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1、关于安全无毒化学品的设计原理和方法第一页，讲稿共一百二十五页哦 设计安全无毒化设计安全无毒化学品的一般原则学品的一般原则设计安全有效设计安全有效化学品的方法化学品的方法第二页，讲稿共一百二十五页哦本章主要内容：第一节设计安全无毒化学品的原则 一、设计安全无毒化学品的一般原则 二、建立设计安全有效化学品的基石 第三页，讲稿共一百二十五页哦第二节、设计安全有效化学品的方法 一、毒理学分析及相关分子设计一、毒理学分析及相关分子设计二、利用构效关系设计安全的化学品二、利用构效关系设计安全的化学品三、利用基团贡献法构筑构效关系三、利用基团贡献法构筑构效关系四、利用等电排置换设计更加安全的化学品四、利用等
2、电排置换设计更加安全的化学品五、用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害物质五、用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害物质六、消除有毒辅助物质的使用六、消除有毒辅助物质的使用第四页，讲稿共一百二十五页哦第一节第一节设计安全无毒化学品的原则设计安全无毒化学品的原则第五页，讲稿共一百二十五页哦 一、设计安全无毒化学品的原则一、设计安全无毒化学品的原则 第二章我们曾经提到，要从源头上消除污染，必须保证需源头上消除污染，必须保证需要的物质分子是安全有效的，要达到这一基本的要求，就需要的物质分子是安全有效的，要达到这一基本的要求，就需要对使用的分子进行设计，使其具有所要求的使用功能，并要对使用的分子进行设计，
3、使其具有所要求的使用功能，并且对人类、对环境无害且对人类、对环境无害。那么，作为物质分子的设计者，化学工作者必须掌握许多设计安全无毒分子的方法许多设计安全无毒分子的方法，同时还必须掌握分子化学结构与其生物效应之间的全部细节分子化学结构与其生物效应之间的全部细节，这样，才能在分子上进行仔细的结构设计以避免有害的生物才能在分子上进行仔细的结构设计以避免有害的生物效应效应。第六页，讲稿共一百二十五页哦 另外，化学工作者还必须考虑分子结构与分子释放于环化学工作者还必须考虑分子结构与分子释放于环境中可能引发的境中可能引发的直接有害效应直接有害效应和和间接有害效应。间接有害效应。这些有害效应有害效应包括对
4、生命机体、对环境生命机体、对环境的直接有害效直接有害效应应和和间接有害效应间接有害效应，如酸雨、臭氧层破坏酸雨、臭氧层破坏和全球变暖全球变暖等。只有只有充分掌握子这些关系充分掌握子这些关系，才能，才能采用采用结构设计方法结构设计方法进行进行有效设计，在保持分子具有我们要求的有效设计，在保持分子具有我们要求的使用功能使用功能的前题的前题下，除去下，除去对人类、对环境对人类、对环境有害生物效应有害生物效应。第七页，讲稿共一百二十五页哦避免化学品有害的两种方法：避免化学品有害的两种方法：1 1：使其不能进入机体：使其不能进入机体“外部外部”效应；效应；2 2：要求它对机体内正常的生物化学和生：要求它
5、对机体内正常的生物化学和生理过程不产生有害的影响理过程不产生有害的影响“内部内部”效应。效应。第八页，讲稿共一百二十五页哦（一）、（一）、外部效应原则外部效应原则减少接触的可能性减少接触的可能性减少接触的可能性减少接触的可能性（1）外部吸收）外部吸收 主要是指通过主要是指通过分子设计，改善分子在环境中分子设计，改善分子在环境中的的分布、分布、人人和和其他生物机体其他生物机体对它的吸收等重要物理化学性质对它的吸收等重要物理化学性质。例例1 1：通过通过分子结构设计，增大物质降解速度、降低分子结构设计，增大物质降解速度、降低物质的挥发性、减少分子在环境中的残留时间、减小物质的挥发性、减少分子在环境
6、中的残留时间、减小物质在环境中转变为具有有害生物效应物质的可能性物质在环境中转变为具有有害生物效应物质的可能性等。等。第九页，讲稿共一百二十五页哦例例2 2：通过通过分子设计，降低分子设计，降低或或妨碍人类、动物妨碍人类、动物和和水生生物水生生物对物质的吸收。对物质的吸收。不同的生命机体对物质的吸收途径也不一不同的生命机体对物质的吸收途径也不一定相同定相同。对人而言，吸收物质的途径有皮肤吸人而言，吸收物质的途径有皮肤吸收、眼睛吸收、肺部吸收、肠胃系统吸收、呼收、眼睛吸收、肺部吸收、肠胃系统吸收、呼吸系统吸收吸系统吸收等。第十页，讲稿共一百二十五页哦 例如：Na2S和H2S。Na2S 为固体（无
