；化学界和工业界的相互结合与参与。化学界和工业界的相互结合与参与。二、建立设计安全有效化学品的基石二、建立设计安全有效化学品的基石第十四页，讲稿共七十七页哦 物质的化学结构与效能的关系（物
11、质的化学结构与效能的关系（Structure-Activity Relationships,简称简称SAR）效（效（Activity）：化学物质对生命机体造成的）：化学物质对生命机体造成的生物化学影响或称毒性。生物化学影响或称毒性。物质的构效关系是安全有效的分子设计的物质的构效关系是安全有效的分子设计的基石。基石。构效关系构效关系第十五页，讲稿共七十七页哦复合型绿色化学人才的培养模式复合型绿色化学人才的培养模式化学品的工业化学品的工业和商业功效和商业功效工业合成化工业合成化学人才学人才传统的工业化学人才培养传统的工业化学人才培养模式模式医药和杀虫剂化医药和杀虫剂化学人才学人才药理学、生物化药理
12、学、生物化学、毒理学学、毒理学传统的医药和杀虫剂化传统的医药和杀虫剂化学人才培养模式学人才培养模式复合型绿色化复合型绿色化学人才学人才药理学、生物化药理学、生物化学、毒理学学、毒理学化学品的工业和化学品的工业和商业功效商业功效第十六页，讲稿共七十七页哦3.2 设计安全有效化学品的方法设计安全有效化学品的方法 一、毒理学分析及相关分子设计一、毒理学分析及相关分子设计 二、利用构效关系设计安全的化学品二、利用构效关系设计安全的化学品 三、利用基团贡献法构筑构效关系三、利用基团贡献法构筑构效关系 四、利用等电排置换设计更加安全的化学品四、利用等电排置换设计更加安全的化学品 五、用有相同功效而无毒的物
13、质替代有毒有害物质五、用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害物质 六、消除有毒辅助物质的使用六、消除有毒辅助物质的使用第十七页，讲稿共七十七页哦 一、毒理学分析及相关分子设计一、毒理学分析及相关分子设计 借助药学原理，应用于非医用化学品：借助药学原理，应用于非医用化学品：减少吸收，利用致毒机理消除毒性；减少吸收，利用致毒机理消除毒性；利用构效关系消除毒性；利用构效关系消除毒性；利用后代谢原理消除毒性；利用后代谢原理消除毒性；利用等效的无毒物质代替有毒物质。利用等效的无毒物质代替有毒物质。第十八页，讲稿共七十七页哦 1、化学品的毒性、化学品的毒性三种致毒途径三种致毒途径：接触致毒；接触致毒；生物吸
14、收致毒；生物吸收致毒；物质的固有毒性致毒。物质的固有毒性致毒。产生毒性的根源产生毒性的根源：分子中的部分结构（基团）毒性载体分子中的部分结构（基团）毒性载体 与细胞生物分子活性位的相互作用。与细胞生物分子活性位的相互作用。第十九页，讲稿共七十七页哦接触相接触相化学品毒性的发生过程化学品毒性的发生过程接触接触吸收、分散吸收、分散、代谢、排、代谢、排泄泄与目标组织与目标组织中的生物分中的生物分子相互作用子相互作用毒效毒效毒性动力学相毒性动力学相毒性动态学相毒性动态学相接触动力学（接触动力学（Exposure-kinetics)：有毒化学品在环境中的输运过程：有毒化学品在环境中的输运过程。毒性动态学
15、（毒性动态学（Toxicokinetics）：有毒化学品在细胞膜或器官膜中的输运）：有毒化学品在细胞膜或器官膜中的输运过程。过程。第二十页，讲稿共七十七页哦A、吸收：、吸收：化学品从接触处进入血液的过程。化学品从接触处进入血液的过程。肠胃系统吸收；肠胃系统吸收；肺吸收；肺吸收；皮肤吸收。皮肤吸收。人体的细胞膜脂类物质；人体的细胞膜脂类物质；人体的血液水性溶液。人体的血液水性溶液。有毒化学品易吸收的条件有毒化学品易吸收的条件：良好的水溶性和脂溶性：良好的水溶性和脂溶性。第二十一页，讲稿共七十七页哦物理化学因素：分子大小、分子量、水溶性、油溶性、状态（物理化学因素：分子大小、分子量、水溶性、油溶性
