《安全无毒化学品的设计原理和方法 (2).ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《安全无毒化学品的设计原理和方法 (2).ppt（77页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、安全无毒化学品的设计原理和方法安全无毒化学品的设计原理和方法现在学习的是第1页，共77页1、具有所要求的使用功能，对人类和环境无害。、具有所要求的使用功能，对人类和环境无害。不能进入机体；不能进入机体；对机体的生物化学和生理过程不产生有害的影响。对机体的生物化学和生理过程不产生有害的影响。2、分子释放于环境后的行为或释放后结构的变化。、分子释放于环境后的行为或释放后结构的变化。在空气、水、油中的分散性和在环境中可能引发的直接和间在空气、水、油中的分散性和在环境中可能引发的直接和间接的有害效应。接的有害效应。3、2个关系：个关系：分子结构与功能的关系；分子结构与功能的关系；分子的结构与生物效能的
2、关系。分子的结构与生物效能的关系。一、设计安全无毒化学品的一般原则一、设计安全无毒化学品的一般原则 3.1 设计安全无毒化学品的一般原则设计安全无毒化学品的一般原则 现在学习的是第2页，共77页1、外部效应原则、外部效应原则物质分子与人、动物、生物物质分子与人、动物、生物 和植物机体和植物机体减少接触减少接触的可能性。的可能性。2、内部效应原则、内部效应原则物质分子对人、动物、生物物质分子对人、动物、生物 和植物机体和植物机体产生和预防中毒产生和预防中毒的可能性。的可能性。化学品安全无毒的保障：化学品安全无毒的保障：自身无毒（原始、转化和代谢毒性）自身无毒（原始、转化和代谢毒性）不容易接触和吸
3、收不容易接触和吸收现在学习的是第3页，共77页1)、与物质、与物质在环境中的分布在环境中的分布相关的物理化学性质相关的物理化学性质尽尽可能减少在环境中的扩散和分布。可能减少在环境中的扩散和分布。挥发性，小挥发性，小/密度，大密度，大/熔点，高；熔点，高；水溶性，小水溶性，小/脂溶性，大；脂溶性，大；残留性，小残留性，小/生物降解性，大；生物降解性，大；氧化氧化/水解水解/光解光解/微生物降解微生物降解 有毒转化有毒转化转化为具有生物活性（毒性）物质的可转化为具有生物活性（毒性）物质的可能性，尽量避免。能性，尽量避免。无毒转化无毒转化转化为无生物活性物质的可能性，越转化为无生物活性物质的可能性，
4、越大越好。大越好。1 1、外部效应原则、外部效应原则现在学习的是第4页，共77页2)、与、与机体吸收机体吸收有关的物理化学性质有关的物理化学性质 尽可能降低机体吸收的可能性尽可能降低机体吸收的可能性 挥发性，小；挥发性，小；油溶性，大；油溶性，大；分子大小，大；分子大小，大；降解性质，大；降解性质，大；水解，容易水解，容易 pH值的影响，大值的影响，大 对消化酶的敏感性，大对消化酶的敏感性，大现在学习的是第5页，共77页3)、对人、动物和水生生物、对人、动物和水生生物吸收途径吸收途径的考虑的考虑 尽可能减少生物体吸收的可能性尽可能减少生物体吸收的可能性 皮肤吸收；皮肤吸收；眼睛吸收；眼睛吸收；
5、肺吸收；肺吸收；肠胃系统吸收；肠胃系统吸收；呼吸系统吸收；呼吸系统吸收；其他特定生物的吸收途径。其他特定生物的吸收途径。现在学习的是第6页，共77页吸收途径不同，吸收速度和吸收量不同吸收途径不同，吸收速度和吸收量不同 吸收途径越多，吸收越快，吸收量越大，越容易吸收途径越多，吸收越快，吸收量越大，越容易中毒。中毒。例例1：NaCN和和HCN NaCN 固体或液体，不容易扩散固体或液体，不容易扩散 接触吸收皮肤、眼睛、消化道接触吸收皮肤、眼睛、消化道 剧毒化学品，可以运输剧毒化学品，可以运输 HCN 气体，非常容易扩散气体，非常容易扩散 非接触吸收皮肤、眼睛、呼吸和消化系统非接触吸收皮肤、眼睛、呼
6、吸和消化系统 剧毒化学品，严禁运输剧毒化学品，严禁运输现在学习的是第7页，共77页例例2：Na2S和和H2S Na2S：固体（固体（无水无水），不容易扩散，不容易扩散 接触吸收皮肤、眼睛、消化道接触吸收皮肤、眼睛、消化道 剧毒化学品，可以运输剧毒化学品，可以运输 H2S：气体，非常容易扩散：气体，非常容易扩散 非接触吸收皮肤、眼睛、呼吸和消化系统非接触吸收皮肤、眼睛、呼吸和消化系统 剧毒化学品，严禁运输剧毒化学品，严禁运输现在学习的是第8页，共77页 生物聚集生物聚集 某些化学品在某些生物体内会聚集和积累，某些化学品在某些生物体内会聚集和积累，造成累计性中毒。造成累计性中毒。例如：水生生物和鱼
