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1、抗微生物药物概论抗微生物药物概论林林 蓉蓉Department of pharmacology Antimicrobial Agents1第一节第一节 常用术语常用术语第二节第二节 抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制第三节第三节 耐药性及耐药机制耐药性及耐药机制第四节第四节 抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则Antimicrobial Agents2F抗微生物药物，也即抗感染药物抗微生物药物，也即抗感染药物抗菌药物抗菌药物 抗细菌药物：抗生素、合成或半合成药物抗细菌药物：抗生素、合成或半合成药物 抗真菌药物抗真菌药物抗生素：抗生素：合成抗菌药物包括：氟喹酮类磺胺类等。合成抗菌药物包括：氟喹
2、酮类磺胺类等。即杀灭或者抑制微生物生长或繁殖的药物，包括抗菌即杀灭或者抑制微生物生长或繁殖的药物，包括抗菌药物、抗病毒药物、抗滴虫原虫药物、抗支原体衣原药物、抗病毒药物、抗滴虫原虫药物、抗支原体衣原体立克次体药物等，但不包括抗寄生虫药物。体立克次体药物等，但不包括抗寄生虫药物。青霉素类、头饱菌素类，氨基糖苷类，大环内酯类、青霉素类、头饱菌素类，氨基糖苷类，大环内酯类、四环素类、氯霉素类、林可霉素类等。四环素类、氯霉素类、林可霉素类等。3第一节第一节常常 用用 术术 语语4F化学治疗（化学治疗（chemotherapychemotherapy，化疗）化疗）F对病原体对病原体(微生物、寄生虫微生物
3、、寄生虫)及肿瘤细胞所致及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗称之。疾病的药物治疗称之。Chemotherapy is the drug treatment for the diseases caused by bacteria and the other pathologic microorganisms,parasites,and tumor cells.5F抗菌药物（抗菌药物（antibacterial agentsantibacterial agents）对对病病原原菌菌有有抑抑制制和和杀杀灭灭作作用用,用用于于细细菌菌感感染染性性疾疾病病治治疗疗的的药药物物。包包括括抗抗生生素素和和人人工工合
4、合成成抗抗菌药。菌药。抗抗生生素素（antibioticsantibiotics）：某某些些微微生生物物(细细菌菌、真真菌菌、放放线线菌菌等等)在在其其生生活活过过程程中中产产生生的的具具有有抗抗病病原原体作用和其他活性的一类物质。体作用和其他活性的一类物质。6 抗菌作用抗菌作用耐药性耐药性抗病能力抗病能力防治作用防治作用&不良反应不良反应体内过程体内过程机机 体体致致 病病7Drug-pathogen-patientintrinsic versus acquiredImmune responseabsorption,distribution,metabolism,elimination8抑菌
5、药（抑菌药（bacteriostatic drugsbacteriostatic drugs）抑制病原菌生长繁殖，抑制病原菌生长繁殖，抑制病原菌生长繁殖，抑制病原菌生长繁殖，无杀灭作用无杀灭作用无杀灭作用无杀灭作用杀菌药（杀菌药（bactericidal drugsbactericidal drugs）抑制病原菌生长繁殖，抑制病原菌生长繁殖，抑制病原菌生长繁殖，抑制病原菌生长繁殖，杀灭病原菌杀灭病原菌杀灭病原菌杀灭病原菌9Drug classificationsBacteriostatic:inhibit the growth and replication,but does not kill
6、.Examples Sulfonamides Trimethoprim Chloramphenicol Tetracycline Erythromycin Clindamycin Examples -Lactams Quinolones Vancomycin Aminoglycosides (most)Bacteriocidal:kill susceptiblebacteria.10抗菌谱（抗菌谱（antibacterial spectrumantibacterial spectrum）定义：抗菌药物的抗菌作用范围定义：抗菌药物的抗菌作用范围窄窄 谱谱 抗抗 菌菌 药药：仅仅 对对 单单 一一
7、 菌菌 种种 或或 一一 属属 细细 菌菌 具具 有有 抗抗 菌菌 作作 用，抗菌范围窄用，抗菌范围窄广谱抗菌药：广谱抗菌药：对多种不同病原菌具有抗菌作用，对多种不同病原菌具有抗菌作用，抗菌范围广抗菌范围广 11抗菌活性（抗菌活性（antibacterial activityantibacterial activity）抗菌药物抑制和杀灭病原菌的能力抗菌药物抑制和杀灭病原菌的能力常用最低抑菌浓度（常用最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度）和最低杀菌浓度（MBC）表示。）表示。最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MICMICMICMIC）体外抑制病原菌生长的最低药物浓度体外抑