16、、状态（气液固）、分解常数、粒子大小等气液固）、分解常数、粒子大小等生物化学因素生物化学因素 接触途径接触途径 表面积表面积/m2 吸收壁垒厚吸收壁垒厚/m 血液流动速度血液流动速度/(L/min)皮肤皮肤 1.8 1001000 0.5 肠胃肠胃 200 812 1.4 肺肺 140 0.20.4 5.8影响吸收和膜渗透的物理化学和生物化学因素影响吸收和膜渗透的物理化学和生物化学因素第二十二页，讲稿共七十七页哦B、分散：、分散：有毒物质吸收进入人体后在体内的扩散有毒物质吸收进入人体后在体内的扩散过程。过程。决定于血液流动速度和从毛细血管向器官决定于血液流动速度和从毛细血管向器官的扩散速度。通
17、常很快。的扩散速度。通常很快。有毒物质吸收后主要集中于心脏、肝、肾、大有毒物质吸收后主要集中于心脏、肝、肾、大脑等器官。脑等器官。第二十三页，讲稿共七十七页哦 排泄排泄：人体有区分有营养价值的食物和无营养价值的：人体有区分有营养价值的食物和无营养价值的物质（包括有害物质）的功能。物质（包括有害物质）的功能。无营养价值的物质会无营养价值的物质会以尽可能大的速度释放出来。以尽可能大的速度释放出来。代谢：人体把吸收的物质转化为水溶性更大、更容易排代谢：人体把吸收的物质转化为水溶性更大、更容易排泄的物质的酶催化过程。泄的物质的酶催化过程。代谢是人体固有的把有潜在的毒代谢是人体固有的把有潜在的毒性的物质
18、转化为排泄物质的防御机制。性的物质转化为排泄物质的防御机制。生物活化生物活化：代谢过程中把无毒的物质转化为有毒的物质。：代谢过程中把无毒的物质转化为有毒的物质。注意注意!C、代谢、代谢第二十四页，讲稿共七十七页哦 毒性动态学：毒性动态学：有毒化学物质分子与生物分子特定有毒化学物质分子与生物分子特定部位的相互作用过程及其引发的生物化学事件和部位的相互作用过程及其引发的生物化学事件和生物物理事件（细胞的正常生物化学功能的破坏生物物理事件（细胞的正常生物化学功能的破坏）。）。不可逆中毒：不可逆中毒：毒物分子与细胞大分子形成共价键毒物分子与细胞大分子形成共价键。可逆中毒：可逆中毒：氢键等其它弱化学作用
19、。氢键等其它弱化学作用。D、毒性动态学、毒性动态学第二十五页，讲稿共七十七页哦A、减少肠胃吸收、减少肠胃吸收：增大颗粒度或保持非离子化形式；增大颗粒度或保持非离子化形式；增大油溶性，降低水溶性；增大油溶性，降低水溶性；设计成分子量设计成分子量500，熔点，熔点150 C的物质或处于固态的物质或处于固态；调变取代基，使分子在调变取代基，使分子在pH2时强离子化；时强离子化；使用含硫酸根的分子。使用含硫酸根的分子。2、通过分子修饰减少吸收、通过分子修饰减少吸收第二十六页，讲稿共七十七页哦B、减少肺吸收减少肺吸收：降低挥发性，高沸点，低蒸气压；降低挥发性，高沸点，低蒸气压；低水溶性，高油溶性，高熔点
20、，大颗粒度。低水溶性，高油溶性，高熔点，大颗粒度。C、减少皮肤吸收、减少皮肤吸收：尽可能使用固体物质；尽可能使用固体物质；增大极性或水溶性，降低油溶性；增大极性或水溶性，降低油溶性；增大颗粒度或分子量。增大颗粒度或分子量。第二十七页，讲稿共七十七页哦1、含有亲电试剂物质的毒性机理、含有亲电试剂物质的毒性机理 亲电性物质会与生物大分子的亲核部分（巯基、硫原子亲电性物质会与生物大分子的亲核部分（巯基、硫原子、氨基等）发生共价相互结合而中毒，导致癌症、肝、血、氨基等）发生共价相互结合而中毒，导致癌症、肝、血液、肾、生殖和发育系统中毒等。液、肾、生殖和发育系统中毒等。哺乳动物的自我防御系统：分泌哺乳动