7、水）。不容易扩散；接触吸收接触吸收皮皮肤、眼睛、消化肤、眼睛、消化。为剧毒化学品，可以运输。剧毒化学品，可以运输。H2S为气体。非常容易扩散；非接触吸收非接触吸收皮肤、皮肤、眼睛、呼吸和消化系统眼睛、呼吸和消化系统，为剧毒化学品，严禁运输。为剧毒化学品，严禁运输。第十一页，讲稿共一百二十五页哦（2）生物聚集和生物放大 生物聚集生物聚集：某些化学品在某些生物体内会聚集和积累，造成累计性中毒。例如：水生生物和鱼类体内累积铅、铬、镉、汞累积铅、铬、镉、汞等有毒重金属，含量是水体中浓度的10010000倍。某些化学物质，如氯代烃杀虽剂或其他氯代烃，它们可某些化学物质，如氯代烃杀虽剂或其他氯代烃，它们可
8、停留在多种生命体中，并能聚集致毒的程度停留在多种生命体中，并能聚集致毒的程度。第十二页，讲稿共一百二十五页哦 生物放大生物放大：生物体内的有毒转化生物体内的有毒转化和食物链的延伸食物链的延伸使化学品的毒性放大1010000倍。上述聚集现象会在食物链中逐步加剧食物链中逐步加剧，如鱼、鸟、哺乳动物构成一个食物链，而人类又以鱼、鸟、哺乳动物构成一个食物链，而人类又以鱼等为食物，所以，毒物可以在低级动物中聚集，鱼等为食物，所以，毒物可以在低级动物中聚集，在更高一级动物中被放大在更高一级动物中被放大（括大括大），即食物链向上食物链向上一级进展，化学物质在组织中一级进展，化学物质在组织中的浓度增大这一现象
9、。的浓度增大这一现象。即有害物质会向食物链的上级不断累计。第十三页，讲稿共一百二十五页哦（二）、（二）、“内部内部”效应原则效应原则预防毒性 “内部内部”效应原则通常包括通过效应原则通常包括通过分子设计以达到以下目标：1.1.增大生物增大生物解毒性解毒性；2.2.避免物质的避免物质的直接毒性直接毒性；3.3.避免避免间接生物致毒性间接生物致毒性或或生物活化生物活化。第十四页，讲稿共一百二十五页哦 要增大生物降解毒性要增大生物降解毒性，首先应把分子设计为本身是亲水亲水性的，或较容易与葡萄糖醛酸、硫酸盐或氨基酸结合，性的，或较容易与葡萄糖醛酸、硫酸盐或氨基酸结合，以加速泌尿系统或胆汗中排出。以加速
10、泌尿系统或胆汗中排出。要避免物质的直接毒性要避免物质的直接毒性。就要把物质分子设计成无毒无毒无害类的化合物，或在分子中引入一些无毒功能团。无害类的化合物，或在分子中引入一些无毒功能团。但是我们也要知道，但是我们也要知道，间接生物致毒性间接生物致毒性或或生物活化致生物活化致毒性毒性，具体表现是物质在初始结构时并不具有毒性，具体表现是物质在初始结构时并不具有毒性，但它但它进入人体后，会转化为有毒的代谢物进入人体后，会转化为有毒的代谢物第十五页，讲稿共一百二十五页哦表表3-13-1设计安全有效化学品一般原则简表设计安全有效化学品一般原则简表“外部效应外部效应外部效应外部效应”原则原则原则原则减少接触
11、减少接触的可能性的可能性的可能性的可能性（一）与物质在环境中的分布相关的理化性质（一）与物质在环境中的分布相关的理化性质1挥发性挥发性/密度密度/熔点熔点2水溶性水溶性3残留性残留性/生物降解性生物降解性 （1）氧化反应性质）氧化反应性质 （2）水解反应性质）水解反应性质 （3）光解反应性质）光解反应性质 （4）微生物降解性质）微生物降解性质4转化为具有生物活性（毒性）物质的可能性转化为具有生物活性（毒性）物质的可能性5转化为无生物活性物质的可能性转化为无生物活性物质的可能性第十六页，讲稿共一百二十五页哦（二）与机体吸收有关的理化性质（二）与机体吸收有关的理化性质1挥发性挥发性2脂溶性脂溶性3
12、分子大小分子大小4.降解性质降解性质 （1）水解）水解 （2）pH值的影响值的影响 （3）对消化酶的敏感性）对消化酶的敏感性第十七页，讲稿共一百二十五页哦(三三）对对人人、动动物物和和水水生生生生物物吸吸收收途途径径的的考考虑虑1皮肤吸收皮肤吸收/眼睛眼睛吸收吸收2肺肺吸收吸收3肠胃系统肠胃系统吸收吸收第十八页，讲稿共一百二十五页哦“内部内部”效应原则效应原则预防毒性预防毒性（一）增大解毒性能（一）增大解毒性能1增大增大代谢代谢的可能性的可能性 （1）选择亲水性化合物）选择亲水性化合物 （2）增增大大物物质质分分子子与与葡葡萄萄糖糖、硫硫酸酸盐盐、氨氨基基酸酸结合的可能性。结合的可能性。2增大