8、制病原菌生长的最低药物浓度 最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBCMBCMBCMBC）体外杀灭或使菌数减少体外杀灭或使菌数减少99.9%的最低药物浓度的最低药物浓度12 化疗指数（化疗指数（chemotherapeutic indexchemotherapeutic index）评价化疗药物有效性与安全性的指标。评价化疗药物有效性与安全性的指标。LD50/ED50或或LD5/ED95即动物半数致死剂量与感染动物即动物半数致死剂量与感染动物半数有效剂量之比。半数有效剂量之比。是评价化疗药物应用价值的参数之是评价化疗药物应用价值的参数之一，值越大，表示药物疗效高，毒性小。一
9、，值越大，表示药物疗效高，毒性小。但这是相对的，如青霉素小剂量可致过敏性休克，但其但这是相对的，如青霉素小剂量可致过敏性休克，但其化疗指数大。化疗指数大。13第二节第二节抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制Mechanisms of antimicrobial agents14Mechanisms of antimicrobial agents A.Inhibition of cell wall synthesis B.Inhibition of functions of cellular membrane C.Inhibition of protein synthesis D.Inhibitio
10、n of nucleic acid synthesis E.Inhibition of folic acid synthesis15细菌细胞壁的主要成分细菌细胞壁的主要成分:糖类、蛋白质、类脂质糖类、蛋白质、类脂质 G G+：壁质（：壁质（黏肽、多糖肽黏肽、多糖肽）50%-60%50%-60%耐胞内耐胞内20-3020-30个大气压的渗透压个大气压的渗透压 G G-：黏肽层较薄，胞浆渗透压低：黏肽层较薄，胞浆渗透压低 外膜外膜构成：脂多糖、磷脂、膜蛋白构成：脂多糖、磷脂、膜蛋白一.一.干扰细菌细胞壁合成干扰细菌细胞壁合成 Inhibition of cell wall synthesisInh
11、ibition of cell wall synthesis 16黏肽黏肽17GA A 作用于胞浆内黏肽合成阶段的药物作用于胞浆内黏肽合成阶段的药物G 磷霉素、环丝氨酸磷霉素、环丝氨酸GB B 作用于细胞膜黏肽合成阶段的药物作用于细胞膜黏肽合成阶段的药物G 万古霉素、杆菌肽万古霉素、杆菌肽GC C 作用于胞膜外黏肽合成阶段的药物作用于胞膜外黏肽合成阶段的药物G -内酰胺类内酰胺类18二二.损伤细菌细胞膜及其功能损伤细菌细胞膜及其功能Inhibition of functions of cellular membraneInhibition of functions of cellular me
12、mbrane 抗真菌的多烯类抗生素抗真菌的多烯类抗生素细胞膜上固醇类物质细胞膜上固醇类物质抗抗G G-菌多肽类抗生素菌多肽类抗生素吡咯类抗菌药吡咯类抗菌药细胞膜内磷脂细胞膜内磷脂抑制固醇类合成抑制固醇类合成细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加细菌体内重要成分外漏细菌体内重要成分外漏细菌死亡细菌死亡191.1.抑制细菌核酸合成抑制细菌核酸合成影响细菌叶酸代谢影响细菌叶酸代谢Inhibition of folic acid synthesis抑制核酸合成抑制核酸合成Inhibition of nucleic acid synthesis 喹诺酮类喹诺酮类：抑制：抑制DNADNA螺旋酶螺旋酶 利福霉素类
13、利福霉素类：抑制：抑制RNA RNA 聚合酶聚合酶 氟胞嘧啶氟胞嘧啶：抑制腺苷酸合成酶抑制腺苷酸合成酶三三.影响细菌体内生命物质合成影响细菌体内生命物质合成20影响细菌体内生命物质合成影响细菌体内生命物质合成2.2.抑制细菌蛋白质的合成抑制细菌蛋白质的合成Inhibition of protein synthesis氨基苷类氨基苷类：与：与30S30S亚基结合，影响蛋白质合成全过亚基结合，影响蛋白质合成全过程程四环素类四环素类：与：与30S30S亚基结合，阻碍肽链形成亚基结合，阻碍肽链形成氯霉素、林可霉素和红霉素氯霉素、林可霉素和红霉素：与：与50S50S亚基结合，阻亚基结合，阻止肽链形成和延
14、长止肽链形成和延长2122Mechanisms of antimicrobial agents A.Inhibition of cell wall synthesis B.Inhibition of functions of cellular membrane C.Inhibition of protein synthesis D.Inhibition of nucleic acid synthesis E.Inhibition of folic acid synthesis23 1.1.来源：来源：intrinsic resistanceintrinsic resistance acquir
15、edacquired resistanceresistance*cross resistance*cross resistance：细菌对某种抗菌药产生耐药性后，对其他从细菌对某种抗菌药产生耐药性后，对其他从未接触的抗菌药也产生耐药性。未接触的抗菌药也产生耐药性。第三节第三节 抗（耐）药性抗（耐）药性(resistance)242.2.细菌耐药性发生机制细菌耐药性发生机制Mechanisms of antibacterial resistance25 耐药机制一耐药机制一 产生灭活抗菌药物的酶产生灭活抗菌药物的酶 Produce enzymes that destroy the chemica