7、类体内累积铅、铬、镉、例如：水生生物和鱼类体内累积铅、铬、镉、汞等有毒重金属，含量是水体中浓度的汞等有毒重金属，含量是水体中浓度的10010000倍。倍。生生物放大物放大 生物体内的有毒转化和食物链的延伸使化学品的生物体内的有毒转化和食物链的延伸使化学品的毒性放大，毒性放大，1010000倍。倍。现在学习的是第9页，共77页1)、消除或减少不纯物、消除或减少不纯物 尽可能减少杂质造成的毒性尽可能减少杂质造成的毒性不同化学类别的不纯物；不同化学类别的不纯物；有毒或更毒的同系物；有毒或更毒的同系物；有毒或更毒的几何异构体、构象异构体和立体异构有毒或更毒的几何异构体、构象异构体和立体异构体。体。2、
8、外部效应原则、外部效应原则现在学习的是第10页，共77页2)、增大解毒性能、增大解毒性能 尽可能提高在生物体内的无毒代谢和转化尽可能提高在生物体内的无毒代谢和转化增大排泄的可能性；增大排泄的可能性；I.选择亲水性化合物；选择亲水性化合物；II.增大物质分子与葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸结增大物质分子与葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸结合的可能性，或使分子易于乙酰化；合的可能性，或使分子易于乙酰化；III.其他相关考虑。其他相关考虑。增大可增大可生物降解生物降解性；性；氧化氧化/还原还原/水解水解现在学习的是第11页，共77页3)、避免物质的直接毒性、避免物质的直接毒性 尽可能降低本征毒性尽可能降低本征
9、毒性 选择一类无毒的物质选择一类无毒的物质 选择功能团：选择功能团：避免使用有毒功能团；避免使用有毒功能团；让有毒结构在生物化学过程中消去；让有毒结构在生物化学过程中消去；对有毒功能团进行结构屏蔽；对有毒功能团进行结构屏蔽；改变有毒基团的位置。改变有毒基团的位置。现在学习的是第12页，共77页4)、避免生物活化、避免生物活化 尽可能避免生物代谢和转化的增毒效应尽可能避免生物代谢和转化的增毒效应u不使用已知生物活化途径的分子；不使用已知生物活化途径的分子；I.强亲电性或亲核性基团；强亲电性或亲核性基团；II.不饱和键；不饱和键；III.其他分子结构特征。其他分子结构特征。u对可生物活化的结构进行
10、结构屏蔽。对可生物活化的结构进行结构屏蔽。现在学习的是第13页，共77页加大宣传力度，使安全有效的化学品的思想深入人加大宣传力度，使安全有效的化学品的思想深入人心；心；确立安全有效化学品设计的科学性、技术经济可确立安全有效化学品设计的科学性、技术经济可行能；行能；对风险化学品的仔细研究和分析；对风险化学品的仔细研究和分析；毒理学研究中强化机理研究和构效关系研究；毒理学研究中强化机理研究和构效关系研究；改革化学教育体系和内容，培养复合型绿色化学人才；改革化学教育体系和内容，培养复合型绿色化学人才；化学界和工业界的相互结合与参与。化学界和工业界的相互结合与参与。二、建立设计安全有效化学品的基石二、
11、建立设计安全有效化学品的基石现在学习的是第14页，共77页 物质的化学结构与效能的关系（物质的化学结构与效能的关系（Structure-Activity Relationships,简称简称SAR）效（效（Activity）：化学物质对生命机体造成）：化学物质对生命机体造成的生物化学影响或称毒性。的生物化学影响或称毒性。物质的构效关系是安全有效的分子设计的物质的构效关系是安全有效的分子设计的基石。基石。构效关系构效关系现在学习的是第15页，共77页复合型绿色化学人才的培养模式复合型绿色化学人才的培养模式化学品的工业化学品的工业和商业功效和商业功效工业合成化工业合成化学人才学人才传统的工业化学人
12、才培养传统的工业化学人才培养模式模式医药和杀虫剂化医药和杀虫剂化学人才学人才药理学、生物化药理学、生物化学、毒理学学、毒理学传统的医药和杀虫剂化传统的医药和杀虫剂化学人才培养模式学人才培养模式复合型绿色化复合型绿色化学人才学人才药理学、生物化药理学、生物化学、毒理学学、毒理学化学品的工业和化学品的工业和商业功效商业功效现在学习的是第16页，共77页3.2 设计安全有效化学品的方法设计安全有效化学品的方法 一、毒理学分析及相关分子设计一、毒理学分析及相关分子设计 二、利用构效关系设计安全的化学品二、利用构效关系设计安全的化学品 三、利用基团贡献法构筑构效关系三、利用基团贡献法构筑构效关系 四、利