21、物的自我防御系统：分泌“自我牺牲自我牺牲”的亲核试的亲核试剂，主要是各种转化酶（主要位于肝等器官）。剂，主要是各种转化酶（主要位于肝等器官）。二、依据毒性机理设计更安全的化学品二、依据毒性机理设计更安全的化学品第二十八页，讲稿共七十七页哦亲电物质的致毒过程亲电物质的致毒过程亲电化学物质亲电化学物质非亲电化学物质非亲电化学物质代谢代谢亲电化学物质亲电化学物质与自然防御系统提供的亲核物质作与自然防御系统提供的亲核物质作用用非毒性、水溶性物质非毒性、水溶性物质排泄排泄与非与非“牺牲性牺牲性”亲核大分子作用亲核大分子作用中毒中毒 第二十九页，讲稿共七十七页哦一些商用化学物质的亲核反应及相应毒效一些商用
22、化学物质的亲核反应及相应毒效亲电试剂亲电试剂一般结构一般结构亲核反应亲核反应毒效毒效卤化烃卤化烃RXXCl,Br,I,F取代反应取代反应癌症癌症,-不饱和羰不饱和羰基化合物及相基化合物及相关化合物关化合物C=CC=OCCC=OC=CCNC=CSMichael加成加成反应反应癌症，变种，肝、癌症，变种，肝、肾、血液、神经中肾、血液、神经中毒等毒等-二酮二酮R1COCH2CH2COR2生成生成Schift碱碱神经中毒神经中毒环氧化合物环氧化合物加成反应加成反应变种，睾丸损伤变种，睾丸损伤异氰酸酯异氰酸酯NCONCS加成反应加成反应癌症，变种，免疫癌症，变种，免疫系统中都系统中都CHCHO第三十页，
23、讲稿共七十七页哦降低分子的亲电性降低分子的亲电性 例子：例子：丙烯酸乙酯，丙烯酸乙酯，,-不饱和羰基，易发生不饱和羰基，易发生MichaelMichael加成反加成反应应 甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸乙酯，位引入甲基，亲电性降低，不发生位引入甲基，亲电性降低，不发生MichaelMichael加成反应加成反应2.设计更安全的亲电性物质设计更安全的亲电性物质CH2CHCOOCH2CH3CH2COOCH2CH3CH3第三十一页，讲稿共七十七页哦掩蔽法掩蔽法：把亲电基团掩蔽起来，使用时再去掉掩蔽剂：把亲电基团掩蔽起来，使用时再去掉掩蔽剂，减少生产、运输和保存过程的危险性，减少生产、运输和保存过程的危险
24、性RNHCOON=C(CH3)CH2CH2CH2CH3HeatRNHCOOCH3例例2：乙烯砜纤维活性染料，以硫酸酯形式出售：乙烯砜纤维活性染料，以硫酸酯形式出售RSO2CH2CH2OHH2SO4RSO2CH2CH2OSO3H强 碱RSO2CHCH2硫 酸 酯乙 烯砜例例1：异氰酸酯形成酮亏，使用时加热生成异氰酸酯：异氰酸酯形成酮亏，使用时加热生成异氰酸酯第三十二页，讲稿共七十七页哦生物活化代谢反应细胞色素生物活化代谢反应细胞色素P450P450催化的氧化反应催化的氧化反应4-4-烷基酚的生物活化烷基酚的生物活化：对甲基化醌的生成：对甲基化醌的生成3.生物活化引发亲电性的毒性机理及设计生物活化
25、引发亲电性的毒性机理及设计OHCHR1R2P450OCHR1R2OHR1R2亲 核试 剂肝中毒细胞 色素亲 核试剂原则原则：尽量避免使用取代基处于尽量避免使用取代基处于OHOH对位的取代酚；对位的取代酚；2-2-甲基酚和甲基酚和3-3-甲基酚的甲基酚的毒性是对甲基酚的毒性是对甲基酚的0.10.1和和0.020.02倍。倍。取代基与苯环相连的取代基与苯环相连的C C上无氢原子。上无氢原子。第三十三页，讲稿共七十七页哦 烯醇结构（烯醇结构（C CC CC COHOH）可以在醇脱氢酶作用）可以在醇脱氢酶作用下生成下生成,-不饱和羰基代谢物不饱和羰基代谢物，从而产生毒性。，从而产生毒性。烯醇化合物的代
