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1、第五章第五章 抗微生物药概论抗微生物药概论 一、常用术语一、常用术语化学治疗学化学治疗学(ChemotherapyChemotherapy简称化疗):简称化疗):细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗统称化学治疗学。疾病的药物治疗统称化学治疗学。抗菌药抗菌药(Antimicrobial agentsAntimicrobial agents):):能抑制或杀灭病原菌,用于防治细菌感染能抑制或杀灭病原菌,用于防治细菌感染 性疾病的药物。性疾病的药物。1.抗菌作用(抗菌作用(Antibacterial action)(1)抗菌谱:(抗菌谱:(Antib
2、acterical spectrum)窄谱窄谱(narrow spectrum):抗菌谱窄,如异菸抗菌谱窄,如异菸 肼。肼。广谱广谱(broad spectrum):抗菌谱广,如四环抗菌谱广,如四环 素、氯霉素素、氯霉素(2)抗菌活性:抗菌活性:药物抑制或杀灭微生物的能力。药物抑制或杀灭微生物的能力。测定方法:测定方法:体外:体外:MIC能抑制培养基内细菌的最能抑制培养基内细菌的最 低浓度低浓度 MBC能杀灭培养基内细菌的低浓度能杀灭培养基内细菌的低浓度体内:体内:化学实验性治疗化学实验性治疗抑菌药抑菌药(bacteriostatic drugs):):如四环素、红霉素等如四环素、红霉素等杀菌
3、药杀菌药(bactericidal drugs):如如青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类及及氨氨基基甙甙类类和氟喹诺酮类等。和氟喹诺酮类等。药药物物的的抑抑菌菌与与杀杀菌菌还还和和药药物物的的浓浓度度及及作作用时间用时间等因素有关。等因素有关。2.耐药性(耐药性(Resistence):):细菌对药物敏感度细菌对药物敏感度或消失或消失导致该药的疗效导致该药的疗效或消失。或消失。金葡菌对青霉素的耐药性高金葡菌对青霉素的耐药性高达达90。3.安全度:安全度:理想的化疗药物:理想的化疗药物:抗菌作用强大,对人毒性低微。抗菌作用强大,对人毒性低微。化疗指数化疗指数LDLD50 50/ED/ED50
4、50 ,或,或LDLD5 5/ED/ED95 95 一般规律:化疗指数越大,疗效越高、一般规律:化疗指数越大,疗效越高、毒性越低。毒性越低。例外:青霉素对人几无毒性,但极个别例外:青霉素对人几无毒性,但极个别 人可发生过敏性休克(人可发生过敏性休克(1 16 6万)。万)。二、抗菌药作用机制二、抗菌药作用机制(Mechanism of antibacterial agents)二、抗菌药作用机制二、抗菌药作用机制 二、抗菌药作用机制二、抗菌药作用机制1、抑制细菌细胞壁的合成:、抑制细菌细胞壁的合成:青青霉霉素素类类抑抑制制细细胞胞壁壁肽肽聚聚糖糖的的交交叉叉连连结结细细胞胞壁壁缺缺损损水水分分