13、增大可生物降解可生物降解性性 （1）氧化反应）氧化反应 （2）还原反应）还原反应 （3）水解反应）水解反应第十九页，讲稿共一百二十五页哦（二）避免物质的直接毒性二）避免物质的直接毒性1选择无毒的物质选择无毒的物质2选择功能团选择功能团（1）避免使用有毒功能团）避免使用有毒功能团（2）让有毒结构在生化过程中消去）让有毒结构在生化过程中消去（3）对有毒功能团进行结构屏）对有毒功能团进行结构屏蔽蔽第二十页，讲稿共一百二十五页哦（三）避免生物活化三）避免生物活化1.不使用已知生物活化途径的分子不使用已知生物活化途径的分子（1）强的亲电性或亲核性基团；）强的亲电性或亲核性基团；（2）不饱和键；）不饱和键
14、；2.对可生物活化的对可生物活化的 结构进行结构屏蔽。结构进行结构屏蔽。第二十一页，讲稿共一百二十五页哦 外部原则和内部原则，外部原则和内部原则，在很大程度上为我们设计分子结构在很大程度上为我们设计分子结构或减少物质的毒性提供了研究机会。或减少物质的毒性提供了研究机会。但现实要使物质的安但现实要使物质的安全性与使用功能和谐地统一在分子内，就目前来讲确实是全性与使用功能和谐地统一在分子内，就目前来讲确实是是一项很艰巨的任务，而且要完成这一任务必须要是一项很艰巨的任务，而且要完成这一任务必须要掌握物掌握物质分子结构质分子结构与与物质使用功能物质使用功能之间关系的数据库和之间关系的数据库和物质结构物
15、质结构与与生物活性之间生物活性之间关系及相关信息，才能找到关系及相关信息，才能找到安全性安全性与与使用使用功能功能之间的平衡点之间的平衡点。要达到这一目标，要达到这一目标，现行的毒理学研现行的毒理学研究究和和化学化学研究研究必须必须改变方式改变方式和和方法方法，而且还要，而且还要加强多学科的加强多学科的合作和交叉合作和交叉。第二十二页，讲稿共一百二十五页哦 内部效应和外部效应内部效应和外部效应总体总体原则原则为：为：使使物质的安全性物质的安全性和和功能性功能性和谐地统一于分子内；和谐地统一于分子内；利用利用：物质分子结构物质分子结构与与生物活性间生物活性间的关系。的关系。需要：需要：复合型人才
16、。复合型人才。第二十三页，讲稿共一百二十五页哦化学品的工业化学品的工业和商业功效和商业功效工业合成工业合成化学人才化学人才传统的工业化学传统的工业化学 人才培养模式人才培养模式医药和杀虫剂医药和杀虫剂化学人才化学人才药理学、药理学、生物化学、生物化学、毒理学（毒理学（SAR）传统的医药和传统的医药和杀虫剂化学人才杀虫剂化学人才培养模式培养模式复合型绿色复合型绿色化学人才化学人才设计安全无毒化学品对设计安全无毒化学品对人才培养人才培养提出了新的要求提出了新的要求：第二十四页，讲稿共一百二十五页哦 二、建立设计安全有效化学品的基石二、建立设计安全有效化学品的基石 要使设计安全有效的化学品工作推广普
17、及开来，学者和工业界必须从以下几个方面为出发点：1、加大宣传力度，使安全有效的化学品的思想深入人心；2、确立安全有效化学品设计的科学性、技术经济可行能；3、对风险化学品的仔细研究和分析；4、毒理学研究中强化机理研究和构效关系研究；5、改革化学教育体系和内容，培养复合型绿色化学人才；6、化学界和工业界的相互结合与参与。第二十五页，讲稿共一百二十五页哦构效关系构效关系：物质的化学物质的化学结构与效能结构与效能的关系的关系,简称简称（SAR）。效能效能：化学物质化学物质对对生命机体造成生命机体造成的生物化学影响生物化学影响或 称毒性毒性。物质的构效关系物质的构效关系是是安全有效的分子设计的理论安全有
18、效的分子设计的理论基础。基础。有了构效关系，才能进行相应的分子设计。有了构效关系，才能进行相应的分子设计。第二十六页，讲稿共一百二十五页哦第二节 设计安全有效化学品的方法第二十七页，讲稿共一百二十五页哦 一、毒理学分析及相关分子设计一、毒理学分析及相关分子设计在在 进行分子设计时，主要要考虑：进行分子设计时，主要要考虑：1.1.减少吸收，利用致毒机理消除毒性；减少吸收，利用致毒机理消除毒性；2.2.利用构效关系消除毒性；利用构效关系消除毒性；3.3.利用利用代谢原理代谢原理消除毒性；消除毒性；4.4.用等效的无毒物代替有毒物质和不使用有用等效的无毒物代替有毒物质和不使用有 毒物质。毒物质。第二
19、十八页，讲稿共一百二十五页哦1.1.化学品的毒性化学品的毒性 2.通过分子修饰通过分子修饰减少吸收减少吸收3.了解毒性机理后了解毒性机理后设计更安全的化学设计更安全的化学品品4.利用毒性机理知利用毒性机理知识设计更加安全化识设计更加安全化学品的学品的例子例子 第二十九页，讲稿共一百二十五页哦（一）化学品的毒性（一）化学品的毒性 有毒化学品有毒化学品可从三种可从三种途径对人途径对人、对生命机体、对生命机体致毒：致毒：接触致毒接触致毒（口腔、皮肤、呼吸系统口腔、皮肤、呼吸系统）生物吸收致毒生物吸收致毒（吸收能力、分布吸收能力、分布）物质的固有毒性致毒物质的固有毒性致毒 毒性载体毒性载体:引发毒性的