26、谢烯醇化合物的代谢环烯醇：代谢产物同样有毒环烯醇：代谢产物同样有毒CH2CHCH2OHALDHCH2CHCHO肝细胞 亲 核剂肝中毒OHALDHOOHALDHOOHHALDHO第三十四页，讲稿共七十七页哦 醇羟基醇羟基C C原子上有芳香环取代的烯醇，代谢产物毒性原子上有芳香环取代的烯醇，代谢产物毒性更大。更大。1位烯基、芳香取代的醇与硫酸发生位烯基、芳香取代的醇与硫酸发生II相反应生成非常相反应生成非常活泼的亲电物种，会发生活泼的亲电物种，会发生SN1生物亲核反应，毒性很大。生物亲核反应，毒性很大。CHCHCH2OHALDHCHCH2OII reactionCHCHCH2OSO3CH CHCH
27、2+第三十五页，讲稿共七十七页哦烯醇化合物的结构设计原则烯醇化合物的结构设计原则u避免让不饱和的避免让不饱和的C CC C双键与双键与OHOH基相连，且又与至少连基相连，且又与至少连有一个有一个H H原子的原子的C C原子相连；原子相连；u避免芳环结构与烯醇羟基碳原子相连。避免芳环结构与烯醇羟基碳原子相连。方法方法：p用其它基团取代醇羟基用其它基团取代醇羟基C C原子上的原子上的H H原子；原子；p用体积大的烷基取代不饱和烷基。用体积大的烷基取代不饱和烷基。炔丙基醇炔丙基醇：与烯丙基醇的代谢作用相似。：与烯丙基醇的代谢作用相似。第三十六页，讲稿共七十七页哦 烯烃和炔烃烯烃和炔烃 末端含有不饱和
28、键的烯烃和炔烃，经细胞色素末端含有不饱和键的烯烃和炔烃，经细胞色素P450催化氧催化氧化生成有毒代谢物，引发肝中毒、变种、癌症等。化生成有毒代谢物，引发肝中毒、变种、癌症等。RCHCH2RCH2OP450RR1CH2R1CHCHCH2OH第三十七页，讲稿共七十七页哦 当不饱和键不在末端而处于分子中间时，其毒性要小得当不饱和键不在末端而处于分子中间时，其毒性要小得多。多。RCHRCHOP450RR1CH2R1CHCHOHRCHOC炔烃也有类似的反应：炔烃也有类似的反应：HHR1R2P450OR1R2OHR1R2OXR1R2H第三十八页，讲稿共七十七页哦烯烃和炔烃设计原则烯烃和炔烃设计原则设计原则
29、：设计原则：1、尽可能避免末端不饱和键；、尽可能避免末端不饱和键；2、使、使2位位C原子上有烷基取代基，但不能连有芳基、原子上有烷基取代基，但不能连有芳基、烯丙基和炔丙基；烯丙基和炔丙基；3、尽可能避免末端、尽可能避免末端C原子上连有卤素。原子上连有卤素。第三十九页，讲稿共七十七页哦4.包含自由基的机理包含自由基的机理自由基自由基：含有未成对电子的高反应性基团。：含有未成对电子的高反应性基团。许多化学物质经人体代谢后可产生自由基，代谢过许多化学物质经人体代谢后可产生自由基，代谢过程的许多活性物种就是自由基。程的许多活性物种就是自由基。例如：细胞色素例如：细胞色素P450P450氧化过程的关键步
30、骤就是自由基的氧化过程的关键步骤就是自由基的生成。生成。化学品在代谢过程中生成的自由基有毒，容易生成自由化学品在代谢过程中生成的自由基有毒，容易生成自由基的化学品有很大的潜在危险性。基的化学品有很大的潜在危险性。第四十页，讲稿共七十七页哦5 5、利用毒性机理设计更加安全化学品的例子、利用毒性机理设计更加安全化学品的例子1)、用甲苯代替苯、用甲苯代替苯 苯会在肝中发生一系列氧化反应，生成高亲电性的代谢产苯会在肝中发生一系列氧化反应，生成高亲电性的代谢产物（物（E-粘糠醛），具有毒性，引起血中毒甚至白血病。粘糠醛），具有毒性，引起血中毒甚至白血病。OxidationOHCCH2CH2CH2CH2C
