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1、 抗菌药物概论抗菌药物概论Introduction of antibacterial drugs抗菌药物概论抗菌药物概论n概述及常用术语概述及常用术语n微生物的种类微生物的种类n抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制n细菌的耐药性细菌的耐药性n抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则概述及常用术语概述及常用术语抗菌药物抗菌药物n由生物（包括微生物、动物和植物在内）由生物（包括微生物、动物和植物在内）在其生命活动过程中所产生的，能在低浓在其生命活动过程中所产生的，能在低浓度下有选择地抑制或影响它种生物功能的度下有选择地抑制或影响它种生物功能的有机物质有机物质抗生素及由人工半合成、全抗生素及由人工半
2、合成、全合成的一类化学药物的总称。合成的一类化学药物的总称。化学治疗化学治疗n用化学药物抑制或杀灭体内的用化学药物抑制或杀灭体内的病原微生物病原微生物、寄生虫寄生虫及及恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞，消除或缓解由他，消除或缓解由他们所引起的疾病。们所引起的疾病。化疗药物分类化疗药物分类抗菌药抗菌药抗真菌药抗真菌药抗病毒药抗病毒药 化疗药物的临床应用中，应充分认识机化疗药物的临床应用中，应充分认识机体、病原体和药物三者之间的辩证关系。体、病原体和药物三者之间的辩证关系。机体机体病原微生物病原微生物抗菌药物抗菌药物机体、抗菌药物及病原微生物三者的关系机体、抗菌药物及病原微生物三者的关系机体、抗菌药物及病
3、原微生物三者的关系机体、抗菌药物及病原微生物三者的关系防治作用与不良反应防治作用与不良反应防治作用与不良反应防治作用与不良反应体内过程体内过程抗菌作用抗菌作用抗菌作用抗菌作用耐药性耐药性耐药性耐药性抗病能力抗病能力抗病能力抗病能力致病作用致病作用致病作用致病作用 理想的抗病原微生物药物理想的抗病原微生物药物n高度选择性高度选择性n不易产生耐药性不易产生耐药性n药动学特点优良药动学特点优良n性状稳定性状稳定n价格低廉价格低廉常用术语常用术语n抗生素抗生素n化疗指数化疗指数n抗菌谱抗菌谱n窄谱抗菌药物窄谱抗菌药物n广谱抗菌药物广谱抗菌药物n抗菌活性抗菌活性n细菌耐药性细菌耐药性n最低抑菌浓度最低抑
4、菌浓度n杀菌剂杀菌剂n最低杀菌浓度最低杀菌浓度n抗生素后效应抗生素后效应n抗生素后促白细胞效应抗生素后促白细胞效应n防细菌变异浓度防细菌变异浓度n联合药敏指数联合药敏指数n化疗指数化疗指数常用术语常用术语 抗生素（antibiotics）：由某些微生物产生的具有抑制或杀灭其他微生物的作用的化学物质。天然抗生素：由微生物培养天然抗生素：由微生物培养液中提取的，如青霉素液中提取的，如青霉素G G。半合成抗生素：对天然抗生半合成抗生素：对天然抗生素进行结构改造后获得的，素进行结构改造后获得的，如头孢菌素。如头孢菌素。广谱类：如氟喹诺酮类、四广谱类：如氟喹诺酮类、四环素类、氯霉素等。环素类、氯霉素等。
5、窄谱类：对一种或有限的几种窄谱类：对一种或有限的几种病原微生物有抑制、杀灭作病原微生物有抑制、杀灭作用的；如青霉素用的；如青霉素G、异烟肼、异烟肼等。等。常用术语常用术语 抗菌谱抗菌谱抗菌谱抗菌谱（antibacterial spectrumantibacterial spectrumantibacterial spectrumantibacterial spectrum）：）：）：）：是指药物抑制是指药物抑制是指药物抑制是指药物抑制或杀灭细菌的范围。或杀灭细菌的范围。或杀灭细菌的范围。或杀灭细菌的范围。抗菌活性抗菌活性抗菌活性抗菌活性（antibacterial activityantiba
6、cterial activityantibacterial activityantibacterial activity）：）：）：）：是指药物抑是指药物抑是指药物抑是指药物抑制或杀灭细菌的能力。制或杀灭细菌的能力。制或杀灭细菌的能力。制或杀灭细菌的能力。细菌耐药性细菌耐药性细菌耐药性细菌耐药性（bacterial resistancebacterial resistancebacterial resistancebacterial resistance）：）：）：）：指病原菌与指病原菌与指病原菌与指病原菌与抗菌药物多次接触后，对药物的敏感性下抗菌药物多次接触后，对药物的敏感性下抗菌药物多次接