20、特定分子结构。引发毒性的特定分子结构。产毒结构产毒结构:代谢产生有毒结构。代谢产生有毒结构。第三十页，讲稿共一百二十五页哦任何化学品在一定的剂量内都具有毒性任何化学品在一定的剂量内都具有毒性,如酒精等。如酒精等。剂量剂量决定程度，决定程度，剂量越高风险越大剂量越高风险越大。如下图的所示：。如下图的所示：第三十一页，讲稿共一百二十五页哦 物质不同，致命剂量各有不同。如下表说明：物质不同，致命剂量各有不同。如下表说明：第三十二页，讲稿共一百二十五页哦第三十三页，讲稿共一百二十五页哦 毒性毒性按照反应速度分类：按照反应速度分类：急性中毒急性中毒：很快不省人事(几秒钟几秒钟至几分至几分)。包括包括：简
21、单窒息简单窒息：没有足够的氧气（N2浓度过高）；化学窒息：化学窒息：身体里的氧气无法正常循环（如CO代替氧气进入血液）；麻醉作用麻醉作用：许多有机溶剂会引起这种症状；腐蚀作用腐蚀作用：酸、碱对肌体的腐蚀；过敏和刺激作用。过敏和刺激作用。第三十四页，讲稿共一百二十五页哦慢性中毒慢性中毒：反应很慢（几个月至几十年），经过一反应很慢（几个月至几十年），经过一段时间，自己才会发现。包括：段时间，自己才会发现。包括：致癌作用：致癌作用：如丙稀腈、石棉、苯和氯乙烯是已知的致癌物如丙稀腈、石棉、苯和氯乙烯是已知的致癌物质；质；诱变作用：诱变作用：改变细胞基因；改变细胞基因；致畸作用致畸作用：威胁正在发育的胎
22、儿，使胎儿变畸形：威胁正在发育的胎儿，使胎儿变畸形；生育系统中毒作用生育系统中毒作用：破坏生殖系统；：破坏生殖系统；具体器官中毒：具体器官中毒：破坏具体器官，如破坏具体器官，如CCl4能引起肝脏的损坏能引起肝脏的损坏。第三十五页，讲稿共一百二十五页哦化学品毒性的发生过程化学品毒性的发生过程接触接触 吸收、分散、吸收、分散、吸收、分散、吸收、分散、代谢、排泄代谢、排泄代谢、排泄代谢、排泄 接触相接触相 毒性动力学相毒性动力学相毒性动态学相毒性动态学相毒效毒效 与目标组织中的与目标组织中的生物分子生物分子相互作用相互作用接触动力学接触动力学：指有毒化学品在环境中的输运过程。指有毒化学品在环境中的输
23、运过程。接触动力学：接触动力学：指有毒化学品在环境中的输运过程。指有毒化学品在环境中的输运过程。第三十六页，讲稿共一百二十五页哦1.1.吸收吸收 从接触处进入血流的过程。从接触处进入血流的过程。一种物质要能被吸收并在体内产生生物活一种物质要能被吸收并在体内产生生物活性，该物质的分子必然能够穿过无数的性，该物质的分子必然能够穿过无数的细胞膜细胞膜并能进入并能进入水溶性的血流水溶性的血流，然后在血流中流遍全身，然后在血流中流遍全身，再一次穿过无数的再一次穿过无数的细胞膜细胞膜进入器官或组织的细进入器官或组织的细胞胞。第三十七页，讲稿共一百二十五页哦 人体的细胞膜细胞膜，尤其是皮肤的细胞膜、肺的上皮
24、衬、肠胃系统、毛细血管、器官等主要是由脂类物质构成的，因此，被吸收的物质要能完成上述旅行，就要有良好的水溶性和脂溶性。第三十八页，讲稿共一百二十五页哦 影响吸收和膜渗透的影响吸收和膜渗透的物理化学物理化学及及生物化学因素生物化学因素 物理化学因素物理化学因素 分子大小，相对分子质量，水溶性，油溶性，状态（气、液还是固体），分解常数，粒子大小等等。第三十九页，讲稿共一百二十五页哦 生物化学因素生物化学因素接触途径接触途径表面积表面积/m2吸收垒厚度吸收垒厚度/m血流速度血流速度/L/min皮肤皮肤1.8100-10000.5肠胃肠胃2008-121.4肺肺140 0.2-0.45.8第四十页，讲
25、稿共一百二十五页哦 肠胃系统吸收肠胃系统吸收肠胃系统吸收肠胃系统吸收影响肠胃吸收的主要因素：影响肠胃吸收的主要因素：a.a.肠胃的表面积肠胃的表面积(200m2)和血流速和血流速(1.4L/min)(1.4L/min)。肠胃系统的吸收表面积是最大的，肠胃系统的吸收表面积是最大的，其其血流速度血流速度是次大的是次大的 。b.pb.pHH值的影响。改变值的影响。改变pHpH值可改变碱性物质和酸性物值可改变碱性物质和酸性物质的吸收程度。质的吸收程度。酸性物质主要在小肠中酸性物质主要在小肠中（pH=1-2pH=1-2）吸收，）吸收，碱性物质则主要在大肠中碱性物质则主要在大肠中（pH=8pH=8）吸收。