5、内内渗渗细细菌菌膨胀变形膨胀变形细菌破裂、溶解。细菌破裂、溶解。2、影响胞浆膜通透性:、影响胞浆膜通透性:多多粘粘菌菌素素与与细细胞胞膜膜内内磷磷酯酯结结合合细细胞胞膜膜通通透透性性细细胞胞内内重重要要物物质质外外漏漏细菌死亡。细菌死亡。制制霉霉素素、二二性性霉霉素素 B:与与真真菌菌细细胞胞膜膜麦麦角角固固醇醇结结合合形形成成孔孔道道细细胞胞内内重要物质外漏重要物质外漏真菌死亡。真菌死亡。3、抑制蛋白质合成:、抑制蛋白质合成:氨基甙类:氨基甙类:1抑核蛋白体抑核蛋白体 70S 始动复合物的生成始动复合物的生成2与核蛋白体与核蛋白体 30S的的 P10蛋白结合蛋白结合翻翻 译错误。译错误。3阻
6、止释放因子与核糖体结合抑制蛋阻止释放因子与核糖体结合抑制蛋 白质的释放白质的释放 抗菌药不影响人蛋白质的合成抗菌药不影响人蛋白质的合成因人与细菌的核蛋白体不同。因人与细菌的核蛋白体不同。细菌:细菌:70S(原核细胞)原核细胞)30S 50S 人:人:80S(真核细胞)真核细胞)40S 60S4、影响核酸代谢:、影响核酸代谢:利利福福平平:抑抑制制依依赖赖于于DNA的的RNA多多聚聚酶酶,从而抑制的从而抑制的mRNA合成合成氟氟喹喹诺诺酮酮类类:抑抑制制DNA螺螺旋旋酶酶抑抑制制DNA复制与复制与mRNA的转录的转录。5、抗叶酸代谢:、抗叶酸代谢:磺胺类磺胺类抑制二氢叶酸合成酶,抑制二氢叶酸合成
7、酶,TMP(甲氧苄啶)抑制二氢叶酸甲氧苄啶)抑制二氢叶酸还原酶,从而抑制还原酶,从而抑制DNA、RNA的的合成。合成。三、细菌耐药性三、细菌耐药性1产生灭活酶产生灭活酶(1)水水解解酶酶:b b 内内酰酰胺胺酶酶水水解解青青霉素或头孢菌素的霉素或头孢菌素的b b内酰胺环。内酰胺环。(2)钝钝化化酶酶:催催化化某某些些基基团团结结合合到到抗抗生生素素的的OH、NH2 上上 ,使使之之失失去去抗抗菌菌活活性性,如如G杆杆菌菌对对氨氨基基甙甙类类耐药。耐药。2、改变靶位结构:、改变靶位结构:1药物与靶位亲和力药物与靶位亲和力:如:如内酰内酰 胺类与胺类与PBPS结合结合。2靶位结构改变:靶位结构改变
8、:耐甲氧西林的金葡菌产生耐甲氧西林的金葡菌产生PBP2,(MRSA)链霉素:链霉素:P10蛋白改变蛋白改变 利福平:利福平:RNA多聚酶多聚酶亚基的改变亚基的改变 3、降低外膜通透性:、降低外膜通透性:细细菌菌细细胞胞膜膜存存在在特特异异通通道道与与非非特特异异通道,当通道的通透性通道,当通道的通透性耐药。耐药。(1)细细菌菌孔孔道道蛋蛋白白质质组组成成、数数目目、功功能改变:如能改变:如G 杆菌对氨基甙类耐药。杆菌对氨基甙类耐药。(2)产产生生新新的的蛋蛋白白质质堵堵塞塞孔孔道道:如如细细菌菌对四环素耐药。对四环素耐药。4通过主动泵出系统清除药物通过主动泵出系统清除药物细细 菌:菌:大肠杆菌
9、、金葡菌、表葡菌、铜绿大肠杆菌、金葡菌、表葡菌、铜绿 假单孢菌、空肠弯曲菌等。假单孢菌、空肠弯曲菌等。抗菌药:抗菌药:四环素、氟喹诺酮类、氯霉素、四环素、氟喹诺酮类、氯霉素、-内酰胺类等通过主动泵出而耐药。内酰胺类等通过主动泵出而耐药。5.其它:其它:代代谢谢拮拮抗抗物物:如如对对磺磺胺胺类类耐耐药的细菌药的细菌 产生大量的产生大量的PABA。耐药性产生的原因耐药性产生的原因(1)滥用)滥用 (2)局部用)局部用(3)剂量不足)剂量不足 (4)单独用)单独用(5)长期用。)长期用。对细菌耐药性的对策对细菌耐药性的对策1、应用抗菌药要有严格指征。、应用抗菌药要有严格指征。2、足量用药、疗程要适当