31、HO肝中毒白血病甲苯氧化的产物是苯甲酸，稳定、无毒。甲苯氧化的产物是苯甲酸，稳定、无毒。CH3OxidationCOOH第四十一页，讲稿共七十七页哦2)、设计更安全的二醇醚、设计更安全的二醇醚 二醇醚二醇醚：溶剂、刹车油、汽油添加剂、乳胶漆和清洁剂等：溶剂、刹车油、汽油添加剂、乳胶漆和清洁剂等。乙二醇单甲醚和单乙醚引发生殖和发育系统中毒；乙二醇单甲醚和单乙醚引发生殖和发育系统中毒；乙二醇单丁醚毒性小一些，但会杀死血红细胞。乙二醇单丁醚毒性小一些，但会杀死血红细胞。二醇醚的毒性来自代谢产物，在氧化酶催化下生成烷氧基取二醇醚的毒性来自代谢产物，在氧化酶催化下生成烷氧基取代酸。代酸。ROCH2CH2
32、OHALDH,ACDHROCH2COOHR=CH3,C2H5,C4H9第四十二页，讲稿共七十七页哦 设计方法设计方法：阻止物质代谢为烷氧基取代酸。：阻止物质代谢为烷氧基取代酸。将醇将醇OH基连接的基连接的C原子改为仲原子改为仲C原子，避免氧化为酸，毒原子，避免氧化为酸，毒性显著降低。对其功效无影响。性显著降低。对其功效无影响。说明说明：分子结构微小的变化就能去除分子的毒性分子结构微小的变化就能去除分子的毒性。ROCH2CH(CH3)OHP450RCH=O+HOCH2CH(CH3)OH无毒ROCH(CH3)CH2OHALDHROCH(CH3)COOH有 毒第四十三页，讲稿共七十七页哦3)、设计正
33、己烷的安全替代物、设计正己烷的安全替代物 正己烷正己烷：工业常用溶剂，过度接触造成神经中毒。工业常用溶剂，过度接触造成神经中毒。致毒机理致毒机理：2,5位的位的C原子被细胞色素原子被细胞色素P450催化氧化，二酮，催化氧化，二酮，再与轴突神经网中的赖氨酸碱基结合，生成吡咯加成物，进一步再与轴突神经网中的赖氨酸碱基结合，生成吡咯加成物，进一步发生蛋白交联反应，破坏神经功能。发生蛋白交联反应，破坏神经功能。CH3(CH2)4CH3P450OxidationCH3COCH2CH2COCH3H2NLysProteinNCH3CH3LysProtein第四十四页，讲稿共七十七页哦正己烷致毒的核心问题是生
34、成正己烷致毒的核心问题是生成-二酮。二酮。设计原则：设计原则：2,5位含有取代基，不能生成位含有取代基，不能生成2,5-二酮。二酮。2,5-二甲基己烷的沸点比正己烷高二甲基己烷的沸点比正己烷高40 C，应用，应用受限制。受限制。P450Oxidation(CH3)2CHCH2CH2CH(CH3)2HOCH2C(CH3)(OH)CH2CH2CH(CH3)2 +HOCH2CH(CH3)CH2CH2(OH)(CH3)2第四十五页，讲稿共七十七页哦 构效关系构效关系：物质的特征结构会使分子具有内在的生化：物质的特征结构会使分子具有内在的生化性质，引发生化效应（药效、毒性等）。性质，引发生化效应（药效、
35、毒性等）。药品药品：具有某种生化功能（药效）的特征分子结构称具有某种生化功能（药效）的特征分子结构称为为“药效基团药效基团”。化学品化学品：希望其不具有生物效应（毒性），分子中：希望其不具有生物效应（毒性），分子中的某种结构毒性载体。的某种结构毒性载体。化合物分子中的特殊结构部位与细胞生物分子活性化合物分子中的特殊结构部位与细胞生物分子活性位的相互作用。位的相互作用。二、利用构效关系设计安全的的化学品二、利用构效关系设计安全的的化学品第四十六页，讲稿共七十七页哦 构效关系的作用：构效关系的作用：根据分子结构预测和化物的药效或毒性；根据分子结构预测和化物的药效或毒性；利用构效关系设计新的化合物，