26、）吸收。第四十一页，讲稿共一百二十五页哦 C.C.影响物质在肠胃系统中吸收程度的影响物质在肠胃系统中吸收程度的物理化学性物理化学性质有质有：物质的状态、固体物质粒子的大小、物质的状态、固体物质粒子的大小、物质的水溶性和油溶性、分解常数、物质的水溶性和油溶性、分解常数、相对分子质量、分子大小等。相对分子质量、分子大小等。第四十二页，讲稿共一百二十五页哦胃肠吸收特点？胃肠吸收特点？物物质质必必须须有有相相当当大大的的水水溶溶性性，才才能能溶溶解解成成为为其其自自由由分分子子的形式。的形式。.液态物质、被溶解了的物质比固态物质更容易被吸收。液态物质、被溶解了的物质比固态物质更容易被吸收。.盐盐类类物
27、物质质均均有有很很大大的的水水溶溶性性，因因此此比比中中性性物物质质更更容容易易被吸收。被吸收。.对固体物质而言，颗粒越小越容易被溶解而吸收；对固体物质而言，颗粒越小越容易被溶解而吸收；.在在肠肠胃胃系系统统吸吸收收中中，油油溶溶性性越越好好的的物物质质就就越越容容易易被被吸吸收收，当然还需要有一定的水溶性当然还需要有一定的水溶性。第四十三页，讲稿共一百二十五页哦.物质的相对分子质量越大就越不容易被吸收：物质的相对分子质量越大就越不容易被吸收：一般认为相对分子质量小于一般认为相对分子质量小于300300的分子容易被吸收；的分子容易被吸收；相对分子质量在相对分子质量在300-500300-500
28、之间则吸收有一之间则吸收有一定的困难；定的困难；相对分子质量上千以后就基本上不能被吸收。相对分子质量上千以后就基本上不能被吸收。第四十四页，讲稿共一百二十五页哦肺吸收肺吸收肺吸收肺吸收 肺肺的的功功能能:吸吸收收氧氧气气排排出出二二氧氧化化碳碳，从从支支气气管管到到肺肺气气泡泡这这一一段段器器官官产产生生很很大大的的吸吸收收表表面面积积，肺肺还还要要接接受受来来自自心心脏脏的的全全部部血血液液，肺肺气气泡泡细细胞胞膜膜的的厚厚度度仅仅为为0.20.4m.。肺吸收的特点肺吸收的特点：1.肺肺气气泡泡细细胞胞膜膜太太薄薄，物物质质要要进进入入血血流流的的路路很很短短，数数秒秒内内物物质质就就可可由
29、由肺肺转转入入血血流流，因因此此，水水溶溶性性物物质质的的吸吸收收量就会很大量就会很大。第四十五页，讲稿共一百二十五页哦 2.、颗颗粒粒度度小小于于等等于于1m的的固固体体物物质质也也很很容容易易通通过肺吸收；过肺吸收；3、25m的的颗颗粒粒则则会会残残留留在在支支气气管管区区，可可能能跟跟着粘液一起被清除；着粘液一起被清除；4、大大于于5m的的颗颗粒粒则则通通常常残残留留在在鼻鼻咽咽中中而而不不被被吸吸收收，但但这这些些微微粒粒也也可可能能转转移移到到肠肠胃胃系系统统而而在在肠胃系统被吸收。肠胃系统被吸收。第四十六页，讲稿共一百二十五页哦 皮肤吸收皮肤吸收皮肤吸收皮肤吸收 关于皮肤的知识关于
30、皮肤的知识关于皮肤的知识关于皮肤的知识皮肤是人体最大的器官，总重量占体重的皮肤是人体最大的器官，总重量占体重的515，总，总面积为面积为1.52平方米，厚度因人或因部位而异，为平方米，厚度因人或因部位而异，为0.54毫米。皮肤覆盖全身，它使体内各种组织和器官免受物理毫米。皮肤覆盖全身，它使体内各种组织和器官免受物理性、机械性、化学性和病原微生物性的侵袭。性、机械性、化学性和病原微生物性的侵袭。皮肤由皮肤由表皮、真皮表皮、真皮和和皮下组织皮下组织构成构成:第四十七页，讲稿共一百二十五页哦一、表皮一、表皮1.角质层角质层：是表皮最外层的部分，主要由是表皮最外层的部分，主要由5至至10层扁平、没有层
31、扁平、没有细胞核的死亡细胞组成细胞核的死亡细胞组成2.透明层透明层：是由颗粒层细胞转化而来，细胞排列紧密，其界限不清是由颗粒层细胞转化而来，细胞排列紧密，其界限不清。此层在薄的表皮中更薄甚至不存在，此层在薄的表皮中更薄甚至不存在，只有手掌、足底皮肤最只有手掌、足底皮肤最明显明显3.颗粒层颗粒层：位于细胞层的浅层，由位于细胞层的浅层，由23层细胞组成。其厚度随角化层细胞组成。其厚度随角化层的厚薄而变化。层的厚薄而变化。4.细胞层细胞层：位于基底层的浅层，由位于基底层的浅层，由510层细胞紧密排列而成，层细胞紧密排列而成，细胞体较大，呈不规则的多角形。细胞体较大，呈不规则的多角形。5.基底层基底层