13、用等电排置换设计更加安全的化学品四、利用等电排置换设计更加安全的化学品 五、用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害物质五、用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害物质 六、消除有毒辅助物质的使用六、消除有毒辅助物质的使用现在学习的是第17页，共77页 一、毒理学分析及相关分子设计一、毒理学分析及相关分子设计 借助药学原理，应用于非医用化学品：借助药学原理，应用于非医用化学品：减少吸收，利用致毒机理消除毒性；减少吸收，利用致毒机理消除毒性；利用构效关系消除毒性；利用构效关系消除毒性；利用后代谢原理消除毒性；利用后代谢原理消除毒性；利用等效的无毒物质代替有毒物质。利用等效的无毒物质代替有毒物质。现在学习
14、的是第18页，共77页 1、化学品的毒性、化学品的毒性三种致毒途径三种致毒途径：a)接触致毒；接触致毒；b)生物吸收致毒；生物吸收致毒；c)物质的固有毒性致毒。物质的固有毒性致毒。产生毒性的根源产生毒性的根源：分子中的部分结构（基团）毒性载体分子中的部分结构（基团）毒性载体 与细胞生物分子活性位的相互作用。与细胞生物分子活性位的相互作用。现在学习的是第19页，共77页接触相接触相化学品毒性的发生过程化学品毒性的发生过程接触接触吸收、分散、吸收、分散、代谢、排泄代谢、排泄与目标组织与目标组织中的生物分中的生物分子相互作用子相互作用毒效毒效毒性动力学相毒性动力学相毒性动态学相毒性动态学相接触动力学
15、（接触动力学（Exposure-kinetics)：有毒化学品在环境中的输运过：有毒化学品在环境中的输运过程。程。毒性动态学（毒性动态学（Toxicokinetics）：有毒化学品在细胞膜或器官膜）：有毒化学品在细胞膜或器官膜中的输运过程。中的输运过程。现在学习的是第20页，共77页A、吸收：、吸收：化学品从接触处进入血液的过程。化学品从接触处进入血液的过程。肠胃系统吸收；肠胃系统吸收；肺吸收；肺吸收；皮肤吸收。皮肤吸收。人体的细胞膜脂类物质；人体的细胞膜脂类物质；人体的血液水性溶液。人体的血液水性溶液。有毒化学品易吸收的条件有毒化学品易吸收的条件：良好的水溶性和脂溶性。：良好的水溶性和脂溶性
16、。现在学习的是第21页，共77页物理化学因素：分子大小、分子量、水溶性、油溶性、状态物理化学因素：分子大小、分子量、水溶性、油溶性、状态（气液固）、分解常数、粒子大小等（气液固）、分解常数、粒子大小等生物化学因素生物化学因素 接触途径接触途径 表面积表面积/m2 吸收壁垒厚吸收壁垒厚/m 血液流动速度血液流动速度/(L/min)皮肤皮肤 1.8 1001000 0.5 肠胃肠胃 200 812 1.4 肺肺 140 0.20.4 5.8影响吸收和膜渗透的物理化学和生物化学因素影响吸收和膜渗透的物理化学和生物化学因素现在学习的是第22页，共77页B、分散：、分散：有毒物质吸收进入人体后在体内的扩
17、有毒物质吸收进入人体后在体内的扩散过程。散过程。决定于血液流动速度和从毛细血管向器官的决定于血液流动速度和从毛细血管向器官的扩散速度。通常很快。扩散速度。通常很快。有毒物质吸收后主要集中于心脏、肝、肾、有毒物质吸收后主要集中于心脏、肝、肾、大脑等器官。大脑等器官。现在学习的是第23页，共77页 排泄排泄：人体有区分有营养价值的食物和无营养价值的物质：人体有区分有营养价值的食物和无营养价值的物质（包括有害物质）的功能。（包括有害物质）的功能。无营养价值的物质会以尽可能无营养价值的物质会以尽可能大的速度释放出来。大的速度释放出来。代谢：人体把吸收的物质转化为水溶性更大、更容易排代谢：人体把吸收的物
18、质转化为水溶性更大、更容易排泄的物质的酶催化过程。泄的物质的酶催化过程。代谢是人体固有的把有潜在代谢是人体固有的把有潜在的毒性的物质转化为排泄物质的防御机制。的毒性的物质转化为排泄物质的防御机制。生物活化生物活化：代谢过程中把无毒的物质转化为有毒的物质。：代谢过程中把无毒的物质转化为有毒的物质。注意注意!C、代谢、代谢现在学习的是第24页，共77页 毒性动态学：毒性动态学：有毒化学物质分子与生物分子特有毒化学物质分子与生物分子特定部位的相互作用过程及其引发的生物化学事定部位的相互作用过程及其引发的生物化学事件和生物物理事件（细胞的正常生物化学功能件和生物物理事件（细胞的正常生物化学功能的破坏）