7、触后，对药物的敏感性下抗菌药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失的现象，造成抗菌药物临床疗降甚至消失的现象，造成抗菌药物临床疗降甚至消失的现象，造成抗菌药物临床疗降甚至消失的现象，造成抗菌药物临床疗效降低或无效。效降低或无效。效降低或无效。效降低或无效。n n抑菌药抑菌药抑菌药抑菌药（bacteriostaticbacteriostaticbacteriostaticbacteriostatic drugs drugs drugs drugs）：能抑）：能抑）：能抑）：能抑制细菌生长增殖，但无杀菌作用的药物。制细菌生长增殖，但无杀菌作用的药物。制细菌生长增殖，但无杀菌作用的药物。制细菌生长
8、增殖，但无杀菌作用的药物。n n最低抑菌浓度最低抑菌浓度最低抑菌浓度最低抑菌浓度（MICMICMICMIC）：能够抑制培养基）：能够抑制培养基）：能够抑制培养基）：能够抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。内细菌生长的最低药物浓度。内细菌生长的最低药物浓度。内细菌生长的最低药物浓度。n n杀菌药杀菌药杀菌药杀菌药（bactericidal drugsbactericidal drugsbactericidal drugsbactericidal drugs）：不仅能）：不仅能）：不仅能）：不仅能抑制细菌生长繁殖，而且能杀灭细菌的药抑制细菌生长繁殖，而且能杀灭细菌的药抑制细菌生长繁殖，而且能杀灭细
9、菌的药抑制细菌生长繁殖，而且能杀灭细菌的药物。物。物。物。n n最低杀菌浓度最低杀菌浓度最低杀菌浓度最低杀菌浓度（MBCMBCMBCMBC）：能够杀灭培养基）：能够杀灭培养基）：能够杀灭培养基）：能够杀灭培养基内细菌的最低药物浓度。内细菌的最低药物浓度。内细菌的最低药物浓度。内细菌的最低药物浓度。常用术语常用术语常用术语常用术语n n抗生素后效应抗生素后效应（postantibioticpostantibiotic effect,PAE effect,PAE）：是是是是指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血清浓度指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血清浓度指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血清浓度
10、指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然持续一定时间。抑制作用依然持续一定时间。抑制作用依然持续一定时间。抑制作用依然持续一定时间。n nPAEPAEPAEPAE在临床给药方案设计和合理用药中具有重要意在临床给药方案设计和合理用药中具有重要意在临床给药方案设计和合理用药中具有重要意在临床给药方案设计和合理用药中具有重要意义义义义n n如：青霉素半衰期为如：青霉素半衰期为如：青霉素半衰期为如：青霉素半衰期为0.50.
11、50.50.5小时，药效可持续小时，药效可持续小时，药效可持续小时，药效可持续8-108-108-108-10小小小小时。时。时。时。n抗生素后促白细胞效应抗生素后促白细胞效应（PLAE）常用术语常用术语 指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE 是抗生素体内PAE 时间较长的主要机制。服药后时间MICMPC血清或组织中药物浓度MSW防细菌变异浓度防细菌变异浓度（MPC）抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成
12、功，而且不不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。可能出现耐药突变。防突变防突变浓度浓度MBC：最低杀菌浓度突变选择窗有效抑菌浓度常用术语常用术语n联合药敏指数联合药敏指数 (FIC)常用术语常用术语FIC=MICA药联用药联用/MICA药单用药单用+MICB药联用药联用/MICB药单用药单用FIC0.5-1 相加效应相加效应F