32、：是表皮的最下层，附着于基膜上。由一层立方形或矮是表皮的最下层，附着于基膜上。由一层立方形或矮柱状的基底细胞紧密排列而成。柱状的基底细胞紧密排列而成。第四十八页，讲稿共一百二十五页哦二、真皮二、真皮：位于表皮深层，向下与皮下组织相位于表皮深层，向下与皮下组织相连，与后者无明显界限。真皮由致密结缔组织连，与后者无明显界限。真皮由致密结缔组织组成。组成。三、皮下组织三、皮下组织：又称为又称为“皮下脂肪组织皮下脂肪组织”，位，位于真皮下方，与真皮无明显的界限，解剖学上称于真皮下方，与真皮无明显的界限，解剖学上称为浅筋膜，临床上称为为浅筋膜，临床上称为蜂窝组织蜂窝组织。第四十九页，讲稿共一百二十五页哦
33、 皮肤功能皮肤功能主要是保护身体而不是吸收物质，因此，其吸主要是保护身体而不是吸收物质，因此，其吸收表面、吸收血流速度均很小，且阻吸厚度最大。收表面、吸收血流速度均很小，且阻吸厚度最大。皮肤吸收特点：皮肤吸收特点：1.有毒化学物质要通过皮肤被吸收，它就必须穿过有毒化学物质要通过皮肤被吸收，它就必须穿过7层细胞层细胞膜膜才能进入血液，这才能进入血液，这7层层细胞膜的厚度有细胞膜的厚度有1001000m。第五十页，讲稿共一百二十五页哦 2、皮肤吸收的皮肤吸收的速度控制步骤是物质分子穿越上一层角质速度控制步骤是物质分子穿越上一层角质层（层（角膜角膜）的扩散过程。穿越其余）的扩散过程。穿越其余6层的速
34、度均很快。层的速度均很快。3、液体液体因通常在皮肤表面上因通常在皮肤表面上铺展铺展从而有更大的接触面积，从而有更大的接触面积，故它比固体更容易被皮肤吸收，而且故它比固体更容易被皮肤吸收，而且油溶性好的物质油溶性好的物质通常通常更容易被皮肤吸收更容易被皮肤吸收。4、但但油溶性太高油溶性太高而而水溶性差水溶性差的物质也的物质也不容易被吸收不容易被吸收，这是，这是因为，这样的分子虽然很容易穿越角膜，但却不易再穿过余下因为，这样的分子虽然很容易穿越角膜，但却不易再穿过余下的的六层细胞膜六层细胞膜。第五十一页，讲稿共一百二十五页哦 2、分散 所谓所谓分散分散是指是指人体吸收有毒物质后，有毒物质人体吸收有
35、毒物质后，有毒物质在体内的运动情况。在体内的运动情况。分分散散的的速速度度由由血血流流速速度度和和从从毛毛细细血血管管向向器器官官的的扩扩散散速速度度决决定定;通通常常分分散散速速度度很很快快，许许多多物物质质吸吸收收后分布于后分布于心脏、肝、肾、大脑心脏、肝、肾、大脑及及其他器官。其他器官。第五十二页，讲稿共一百二十五页哦 物质物质分散分散于哪一个器官取决于它的于哪一个器官取决于它的物理化学物理化学性质性质。例如，例如，油溶性不好油溶性不好的物质的物质不容易侵入大脑不容易侵入大脑，而，而油溶性好的物质油溶性好的物质就容易进入大脑。就容易进入大脑。其他因素：与其他因素：与血浆蛋白的结合程度、在
36、脂肪血浆蛋白的结合程度、在脂肪组织中的聚集组织中的聚集等性质。等性质。第五十三页，讲稿共一百二十五页哦 目标器官：目标器官：一种物质通常仅对一个或两个器一种物质通常仅对一个或两个器官有毒性。这些器官称为该物质的目标器官。官有毒性。这些器官称为该物质的目标器官。但但该物质在其目标器官中的浓度不一定是最高该物质在其目标器官中的浓度不一定是最高的。的。第五十四页，讲稿共一百二十五页哦 3.代谢代谢代谢代谢 代谢：代谢：人体内人体内利用酶的催化作用利用酶的催化作用把把吸收的物质转化为吸收的物质转化为水溶性更大的、更容易排泄的物质水溶性更大的、更容易排泄的物质的过程称为的过程称为代谢或生物代谢或生物转化
37、转化。代谢过程：代谢过程：代谢过程：代谢过程：（免疫能力免疫能力免疫能力免疫能力-I-I）相化学反应、相化学反应、相化学反应、相化学反应、在化学反应中，在化学反应中，陌生化学物质通过氧化、陌生化学物质通过氧化、还原和水解还原和水解等过程转化为极性更大的代谢物，从而更容等过程转化为极性更大的代谢物，从而更容易溶解于水，因而更容易排泄。易溶解于水，因而更容易排泄。第五十五页，讲稿共一百二十五页哦 相化学反应相化学反应（免疫能力（免疫能力-2-2）在化学反应中，在化学反应中，内源性化合物内源性化合物如葡萄糖酸盐、如葡萄糖酸盐、硫酸盐、乙酸盐或氨基酸与有毒陌生化学物质硫酸盐、乙酸盐或氨基酸与有毒陌生化