19、。的破坏）。不可逆中毒：不可逆中毒：毒物分子与细胞大分子形成共价毒物分子与细胞大分子形成共价键。键。可逆中毒：可逆中毒：氢键等其它弱化学作用。氢键等其它弱化学作用。D、毒性动态学、毒性动态学现在学习的是第25页，共77页A、减少肠胃吸收、减少肠胃吸收：增大颗粒度或保持非离子化形式；增大颗粒度或保持非离子化形式；增大油溶性，降低水溶性；增大油溶性，降低水溶性；设计成分子量设计成分子量500，熔点，熔点150 C的物质或处于固态；的物质或处于固态；调变取代基，使分子在调变取代基，使分子在pH2时强离子化；时强离子化；使用含硫酸根的分子。使用含硫酸根的分子。2、通过分子修饰减少吸收、通过分子修饰减少
20、吸收现在学习的是第26页，共77页B、减少肺吸收减少肺吸收：降低挥发性，高沸点，低蒸气压；降低挥发性，高沸点，低蒸气压；低水溶性，高油溶性，高熔点，大颗粒度。低水溶性，高油溶性，高熔点，大颗粒度。C、减少皮肤吸收、减少皮肤吸收：尽可能使用固体物质；尽可能使用固体物质；增大极性或水溶性，降低油溶性；增大极性或水溶性，降低油溶性；增大颗粒度或分子量。增大颗粒度或分子量。现在学习的是第27页，共77页1、含有亲电试剂物质的毒性机理、含有亲电试剂物质的毒性机理 亲电性物质会与生物大分子的亲核部分（巯基、硫原子、亲电性物质会与生物大分子的亲核部分（巯基、硫原子、氨基等）发生共价相互结合而中毒，导致癌症、
21、肝、血氨基等）发生共价相互结合而中毒，导致癌症、肝、血液、肾、生殖和发育系统中毒等。液、肾、生殖和发育系统中毒等。哺乳动物的自我防御系统：分泌哺乳动物的自我防御系统：分泌“自我牺牲自我牺牲”的亲的亲核试剂，主要是各种转化酶（主要位于肝等器官）。核试剂，主要是各种转化酶（主要位于肝等器官）。二、依据毒性机理设计更安全的化学品二、依据毒性机理设计更安全的化学品现在学习的是第28页，共77页亲电物质的致毒过程亲电物质的致毒过程亲电化学物质亲电化学物质非亲电化学物质非亲电化学物质代谢代谢亲电化学物质亲电化学物质与自然防御系统提供的亲核物质与自然防御系统提供的亲核物质作用作用非毒性、水溶性物质非毒性、水
22、溶性物质排泄排泄与非与非“牺牲性牺牲性”亲核大分子作用亲核大分子作用中毒中毒 现在学习的是第29页，共77页一些商用化学物质的亲核反应及相应毒效一些商用化学物质的亲核反应及相应毒效亲电试剂亲电试剂一般结构一般结构亲核反应亲核反应毒效毒效卤化烃卤化烃RXXCl,Br,I,F取代反应取代反应癌症癌症,-不饱和羰不饱和羰基化合物及相基化合物及相关化合物关化合物C=CC=OCCC=OC=CCNC=CSMichael加成加成反应反应癌症，变种，肝、肾、癌症，变种，肝、肾、血液、神经中毒等血液、神经中毒等-二酮二酮R1COCH2CH2COR2生成生成Schift碱碱神经中毒神经中毒环氧化合物环氧化合物加成
23、反应加成反应变种，睾丸损伤变种，睾丸损伤异氰酸酯异氰酸酯NCONCS加成反应加成反应癌症，变种，免疫系癌症，变种，免疫系统中都统中都现在学习的是第30页，共77页降低分子的亲电性降低分子的亲电性 例子：例子：丙烯酸乙酯，丙烯酸乙酯，,-不饱和羰基，易发生不饱和羰基，易发生MichaelMichael加成反加成反应应 甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸乙酯，位引入甲基，亲电性降低，不位引入甲基，亲电性降低，不发生发生MichaelMichael加成反应加成反应2.设计更安全的亲电性物质设计更安全的亲电性物质现在学习的是第31页，共77页掩蔽法掩蔽法：把亲电基团掩蔽起来，使用时再去掉掩蔽剂，：把亲电基团掩
24、蔽起来，使用时再去掉掩蔽剂，减少生产、运输和保存过程的危险性减少生产、运输和保存过程的危险性例例2：乙烯砜纤维活性染料，以硫酸酯形式出售：乙烯砜纤维活性染料，以硫酸酯形式出售例例1：异氰酸酯形成酮亏，使用时加热生成异氰酸酯：异氰酸酯形成酮亏，使用时加热生成异氰酸酯现在学习的是第32页，共77页生物活化代谢反应细胞色素生物活化代谢反应细胞色素P450P450催化的氧化反应催化的氧化反应4-4-烷基酚的生物活化烷基酚的生物活化：对甲基化醌的生成：对甲基化醌的生成3.生物活化引发亲电性的毒性机理及设计生物活化引发亲电性的毒性机理及设计原则原则：尽量避免使用取代基处于尽量避免使用取代基处于OHOH对位