36、增加药效，降低利用构效关系设计新的化合物，增加药效，降低毒性。毒性。化合物的毒性以及该类化合物中不同结构引起的化合物的毒性以及该类化合物中不同结构引起的毒性差异称为构效关系毒性差异称为构效关系。第四十七页，讲稿共七十七页哦例例1：壬基酚聚氧化乙烯醚：壬基酚聚氧化乙烯醚 清洁剂、油墨中的发泡剂和表面活性剂。清洁剂、油墨中的发泡剂和表面活性剂。结构与毒性关系结构与毒性关系C9H19C6H4O(CH2CH2O)nCH2CH2OH n=1429，严重心脏坏死；，严重心脏坏死；n29，无心肌病变。，无心肌病变。1、利用定性构效关系设计更加安全的化学、利用定性构效关系设计更加安全的化学品品第四十八页，讲稿
37、共七十七页哦例例2：缩水甘油醚（：缩水甘油醚（Glycidyl Ethers），合成试剂。），合成试剂。结构与毒性关系结构与毒性关系n=79，口服或呼吸引起睾丸损伤；，口服或呼吸引起睾丸损伤；n1113，无病变。，无病变。CH2OCHOCH2CH3n 第四十九页，讲稿共七十七页哦例例3：1,2,4-三唑三唑-3-硫酮含有硫酮含有CN基团，基团，“毒性基团毒性基团”，对甲状腺有毒；，对甲状腺有毒；阻碍甲状腺合成甲状腺荷尔蒙，引阻碍甲状腺合成甲状腺荷尔蒙，引起甲状腺机能减退。起甲状腺机能减退。可用于治疗甲状腺机能亢进。可用于治疗甲状腺机能亢进。机理机理：在甲状腺荷尔蒙的合成中，甲状腺过氧化酶催化：
38、在甲状腺荷尔蒙的合成中，甲状腺过氧化酶催化碘引入酪氧酸的反应，唑类物质抑制甲状腺过氧化酶的碘引入酪氧酸的反应，唑类物质抑制甲状腺过氧化酶的作用。作用。结构与毒性关系结构与毒性关系：与取代基类型和位置有极大关系：与取代基类型和位置有极大关系第五十页，讲稿共七十七页哦取代取代1,2,4-三唑三唑-3-硫酮的结构与毒性硫酮的结构与毒性一般结构一般结构R1R2R3相对毒性相对毒性CH3HHCH3HCH3HHCH3HHHCH3HHHCH3CH3-C6H5HH1.01.2212.07.15.74.73.6NNNR2R3R1S12345第五十一页，讲稿共七十七页哦 例例4：羧酸：羧酸 有机合成原料，合成中间
39、体、增塑剂、催化剂、保鲜有机合成原料，合成中间体、增塑剂、催化剂、保鲜剂等。剂等。药效：药效：2-丙基戊酸，抗惊厥药。丙基戊酸，抗惊厥药。毒性：肝中毒、畸胎作用等。毒性：肝中毒、畸胎作用等。结构与毒性关系：结构与毒性关系：(C)CCCCOOHn432当当2 2位位C C上全为上全为H H原子，或全为烷基取代基而无原子，或全为烷基取代基而无H H原子时，毒性较小原子时，毒性较小；2 2位位C C与与3 3位位C C之间或之间或3 3位位C C与与4 4位位C C之间有双键时，毒性较小。之间有双键时，毒性较小。第五十二页，讲稿共七十七页哦毒性较小的羧酸结构毒性较小的羧酸结构CH2COOHCR2R1
40、COOH(R1,R1,R-alkyl)CCOOHCRCCCH2COOHCCCR2R1COOH第五十三页，讲稿共七十七页哦定量构效关系（定量构效关系（QSARs）：）：关联一系列物质生物活性与一种或多种物理关联一系列物质生物活性与一种或多种物理化学性质的关系式。把化学结构转化为描述物理化学性质的参数，而这化学性质的关系式。把化学结构转化为描述物理化学性质的参数，而这些物理化学性质又与生物反应活性相关的。些物理化学性质又与生物反应活性相关的。常用回归式常用回归式：log(1/p)=a(x)2+b(x)+c(y)+d p为表现出生物活性的事物的最低浓度；为表现出生物活性的事物的最低浓度；x和和y为描