38、学物质通过通过结合反应结合反应，生成水溶性更大的物质，从而更，生成水溶性更大的物质，从而更有利于排泄。有利于排泄。所谓所谓内源性化合物内源性化合物或基团的来源是体内正常或基团的来源是体内正常代谢过程中的产物。代谢过程中的产物。第五十六页，讲稿共一百二十五页哦 4、毒性动态学毒性动态学 毒性动态学毒性动态学包括包括有毒化学物质分子有毒化学物质分子与与生物分生物分子特定部位子特定部位的的相互作用过程及其引发的生物化学相互作用过程及其引发的生物化学事件事件和和生物物理事件生物物理事件。正是这些事件使我们最终观察到物质的毒性。正是这些事件使我们最终观察到物质的毒性。第五十七页，讲稿共一百二十五页哦（二
39、）通过分子修饰减少吸收（二）通过分子修饰减少吸收减少肠胃系统吸收减少肠胃系统吸收减少肠胃系统吸收减少肠胃系统吸收增大其颗粒度增大其颗粒度或使其保持非离子化形式；增大其油溶性同时减少其水溶性；使其相对分子质量大于500，或处于固体状态；用多种取代基联合作用多种取代基联合作用，使分子强离子化，其极性太强，不易吸收；含有硫酸根的分子，难于穿越生物膜。第五十八页，讲稿共一百二十五页哦 减少肺吸收减少肺吸收减少肺吸收减少肺吸收更低的蒸气压，更高的沸点更高的沸点；更低的水溶性或具有更高的熔点更高的熔点（高于150）。减少皮肤吸收减少皮肤吸收减少皮肤吸收减少皮肤吸收使其为固体为固体而不是液体具有较大的极性较
40、大的极性或离子性增大粒度或分子量第五十九页，讲稿共一百二十五页哦（三）了解机理后设计更安全的化学品（三）了解机理后设计更安全的化学品 1.1.1.1.含有亲电试剂物质的毒性机理含有亲电试剂物质的毒性机理含有亲电试剂物质的毒性机理含有亲电试剂物质的毒性机理 亲亲电电性性物物质质或或代代谢谢后后形形成成的的亲亲电电性性物物质质都都会会与与细细胞胞大大分分子子如如DNADNA、RNARNA、酶酶、蛋蛋白白质质等等中中的的亲亲核核部部分分发发生生共共价价相互结合。相互结合。这这种种不不可可逆逆的的共共价价相相互互作作用用会会严严重重影影响响细细胞胞大大分分子子的的功功能能，可可引引发发多多种种毒毒性性
41、效效果果，包包括括癌癌症症、肝肝中中毒毒、血血液液中中毒毒、肾肾中毒、生殖系统中毒、发育系统中毒中毒、生殖系统中毒、发育系统中毒等。等。第六十页，讲稿共一百二十五页哦 好好在在哺哺乳乳动动物物有有多多种种防防御御系系统统，它它会会提提供供“自自我我牺牺牲牲”亲亲核核试试剂剂，来来与与亲亲电电试试剂剂结结合合。这这些些自自然然防防御御系系统统主主要位于肝中。要位于肝中。第六十一页，讲稿共一百二十五页哦亲电化学物质亲电化学物质 非亲电化学物质非亲电化学物质 亲电化学物质亲电化学物质 与自然防御系统供给的亲核剂作用与自然防御系统供给的亲核剂作用图图3-3 3-3 亲电物质的致毒过程亲电物质的致毒过程
42、（P P4444）第六十二页，讲稿共一百二十五页哦与自然防御系统供给的亲核剂作用与自然防御系统供给的亲核剂作用非毒性、非毒性、水溶物质水溶物质 与非与非“牺牲性牺牲性”亲核大分子作用亲核大分子作用排泄排泄毒性毒性 3-3 3-3 亲电物质的致毒过程亲电物质的致毒过程（P P4444）第六十三页，讲稿共一百二十五页哦表表3-3一些商用化学物质所进行的亲核反应及相应毒效一些商用化学物质所进行的亲核反应及相应毒效（P44）亲电试剂亲电试剂一般结构一般结构亲核反应亲核反应毒毒效效卤化烃卤化烃R-XX=Cl、Br、I、F取代反应取代反应很多，比如癌症很多，比如癌症-不饱和羰基不饱和羰基化合物及相关化化合
43、物及相关化合物合物C=CC=OCCC0CCCNC=C-S-Michael加成反应加成反应癌癌症症、肝肝中中毒毒、肾肾中中毒毒、血血液液中中毒毒、神经中毒等神经中毒等-二酮二酮R1COCH2CH2COR2生生成成Schift碱碱神经中毒神经中毒环氧化物环氧化物加成反应加成反应损害生殖系统损害生殖系统异氰酸酯异氰酸酯N=C=ON=C=S加加 成成 反反应应癌癌症症，免免疫疫系系统统中中毒毒第六十四页，讲稿共一百二十五页哦 2.2.设计更安全的亲电性物质设计更安全的亲电性物质（1 1 1 1）降低分子的亲电性）降低分子的亲电性）降低分子的亲电性）降低分子的亲电性，避免它与细胞分子中的亲核部分避免它与
44、细胞分子中的亲核部分避免它与细胞分子中的亲核部分避免它与细胞分子中的亲核部分发生相互作用，从而降低分子的毒性。发生相互作用，从而降低分子的毒性。发生相互作用，从而降低分子的毒性。发生相互作用，从而降低分子的毒性。例例例例如丙烯酸乙酯，丙烯酸乙酯，,-不饱和羰基不饱和羰基，易发生（迈克尔）Michael加成反应。甲基丙烯酸乙酯，位引入甲基，亲电性降低，也不发生Michael加成反应。丙烯酸乙酯 甲基丙烯酸乙酯第六十五页，讲稿共一百二十五页哦（2 2）掩蔽法：）掩蔽法：在生产商用亲电性物质时，不把产品直在生产商用亲电性物质时，不把产品直接作成亲电性的成品，而采用一些掩蔽剂接作成亲电性的成品，而采用