10、。、足量用药、疗程要适当。3、治疗慢性病要联合用药。、治疗慢性病要联合用药。4、不要局部用药。、不要局部用药。5、研制新药。、研制新药。第四节第四节 抗菌药的合理使用抗菌药的合理使用抗菌药应用的功绩:抗菌药应用的功绩:1、消灭了很多传染病、消灭了很多传染病 2、控制治好了很多感染性疾病、控制治好了很多感染性疾病抗菌药的应用带来的问题:抗菌药的应用带来的问题:1、耐药菌株的产生。、耐药菌株的产生。2、不良反应的出现:、不良反应的出现:毒性反应、过敏反应、二重感染。毒性反应、过敏反应、二重感染。3、浪费药物与金钱、浪费药物与金钱 4、带来虚假的安全感,延误正确诊疗。、带来虚假的安全感,延误正确诊疗
11、。一、抗菌药临床应用的基本原则一、抗菌药临床应用的基本原则1、严格按照适应症选药,不得滥用。、严格按照适应症选药,不得滥用。2、病毒感染、不明原因的发热不随便、病毒感染、不明原因的发热不随便 使用抗菌药。使用抗菌药。3、用抗菌药要足量,适当疗程。、用抗菌药要足量,适当疗程。4、皮肤粘膜等局部感染应避免应用抗、皮肤粘膜等局部感染应避免应用抗 菌药。菌药。5、预防应用及联合应用要有严格指征。、预防应用及联合应用要有严格指征。二、抗菌药的联合应用二、抗菌药的联合应用1疗效疗效 2 2延迟或延迟或耐药菌出现耐药菌出现3 3扩大抗菌范围扩大抗菌范围 4 4各抗菌药剂量各抗菌药剂量5 5各抗菌药不良反应各
12、抗菌药不良反应抗菌药的联合应用指征抗菌药的联合应用指征1 1、严重感染、严重感染2 2、混合感染、混合感染3 3、病原菌未明的感染、病原菌未明的感染3 3、慢性感染、慢性感染4 4、为了、为了药物毒性反应药物毒性反应(如两性霉素(如两性霉素B+B+氟胞嘧啶)氟胞嘧啶)一般采用两药联用一般采用两药联用抗菌药的分类抗菌药的分类繁殖期杀菌药繁殖期杀菌药:青霉类、头孢菌素类:青霉类、头孢菌素类静止期杀菌药静止期杀菌药:氨基甙类、多粘菌素类:氨基甙类、多粘菌素类速效抑菌药速效抑菌药:四环素类、氯霉素类、四环素类、氯霉素类、大环内酯类大环内酯类慢效抑药药慢效抑药药:磺胺类磺胺类联用抗菌药的结果联用抗菌药的
13、结果(体外与动物试验)(体外与动物试验)1 1、1+11+1:协同(增强):协同(增强)2 2、1+31+3:拮抗(可能):拮抗(可能)3 3、2+32+3:协同(增强或相加):协同(增强或相加)4 4、1+41+4:协同:协同 影响联合用药的因素影响联合用药的因素 菌种与菌株菌种与菌株 药物的剂量及给药顺序药物的剂量及给药顺序三、肝肾功能损害时抗菌药的应用三、肝肾功能损害时抗菌药的应用肾功能损害:肾功能损害:1、主要经肾排泄的药物、主要经肾排泄的药物*宜宜量和量和/或或 给药间隔时间给药间隔时间2、避免使用对肾有毒性的药物:、避免使用对肾有毒性的药物:万古霉素、氨基甙类、两性霉素万古霉素、氨基甙类、两性霉素B等等肾功能不全肾功能不全 给药量给药量 轻度轻度 2/3 中度中度 1/21/5 重度重度 1/51/10 肾功能肾功能损害者用药损害者用药肝功能不全者用药注意肝功能不全者用药注意(1)肝功能不全者慎用或忌用:)肝功能不全者慎用或忌用:氯霉素、林可霉素、红霉素、氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素等利福平、四环素等(2)早产儿、新生儿忌用:氯霉)早产儿、新生儿忌用:氯霉 素。素。