41、述生物活性的物理化性性质；为描述生物活性的物理化性性质；a、b、c、d为系数。为系数。作用作用：定量预测化合物的毒性（药效）。定量预测化合物的毒性（药效）。美国国家环保署美国国家环保署1981年药物的毒性定量构效关系，计算程序，年药物的毒性定量构效关系，计算程序，42类类化学品，化学品，100多个回归方程。多个回归方程。2、利用定量构效关系设计更加安全的化学品、利用定量构效关系设计更加安全的化学品第五十四页，讲稿共七十七页哦 基团贡献法基团贡献法（Group Contribution Method）模型：）模型：又称碎片贡献法（又称碎片贡献法（Fragments Contribution Me
42、thod）模型，是定量结构活性关系中最常用的方法。）模型，是定量结构活性关系中最常用的方法。根据根据Langmuir 1925年提出的独立作用原理建立起年提出的独立作用原理建立起来。来。独立作用原理独立作用原理：一种物质的物理化学性质或功效可一种物质的物理化学性质或功效可以看成是物质分子中各种结构或基团的独立贡献（作以看成是物质分子中各种结构或基团的独立贡献（作用）的加合。用）的加合。三、用基团贡献法构筑构效关系三、用基团贡献法构筑构效关系第五十五页，讲稿共七十七页哦 基团贡献法原理基团贡献法原理：某一活性组分是组成分子的某一活性组分是组成分子的1个或个或n个碎片或二级结构的贡献或贡献之和，而
43、同一碎片所个碎片或二级结构的贡献或贡献之和，而同一碎片所能作出的贡献在不同的化合物中是相同的，与他所处的能作出的贡献在不同的化合物中是相同的，与他所处的化合物无关。化合物无关。依据依据：在分子水平上，模型中的每一碎片与活性之间在分子水平上，模型中的每一碎片与活性之间有清楚的机理关系有清楚的机理关系第五十六页，讲稿共七十七页哦基团贡献法的实现基团贡献法的实现：有足够量的一系列测量值（训练系列）可用于有足够量的一系列测量值（训练系列）可用于建造模型；建造模型；可分辨一系列结构碎片与活性之间的关系，从而理可分辨一系列结构碎片与活性之间的关系，从而理性化地解释其作用。性化地解释其作用。基团贡献法的应用
44、基团贡献法的应用：定量预测未知物的构效关系。定量预测未知物的构效关系。第五十七页，讲稿共七十七页哦 电子等排同物理性质现象电子等排同物理性质现象：具有特征的分子结构和具有特征的分子结构和电子特征的物质，不管其结构是否相似，通常具有电子特征的物质，不管其结构是否相似，通常具有相似的物理性质和其他性质，相似的物理性质和其他性质，Langmuir称之为电子称之为电子等排同物理性质现象。等排同物理性质现象。电子等排物电子等排物：是这样一些物质和基团，他们由于有相是这样一些物质和基团，他们由于有相同数目的原子、相同数目的电子且电子的排布方式相同同数目的原子、相同数目的电子且电子的排布方式相同，因而有相同
45、的电荷。，因而有相同的电荷。四、用等电排置换设计更加安全的化学品四、用等电排置换设计更加安全的化学品第五十八页，讲稿共七十七页哦 Burger的电子等排物定义的电子等排物定义：分子轨道理论分子轨道理论 除除Langmuir所述以外，具有相似分子形状和体积，大致所述以外，具有相似分子形状和体积，大致相似的电子排布，因而表现出相似物理化性性质的分子相似的电子排布，因而表现出相似物理化性性质的分子、原子、取代基等。、原子、取代基等。第五十九页，讲稿共七十七页哦(1)H,F(2)COOH,SOONH(3)OH,NH2(4)CH3SHCl,(5)CH2NHOSSiH2,(6)NCHS,电子等排物举例电子