16、l structures of drugs-内酰胺类酶内酰胺类酶水解酶水解酶氨基苷类抗生素钝化酶氨基苷类抗生素钝化酶合成酶合成酶其他灭活抗菌药物的酶其他灭活抗菌药物的酶26耐药机制二耐药机制二 抗菌药作用靶位改变抗菌药作用靶位改变Develop an altered structural target for the drug靶酶的改变靶酶的改变 对对-内酰胺类耐药内酰胺类耐药1 1）产生）产生-内酰胺酶内酰胺酶 2 2）靶酶）靶酶PBPsPBPs改变改变 通过：靶酶与抗生素结合的亲和力通过：靶酶与抗生素结合的亲和力 靶酶的生成靶酶的生成 产生新的靶产生新的靶 27耐药机制二耐药机制二 靶位结
17、构改变靶位结构改变 链霉素：链霉素：菌体核糖体菌体核糖体30S30S亚基的靶位结构改变亚基的靶位结构改变 林可霉素、红霉素林可霉素、红霉素：核糖体：核糖体23S23S亚基亚基RNARNA上腺嘌上腺嘌 呤甲基化呤甲基化 28耐药机制三耐药机制三 抗菌药物渗透障碍抗菌药物渗透障碍Change their cell membrane and cell wall permeability to the drug 细菌细胞壁、膜通透屏障作用细菌细胞壁、膜通透屏障作用（1 1）G G-菌菌 外膜：铜绿假单胞菌外膜：铜绿假单胞菌天然耐药天然耐药 通道蛋白丢失：通道蛋白丢失：-内酰胺类内酰胺类获得性耐药获得性
18、耐药 （2 2）G G+菌：菌：细胞壁坚厚细胞壁坚厚 29耐药机制四耐药机制四细菌对抗菌药物的泵出作用细菌对抗菌药物的泵出作用 特点：特点：（1 1）主动泵出：需能量）主动泵出：需能量 （2 2）非特异性）非特异性 （3 3）产生多重耐药性）产生多重耐药性 （4 4）泵出系统由跨膜蛋白，外膜蛋白和）泵出系统由跨膜蛋白，外膜蛋白和辅助蛋白组成辅助蛋白组成 （5 5）主要对）主要对-内酰胺类，大环内酯类，内酰胺类，大环内酯类，四环素类、氯霉素类及氟喹诺酮类耐药四环素类、氯霉素类及氟喹诺酮类耐药30耐药机制四耐药机制四 细菌代谢途径的改变细菌代谢途径的改变Develop an altered met
19、abolic pathway 金葡菌对磺胺类耐药的原因：金葡菌对磺胺类耐药的原因：&对氨基苯甲酸生成增多对氨基苯甲酸生成增多&耐药菌株直接利用外源性叶酸耐药菌株直接利用外源性叶酸31避免细菌耐药性的产生避免细菌耐药性的产生合理选用抗菌药合理选用抗菌药 足够的剂量和疗程足够的剂量和疗程必要时联合用药必要时联合用药 有计划的轮换供药有计划的轮换供药开发新的抗菌药开发新的抗菌药32Produce enzymes that destroy the chemical structures of drugs Change their cell membrane and cell wall permeabi
20、lity to the drugDevelop an altered structural target for the drug Develop an altered metabolic pathwayMechanisms of antibacterial resistance33第四节第四节 抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则34应用原则应用原则病原菌的确认诊断病原菌的确认诊断抗菌药物的预防性应用抗菌药物的预防性应用肝、肾功能不良者抗菌药应用肝、肾功能不良者抗菌药应用老年人、儿童、孕妇抗菌药应用老年人、儿童、孕妇抗菌药应用抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用 35抗菌药物的联合应用抗
21、菌药物的联合应用 联合用药结果：联合用药结果：无关：联合应用无关：联合应用较强的单一药物作用较强的单一药物作用 相加：联合应用相加：联合应用=各药作用之和各药作用之和 增强：联合应用增强：联合应用 各药作用之和各药作用之和 拮抗：联合应用拮抗：联合应用无效或疗效减弱无效或疗效减弱36第一节第一节 常用术语常用术语第二节第二节 抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制第三节第三节 耐药性及耐药机制耐药性及耐药机制第四节第四节 抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则Antimicrobial Agents37Question-1What is a Bacteriostatic and Bacterioc
22、idal?inhibit the growth and replication,but does not killkill susceptible bacteria38Question-2What is a mechanisms of antimicrobial agents?A.Inhibition of cell wall synthesis B.Inhibition of functions of cellular membrane C.Inhibition of protein synthesis D.Inhibition of nucleic acid synthesis E.Inhibition of folic acid synthesis3940