25、的取代酚；对位的取代酚；2-2-甲基酚和甲基酚和3-3-甲基酚的甲基酚的毒性是对甲基酚的毒性是对甲基酚的0.10.1和和0.020.02倍。倍。取代基与苯环相连的取代基与苯环相连的C C上无氢原子。上无氢原子。现在学习的是第33页，共77页 烯醇结构（烯醇结构（C CC CC COHOH）可以在醇脱氢酶作用）可以在醇脱氢酶作用下生成下生成,-不饱和羰基代谢物不饱和羰基代谢物，从而产生毒性。，从而产生毒性。烯醇化合物的代谢烯醇化合物的代谢环烯醇：代谢产物同样有毒环烯醇：代谢产物同样有毒现在学习的是第34页，共77页 醇羟基醇羟基C C原子上有芳香环取代的烯醇，代谢产物毒性原子上有芳香环取代的烯醇
26、，代谢产物毒性更大。更大。1位烯基、芳香取代的醇与硫酸发生位烯基、芳香取代的醇与硫酸发生II相反应生成非相反应生成非常活泼的亲电物种，会发生常活泼的亲电物种，会发生SN1生物亲核反应，毒性很生物亲核反应，毒性很大。大。现在学习的是第35页，共77页烯醇化合物的结构设计原则烯醇化合物的结构设计原则u避免让不饱和的避免让不饱和的C CC C双键与双键与OHOH基相连，且又与至少连基相连，且又与至少连有一个有一个H H原子的原子的C C原子相连；原子相连；u避免芳环结构与烯醇羟基碳原子相连。避免芳环结构与烯醇羟基碳原子相连。方法方法：p用其它基团取代醇羟基用其它基团取代醇羟基C C原子上的原子上的H
27、 H原子；原子；p用体积大的烷基取代不饱和烷基。用体积大的烷基取代不饱和烷基。炔丙基醇炔丙基醇：与烯丙基醇的代谢作用相似。：与烯丙基醇的代谢作用相似。现在学习的是第36页，共77页 烯烃和炔烃烯烃和炔烃 末末端端含含有有不不饱饱和和键键的的烯烯烃烃和和炔炔烃烃，经经细细胞胞色色素素P450催催化氧化生成有毒代谢物，引发肝中毒、变种、癌症等。化氧化生成有毒代谢物，引发肝中毒、变种、癌症等。现在学习的是第37页，共77页 当不饱和键不在末端而处于分子中间时，其毒性当不饱和键不在末端而处于分子中间时，其毒性要小得多。要小得多。炔烃也有类似的反应：炔烃也有类似的反应：现在学习的是第38页，共77页烯烃
28、和炔烃设计原则烯烃和炔烃设计原则设计原则：设计原则：1、尽可能避免末端不饱和键；、尽可能避免末端不饱和键；2、使、使2位位C原子上有烷基取代基，但不能连有芳基、原子上有烷基取代基，但不能连有芳基、烯丙基和炔丙基；烯丙基和炔丙基；3、尽可能避免末端、尽可能避免末端C原子上连有卤素。原子上连有卤素。现在学习的是第39页，共77页4.包含自由基的机理包含自由基的机理自由基自由基：含有未成对电子的高反应性基团。：含有未成对电子的高反应性基团。许多化学物质经人体代谢后可产生自由基，代谢过许多化学物质经人体代谢后可产生自由基，代谢过程的许多活性物种就是自由基。程的许多活性物种就是自由基。例如：细胞色素例如
29、：细胞色素P450P450氧化过程的关键步骤就是自由基的氧化过程的关键步骤就是自由基的生成。生成。化学品在代谢过程中生成的自由基有毒，容易生化学品在代谢过程中生成的自由基有毒，容易生成自由基的化学品有很大的潜在危险性。成自由基的化学品有很大的潜在危险性。现在学习的是第40页，共77页5 5、利用毒性机理设计更加安全化学品的例子、利用毒性机理设计更加安全化学品的例子1)、用甲苯代替苯、用甲苯代替苯 苯会在肝中发生一系列氧化反应，生成高亲电性的代苯会在肝中发生一系列氧化反应，生成高亲电性的代谢产物（谢产物（E-粘糠醛），具有毒性，引起血中毒甚至白血病。粘糠醛），具有毒性，引起血中毒甚至白血病。甲苯
30、氧化的产物是苯甲酸，稳定、无毒。甲苯氧化的产物是苯甲酸，稳定、无毒。现在学习的是第41页，共77页2)、设计更安全的二醇醚、设计更安全的二醇醚 二醇醚二醇醚：溶剂、刹车油、汽油添加剂、乳胶漆和清：溶剂、刹车油、汽油添加剂、乳胶漆和清洁剂等。洁剂等。乙二醇单甲醚和单乙醚引发生殖和发育系统中毒；乙二醇单甲醚和单乙醚引发生殖和发育系统中毒；乙二醇单丁醚毒性小一些，但会杀死血红细胞。乙二醇单丁醚毒性小一些，但会杀死血红细胞。二醇醚的毒性来自代谢产物，在氧化酶催化下生成烷二醇醚的毒性来自代谢产物，在氧化酶催化下生成烷氧基取代酸。氧基取代酸。现在学习的是第42页，共77页 设计方法设计方法：阻止物质代谢为
31、烷氧基取代酸。：阻止物质代谢为烷氧基取代酸。将醇将醇OH基连接的基连接的C原子改为仲原子改为仲C原子，避免氧化为酸，原子，避免氧化为酸，毒性显著降低。对其功效无影响。毒性显著降低。对其功效无影响。说明说明：分子结构微小的变化就能去除分子的毒性分子结构微小的变化就能去除分子的毒性。现在学习的是第43页，共77页3)、设计正己烷的安全替代物、设计正己烷的安全替代物 正己烷正己烷：工业常用溶剂，过度接触造成神经中毒。工业常用溶剂，过度接触造成神经中毒。致毒机理致毒机理：2,5位的位的C原子被细胞色素原子被细胞色素P450催化氧化，二酮，催化氧化，二酮，再与轴突神经网中的赖氨酸碱基结合，生成吡咯加成物