46、等排物举例第六十页，讲稿共七十七页哦in cyclostructures(7)CHCHNHOS,COOCONHCOCH2,(8)CONHNHCNCNNHNH,(9)第六十一页，讲稿共七十七页哦 电子等排物例电子等排物例1：苯、吡啶和噻吩：苯、吡啶和噻吩 苯、噻吩和吡啶是电子等排物，尽管它们的结构并不完苯、噻吩和吡啶是电子等排物，尽管它们的结构并不完全相同，它们的化学性质仍然相似，比如：都具有芳香性，全相同，它们的化学性质仍然相似，比如：都具有芳香性，都是液体，分子体积和大小相差不大等。苯和噻吩的沸点十都是液体，分子体积和大小相差不大等。苯和噻吩的沸点十分相近（分相近（81 C)。原因原因：CH
47、CH与与N和和S是电子等排结构。是电子等排结构。应用应用：电子等排的化合物可能具有相似的生物活性；：电子等排的化合物可能具有相似的生物活性；通过等电排结构的置换，可能给某化合物赋予某些生物活性，通过等电排结构的置换，可能给某化合物赋予某些生物活性，增强或降低某些方面的生物活性。增强或降低某些方面的生物活性。NS第六十二页，讲稿共七十七页哦 电子等排物例电子等排物例2：苯并蒽：苯并蒽7-甲基苯并蒽：已知的致癌物甲基苯并蒽：已知的致癌物7-甲基甲基-1-氟苯并蒽：无致癌活性氟苯并蒽：无致癌活性CH3H12Cyclo-oxidationCH3F12Non cyclo-oxidation原因：原因：7
48、-甲基苯并蒽在甲基苯并蒽在代谢过程中会在代谢过程中会在1,2位发位发生环氧化而被生物活生环氧化而被生物活化引发中毒，而用电化引发中毒，而用电子等排物氟原子取代子等排物氟原子取代氢原子后，氟原子使氢原子后，氟原子使1,2位的环氧化反应受阻位的环氧化反应受阻。第六十三页，讲稿共七十七页哦电子等排物例电子等排物例3：乙酸和氟乙酸：乙酸和氟乙酸乙酸：乙酸：CH3COOH，无毒性，无毒性氟乙酸：氟乙酸：FCH2COOH，毒性很大，半致死量（，毒性很大，半致死量（LD50)25mg/kg原因：原因：在生物体内，乙酸与辅酶在生物体内，乙酸与辅酶A发生相互作用，生成乙酰发生相互作用，生成乙酰辅酶辅酶A，乙酰辅
49、酶，乙酰辅酶A是柠檬酸循环中一个必不可少的中间体，柠是柠檬酸循环中一个必不可少的中间体，柠檬酸循环是制造能量的一个基本生化过程。檬酸循环是制造能量的一个基本生化过程。氟乙酸与乙酸是电子等排物氟乙酸与乙酸是电子等排物：也能生成氟代乙酸辅酶：也能生成氟代乙酸辅酶A。氟。氟代乙酸辅酶代乙酸辅酶A进入柠檬酸循环后生成氟代柠檬酸盐，他会进入柠檬酸循环后生成氟代柠檬酸盐，他会阻碍鸟头酸酶（阻碍鸟头酸酶（Aconitase）工作，因而引发毒性。）工作，因而引发毒性。第六十四页，讲稿共七十七页哦电子等排物置换法应用例电子等排物置换法应用例4：抗溃疡药：抗溃疡药麦角胺（麦角胺（Metiamide）：）：降低肠胃
50、道的酸分泌，但其硫脲结降低肠胃道的酸分泌，但其硫脲结构有致毒作用。构有致毒作用。塞麦替酊（塞麦替酊（Cimetidine）：）：将麦角胺分子中的硫脲结构将麦角胺分子中的硫脲结构用氰基胍（用氰基胍（Cyanoquanidine）取代，去除麦角胺的毒）取代，去除麦角胺的毒性，成为最常用的抗溃疡药。性，成为最常用的抗溃疡药。NNHCH3CH2SCH2CH2NHNHOMetiamideNNHCH3CH2SCH2CH2NHNHNCNCimetidine第六十五页，讲稿共七十七页哦电子等排物置换法应用例电子等排物置换法应用例5：偶氮染料：偶氮染料中心原子中心原子Cr：色彩好、染色速度快，：色彩好、染色速度