45、一些掩蔽剂把亲电基团掩蔽起来，使用时再用适当的把亲电基团掩蔽起来，使用时再用适当的试剂去掉掩蔽剂，使试剂去掉掩蔽剂，使需要的亲电物质现场需要的亲电物质现场生成。生成。其目的是？其目的是？第六十六页，讲稿共一百二十五页哦 例例例例一一一一异氰酸酯异氰酸酯广泛用于粘合剂、单体、合成中间体等。它被吸入肺部后能造成肺中毒，引发肺敏感和肺气喘。有些异氰酸酯还会造成变种而导致癌症。所以为了减轻毒性，目前一些大公司在合成该物质时，采用了先形成酮亏的方法把这一亲电试剂盖掉。该反应物以酮肟形式存在时，异氰酸酯就不具有亲电性，该反应物以酮肟形式存在时，异氰酸酯就不具有亲电性，则也就则也就无毒性无毒性。第六十七页，
46、讲稿共一百二十五页哦例二例二 这种掩蔽法也使用于乙烯砜。乙烯砜用于纤维这种掩蔽法也使用于乙烯砜。乙烯砜用于纤维活性染料（乙烯砜与纤维中的羟基形成共价键活性染料（乙烯砜与纤维中的羟基形成共价键使使其着色）。其着色）。因因乙烯砜活性较高，故目前以硫酸酯形式出售于市场。乙烯砜活性较高，故目前以硫酸酯形式出售于市场。第六十八页，讲稿共一百二十五页哦 3、生物活化引发亲电性的毒性机理及设计、生物活化引发亲电性的毒性机理及设计 大部分生物活化代谢生物活化代谢反应都是由细胞色素细胞色素P450催化的氧化反应得到的，在反应中一部分分子被生物活化变成亲电性物质在反应中一部分分子被生物活化变成亲电性物质。如（1）
47、4-烷基酚的生物活化后变为烷基酚的生物活化后变为对甲基化醌对甲基化醌，其活化过程如下：，其活化过程如下：第六十九页，讲稿共一百二十五页哦 在上述反应过程中，4烷基酚在细胞色素细胞色素P450的作用下，烷基取代C上的氢后被氧化为对甲基化醌对甲基化醌。在对醌中，因烷基取代C与环羰基构成共轭体系而带有正电荷正电荷（亲电性），能与（亲电性），能与细胞亲核试剂细胞亲核试剂发生发生迈克尔（迈克尔（Michael）加成反应，从而产生毒性。）加成反应，从而产生毒性。汤普森（Thompson）等有关专家发现，增长取代基的增长取代基的碳链长碳链长度度或或增加支键增加支键多数情况下有利于多数情况下有利于取代醌取代醌
48、的生成速度，这样也会的生成速度，这样也会增加毒性增加毒性。所以，在设计取代酚时，应尽量避免取代基处于所以，在设计取代酚时，应尽量避免取代基处于OH的的对位。这样就可阻止对位。这样就可阻止共轭对醌共轭对醌的生成。如的生成。如2甲基酚和甲基酚和3甲基酚的毒甲基酚的毒性就仅为性就仅为对甲苯酚对甲苯酚的的0.1主主0.02倍。倍。第七十页，讲稿共一百二十五页哦（2）烯醇化合物的代谢）烯醇化合物的代谢 烯醇结构（CCCOH），可以在醇脱氢酶醇脱氢酶（ALDH）作用下生成,-不饱和羰基代谢物不饱和羰基代谢物，从而产从而产生毒性生毒性。如丙烯醇就会发生肝中毒丙烯醇就会发生肝中毒，因它被氧化后生成的丙烯醛有较
49、强的亲电性，会发生迈克尔加成反应。第七十一页，讲稿共一百二十五页哦 环烯醇环烯醇也会发生相应的氧化反应，生成a、不饱和羰基不饱和羰基代谢物引发毒性。引发毒性。在醇羟基C原子上有芳香环芳香环取代的烯醇烯醇，同时有硫酸酯生成过程，其代谢产物毒性更大代谢产物毒性更大。第七十二页，讲稿共一百二十五页哦 烯醇化合物的结构设计原则：烯醇化合物的结构设计原则：避免让不饱和的CC双键与OH基相连，又与至少连有一个H原子的C原子相连；避免芳环结构与烯醇羟基碳原子相连。方法：用其它基团取代醇羟基C原子上的H原子；用体积大的烷基取代不饱和烷基。C原子上有芳香环取代的烯醇，同时有硫酸酯生成过程，其代谢产物毒性更大。第
50、七十三页，讲稿共一百二十五页哦（3）炔丙基醇。）炔丙基醇。在羟基C原子上至少连有一个氢原子的炔丙基醇也会发生脱氢反应生成a、不饱和羰基代谢物；同样，含有芳环取代基的炔丙基醇也会发生同样，含有芳环取代基的炔丙基醇也会发生相反应，生成亲电性特种相反应，生成亲电性特种,有毒性有毒性。所以，在设计所以，在设计这类物质时，也要同时考虑可消去这类物质时，也要同时考虑可消去H原子的修饰原子的修饰及及a、不饱和位置的修饰两个方面。不饱和位置的修饰两个方面。第七十四页，讲稿共一百二十五页哦（4）烯烃和炔烃）烯烃和炔烃 末端末端含有不饱和键的烯烃和炔烃，经细胞色素细胞色素P450催化催化氧化生成有毒代谢物，引发肝