32、，再与轴突神经网中的赖氨酸碱基结合，生成吡咯加成物，进一步发生蛋白交联反应，破坏神经功能。进一步发生蛋白交联反应，破坏神经功能。现在学习的是第44页，共77页正己烷致毒的核心问题是生成正己烷致毒的核心问题是生成-二酮。二酮。设计原则：设计原则：2,5位含有取代基，不能生成位含有取代基，不能生成2,5-二酮。二酮。2,5-二甲基己烷的沸点比正己烷高二甲基己烷的沸点比正己烷高40 C，应用受限制。应用受限制。现在学习的是第45页，共77页 构效关系构效关系：物质的特征结构会使分子具有内在的生化性：物质的特征结构会使分子具有内在的生化性质，引发生化效应（药效、毒性等）。质，引发生化效应（药效、毒性等
33、）。药品药品：具有某种生化功能（药效）的特征分子结具有某种生化功能（药效）的特征分子结构称为构称为“药效基团药效基团”。化学品化学品：希望其不具有生物效应（毒性），分子中：希望其不具有生物效应（毒性），分子中的某种结构毒性载体。的某种结构毒性载体。化合物分子中的特殊结构部位与细胞生物分子活化合物分子中的特殊结构部位与细胞生物分子活性位的相互作用。性位的相互作用。二、利用构效关系设计安全的的化学品二、利用构效关系设计安全的的化学品现在学习的是第46页，共77页 构效关系的作用：构效关系的作用：根据分子结构预测和化物的药效或毒性；根据分子结构预测和化物的药效或毒性；利用构效关系设计新的化合物，增加
34、药效，利用构效关系设计新的化合物，增加药效，降低毒性。降低毒性。化合物的毒性以及该类化合物中不同结构引化合物的毒性以及该类化合物中不同结构引起的毒性差异称为构效关系起的毒性差异称为构效关系。现在学习的是第47页，共77页例例1：壬基酚聚氧化乙烯醚：壬基酚聚氧化乙烯醚 清洁剂、油墨中的发泡剂和表面活性剂。清洁剂、油墨中的发泡剂和表面活性剂。结构与毒性关系结构与毒性关系C9H19C6H4O(CH2CH2O)nCH2CH2OH n=1429，严重心脏坏死；，严重心脏坏死；n29，无心肌病变。，无心肌病变。1、利用定性构效关系设计更加安全的化、利用定性构效关系设计更加安全的化学品学品现在学习的是第48
35、页，共77页例例2：缩水甘油醚（：缩水甘油醚（Glycidyl Ethers），合成试剂。），合成试剂。结构与毒性关系结构与毒性关系n=79，口服或呼吸引起睾丸损伤；，口服或呼吸引起睾丸损伤；n1113，无病变。，无病变。现在学习的是第49页，共77页例例3：1,2,4-三唑三唑-3-硫酮含有硫酮含有CN基团，基团，“毒性基团毒性基团”，对甲状腺有毒；，对甲状腺有毒；阻碍甲状腺合成甲状腺荷尔蒙，阻碍甲状腺合成甲状腺荷尔蒙，引起甲状腺机能减退。引起甲状腺机能减退。可用于治疗甲状腺机能亢进。可用于治疗甲状腺机能亢进。机理机理：在甲状腺荷尔蒙的合成中，甲状腺过氧化酶催化：在甲状腺荷尔蒙的合成中，甲状
36、腺过氧化酶催化碘引入酪氧酸的反应，唑类物质抑制甲状腺过氧化酶的碘引入酪氧酸的反应，唑类物质抑制甲状腺过氧化酶的作用。作用。结构与毒性关系结构与毒性关系：与取代基类型和位置有极大关系：与取代基类型和位置有极大关系现在学习的是第50页，共77页取代取代1,2,4-三唑三唑-3-硫酮的结构与毒性硫酮的结构与毒性一般结构一般结构R1R2R3相对毒性相对毒性CH3HHCH3HCH3HHCH3HHHCH3HHHCH3CH3-C6H5HH1.01.2212.07.15.74.73.6现在学习的是第51页，共77页 例例4：羧酸：羧酸 有机合成原料，合成中间体、增塑剂、催化剂、有机合成原料，合成中间体、增塑剂
37、、催化剂、保鲜剂等。保鲜剂等。药效：药效：2-丙基戊酸，抗惊厥药。丙基戊酸，抗惊厥药。毒性：肝中毒、畸胎作用等。毒性：肝中毒、畸胎作用等。结构与毒性关系：结构与毒性关系：当当2 2位位C C上全为上全为H H原子，或全为烷基取代基而无原子，或全为烷基取代基而无H H原子时，毒性较小；原子时，毒性较小；2 2位位C C与与3 3位位C C之间或之间或3 3位位C C与与4 4位位C C之间有双键时，毒性较小。之间有双键时，毒性较小。现在学习的是第52页，共77页毒性较小的羧酸结构毒性较小的羧酸结构现在学习的是第53页，共77页定量构效关系（定量构效关系（QSARs）：）：关联一系列物质生物活性与
38、一种或多关联一系列物质生物活性与一种或多种物理化学性质的关系式。把化学结构转化为描述物理化学性质种物理化学性质的关系式。把化学结构转化为描述物理化学性质的参数，而这些物理化学性质又与生物反应活性相关的。的参数，而这些物理化学性质又与生物反应活性相关的。常用回归式常用回归式：log(1/p)=a(x)2+b(x)+c(y)+d p为表现出生物活性的事物的最低浓度；为表现出生物活性的事物的最低浓度；x和和y为描述生物活性的物理化性性质；为描述生物活性的物理化性性质；a、b、c、d为系数。为系数。作用作用：定量预测化合物的毒性（药效）。定量预测化合物的毒性（药效）。美国国家环保署美国国家环保署198
39、1年药物的毒性定量构效关系，计算程序，年药物的毒性定量构效关系，计算程序，42类类化学品，化学品，100多个回归方程。多个回归方程。2、利用定量构效关系设计更加安全的化学品、利用定量构效关系设计更加安全的化学品现在学习的是第54页，共77页 基团贡献法基团贡献法（Group Contribution Method）模型：）模型：又称碎片贡献法（又称碎片贡献法（Fragments Contribution Method）模型，是定量结构活性关系中最常用的）模型，是定量结构活性关系中最常用的方法。根据方法。根据Langmuir 1925年提出的独立作用原理年提出的独立作用原理建立起来。建立起来。独
40、立作用原理独立作用原理：一种物质的物理化学性质或功效一种物质的物理化学性质或功效可以看成是物质分子中各种结构或基团的独立贡可以看成是物质分子中各种结构或基团的独立贡献（作用）的加合。献（作用）的加合。三、用基团贡献法构筑构效关系三、用基团贡献法构筑构效关系现在学习的是第55页，共77页 基团贡献法原理基团贡献法原理：某一活性组分是组成分子的某一活性组分是组成分子的1个或个或n个碎片或二级结构的贡献或贡献之和，而同一碎片所个碎片或二级结构的贡献或贡献之和，而同一碎片所能作出的贡献在不同的化合物中是相同的，与他所处能作出的贡献在不同的化合物中是相同的，与他所处的化合物无关。的化合物无关。依据依据：
41、在分子水平上，模型中的每一碎片与活性之间在分子水平上，模型中的每一碎片与活性之间有清楚的机理关系有清楚的机理关系现在学习的是第56页，共77页基团贡献法的实现基团贡献法的实现：有足够量的一系列测量值（训练系列）可用于有足够量的一系列测量值（训练系列）可用于建造模型；建造模型；可分辨一系列结构碎片与活性之间的关系，从而可分辨一系列结构碎片与活性之间的关系，从而理性化地解释其作用。理性化地解释其作用。基团贡献法的应用基团贡献法的应用：定量预测未知物的构效关系。定量预测未知物的构效关系。现在学习的是第57页，共77页 电子等排同物理性质现象电子等排同物理性质现象：具有特征的分子结构和具有特征的分子结
42、构和电子特征的物质，不管其结构是否相似，通常具有相电子特征的物质，不管其结构是否相似，通常具有相似的物理性质和其他性质，似的物理性质和其他性质，Langmuir称之为电子等称之为电子等排同物理性质现象。排同物理性质现象。电子等排物电子等排物：是这样一些物质和基团，他们由于是这样一些物质和基团，他们由于有相同数目的原子、相同数目的电子且电子的排有相同数目的原子、相同数目的电子且电子的排布方式相同，因而有相同的电荷。布方式相同，因而有相同的电荷。四、用等电排置换设计更加安全的化学品四、用等电排置换设计更加安全的化学品现在学习的是第58页，共77页 Burger的电子等排物定义的电子等排物定义：分子
43、轨道理论分子轨道理论 除除Langmuir所述以外，具有相似分子形状和体积，大所述以外，具有相似分子形状和体积，大致相似的电子排布，因而表现出相似物理化性性质的分致相似的电子排布，因而表现出相似物理化性性质的分子、原子、取代基等。子、原子、取代基等。现在学习的是第59页，共77页电子等排物举例电子等排物举例现在学习的是第60页，共77页现在学习的是第61页，共77页 电子等排物例电子等排物例1：苯、吡啶和噻吩：苯、吡啶和噻吩 苯、噻吩和吡啶是电子等排物，尽管它们的结构并不苯、噻吩和吡啶是电子等排物，尽管它们的结构并不完全相同，它们的化学性质仍然相似，比如：都具有芳香完全相同，它们的化学性质仍然
44、相似，比如：都具有芳香性，都是液体，分子体积和大小相差不大等。苯和噻吩的性，都是液体，分子体积和大小相差不大等。苯和噻吩的沸点十分相近（沸点十分相近（81 C)。原因原因：CHCH与与N和和S是电子等排结构。是电子等排结构。应用应用：电子等排的化合物可能具有相似的生物活性；：电子等排的化合物可能具有相似的生物活性；通过等电排结构的置换，可能给某化合物赋予某些生物活通过等电排结构的置换，可能给某化合物赋予某些生物活性，增强或降低某些方面的生物活性。性，增强或降低某些方面的生物活性。现在学习的是第62页，共77页 电子等排物例电子等排物例2：苯并蒽：苯并蒽7-甲基苯并蒽：已知的致癌物甲基苯并蒽：已
45、知的致癌物7-甲基甲基-1-氟苯并蒽：无致癌活性氟苯并蒽：无致癌活性原因：原因：7-甲基苯并蒽在甲基苯并蒽在代谢过程中会在代谢过程中会在1,2位位发生环氧化而被生物活发生环氧化而被生物活化引发中毒，而用电子化引发中毒，而用电子等排物氟原子取代氢原等排物氟原子取代氢原子后，氟原子使子后，氟原子使1,2位的位的环氧化反应受阻。环氧化反应受阻。现在学习的是第63页，共77页电子等排物例电子等排物例3：乙酸和氟乙酸：乙酸和氟乙酸乙酸：乙酸：CH3COOH，无毒性，无毒性氟乙酸：氟乙酸：FCH2COOH，毒性很大，半致死量（，毒性很大，半致死量（LD50)25mg/kg原因：原因：在生物体内，乙酸与辅酶
46、在生物体内，乙酸与辅酶A发生相互作用，生成乙发生相互作用，生成乙酰辅酶酰辅酶A，乙酰辅酶，乙酰辅酶A是柠檬酸循环中一个必不可少的中是柠檬酸循环中一个必不可少的中间体，柠檬酸循环是制造能量的一个基本生化过程。间体，柠檬酸循环是制造能量的一个基本生化过程。氟乙酸与乙酸是电子等排物氟乙酸与乙酸是电子等排物：也能生成氟代乙酸辅酶：也能生成氟代乙酸辅酶A。氟代乙。氟代乙酸辅酶酸辅酶A进入柠檬酸循环后生成氟代柠檬酸盐，他会阻碍鸟头酸进入柠檬酸循环后生成氟代柠檬酸盐，他会阻碍鸟头酸酶（酶（Aconitase）工作，因而引发毒性。）工作，因而引发毒性。现在学习的是第64页，共77页电子等排物置换法应用例电子等
47、排物置换法应用例4：抗溃疡药：抗溃疡药麦角胺（麦角胺（Metiamide）：）：降低肠胃道的酸分泌，但其硫降低肠胃道的酸分泌，但其硫脲结构有致毒作用。脲结构有致毒作用。塞麦替酊（塞麦替酊（Cimetidine）：）：将麦角胺分子中的硫脲结构将麦角胺分子中的硫脲结构用氰基胍（用氰基胍（Cyanoquanidine）取代，去除麦角胺的毒）取代，去除麦角胺的毒性，成为最常用的抗溃疡药。性，成为最常用的抗溃疡药。现在学习的是第65页，共77页电子等排物置换法应用例电子等排物置换法应用例5：偶氮染料：偶氮染料中心原子中心原子Cr：色彩好、染色速度快，：色彩好、染色速度快，6价铬，强致癌物质价铬，强致癌物
48、质Fe电子等排置换电子等排置换Cr：同样的色彩和染色速度，无毒：同样的色彩和染色速度，无毒现在学习的是第66页，共77页电子等排物置换法应用例电子等排物置换法应用例6：杀虫剂：杀虫剂MTI-800：烈性杀虫剂，对鱼有毒性，：烈性杀虫剂，对鱼有毒性，LD50 3mg/LSi原子电子等排取代一个原子电子等排取代一个C原子，杀虫效率有所降低原子，杀虫效率有所降低(MTI -800的的0.20.6倍倍)，但毒性显著降低，浓度为，但毒性显著降低，浓度为50mg/L时观察不时观察不到鱼死亡。到鱼死亡。现在学习的是第67页，共77页“软软”药剂药剂：具有生理活性、治疗上十分有用，在人具有生理活性、治疗上十分
49、有用，在人体内完成治疗后很快转化为无毒物质的药物，也称为体内完成治疗后很快转化为无毒物质的药物，也称为“后代谢设计后代谢设计”（Retrometabolic Design）。）。原理原理：具有所需治疗效力，能在单步代谢（非氧化代具有所需治疗效力，能在单步代谢（非氧化代谢）过程中转化为可排泄的无毒物质。谢）过程中转化为可排泄的无毒物质。化学品设计的应用化学品设计的应用：烷基化试剂和烷基化试剂和DDT的替代物。的替代物。“软软”化学设计化学设计现在学习的是第68页，共77页盐酸十六烷基吡啶：有效的防腐剂，对哺乳动物有严重毒性，盐酸十六烷基吡啶：有效的防腐剂，对哺乳动物有严重毒性，老鼠老鼠LD50
50、108mg/kg“软软”化学设计举例盐酸十六烷基吡啶化学设计举例盐酸十六烷基吡啶新药剂：新药剂：防腐结构不变，毒性显著降低，老鼠防腐结构不变，毒性显著降低，老鼠LD50 4000mg/kg现在学习的是第69页，共77页设计依据：设计依据：功能（有效）结构功能（有效）结构新药剂：保持原功能团结构，用新药剂：保持原功能团结构，用取代原分子中的取代原分子中的CH2CH2基团基团效果：新分子的侧链仍为效果：新分子的侧链仍为16个个C原子，但在血液中原子，但在血液中能很快代谢分解为吡啶、甲醛及十四碳酸，毒性较小，能很快代谢分解为吡啶、甲醛及十四碳酸，毒性较小，防腐性能相当。防腐性能相当。现在学习的是第7