13、IC1-2 无关效应无关效应FIC2 拮抗效应拮抗效应化疗指数化疗指数（chemotherapeutic index,CI）LD50/ED50 或或 LD5/ED5临床价值临床价值药物治疗效果药物治疗效果对机体的毒性对机体的毒性CI常用术语常用术语微生物的种类微生物的种类n原核生物原核生物 细菌细菌细菌细菌、放线菌放线菌放线菌放线菌、衣原体衣原体衣原体衣原体、支原体支原体支原体支原体、立克次体立克次体立克次体立克次体、螺旋体螺旋体螺旋体螺旋体n真核生物真核生物 真菌（霉菌、酵母菌）、原生动物真菌（霉菌、酵母菌）、原生动物 藻类藻类n非细胞生物非细胞生物 病毒、类病毒、阮病毒等病毒、类病毒、阮病
14、毒等革革兰兰染染色色白喉棒状杆菌白喉棒状杆菌炭疽杆菌炭疽杆菌产气荚膜杆菌产气荚膜杆菌 气性坏疽（气性坏疽（Gas gangreneGas gangrene）是一种严重）是一种严重的创伤感染，以水肿、产气及全身中毒为特的创伤感染，以水肿、产气及全身中毒为特征，常由几种病原菌混合感染，主要为产气征，常由几种病原菌混合感染，主要为产气荚膜杆菌，还有水肿杆菌，败毒杆菌及溶组荚膜杆菌，还有水肿杆菌，败毒杆菌及溶组织杆菌等。织杆菌等。葡萄球菌葡萄球菌n是最常见的化脓性球菌，是医院交叉感染的重要来源 n金葡菌产生多种毒素与金葡菌产生多种毒素与酶：血浆凝固酶、葡萄球菌溶血素、杀白细胞素、肠毒素等。n所致疾病：
15、侵袭性疾病主要引起化脓性炎症。（1）皮肤软组织感染主要有疖、毛囊炎、伤口化脓等。（2）内脏器官感染如肺炎、脓胸、中耳炎、脑膜炎、心包炎、心内膜炎等，主要由金葡菌引起。（3）全身感染如败血症、脓毒血症等，多由金葡菌引起，新生儿或机体防御可能严重受损时表皮葡萄球菌也可引起严重败血症。金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌表表 皮皮 葡葡 萄萄 球球 菌菌腐腐 生生 葡葡 萄萄 球球 菌菌链球菌n链球菌是化脓性球菌的另一类常见细菌 n链球菌属细菌侵入人体引起的疾病分2类：1、是感染性疾病。如急性扁桃体炎、脓皮病、肺炎等；2、为变态反应性疾病。如急性肾小球肾炎等。n链球菌感染为人类常见疾病，不仅遍及世界各地，而
16、且四季均可发生。肺炎球菌n肺炎链球菌-肺炎球菌n链球菌在正常人的口腔及鼻咽部经常存在，一般不致病，只形成带菌状态。只有在免疫力下降时才致病。尤其在呼吸道病毒感染后或婴幼儿，年老体弱者易发生肺部感染。n主要引起大叶性肺炎 致病性大肠杆菌、肠产毒性大肠杆致病性大肠杆菌、肠产毒性大肠杆菌、肠侵袭性大肠杆菌、菌、肠侵袭性大肠杆菌、肠出血性大肠出血性大肠杆菌肠杆菌、肠黏附性大肠杆菌。、肠黏附性大肠杆菌。大肠杆菌大肠杆菌1 1、肠道外感染、肠道外感染 多为内源性感染，以泌尿系感染为主，如尿道炎、膀胱炎、肾盂肾炎。可引起腹膜炎、胆囊炎、阑尾炎等。婴儿、年老体弱、慢性消耗性疾病、大面积烧伤患者，大肠杆菌可侵入
17、血流，引起败血症。早产儿，尤其是生后30天内的新生儿，易患大肠杆菌性脑膜炎。2 2、急性腹泻、急性腹泻 某些血清型大肠杆菌能引起人类腹泻。肠产毒性大肠杆菌，肠致病性大肠杆菌。铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌即即绿脓杆菌绿脓杆菌，一种常见的条件致病菌，是院一种常见的条件致病菌，是院内感染的主要病原菌之一内感染的主要病原菌之一。铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 常引起术后伤口感染，也可引起褥疮、脓肿、化脓性中耳炎等。本菌引起的感染病灶可导致血行散播，而发生菌血症和败血症。烧伤后感染了铜绿色假单胞菌可造成死亡。该菌还是尿路感染的常见病原菌，特别常见于有过泌尿科操作的病人，尿路梗阻的病人或接受广谱抗生素的病人。淋球菌
18、 淋球菌（淋病奈瑟氏菌）为严格的人体寄生菌，常存在于急性尿道炎与阴道炎的脓性分泌物的白细胞中。引发淋病的病原体 该病菌具有自我调节能力，能够通过变异获得抗药性，或者至少使药物的疗效下降，并且它正在对越来越多种类的抗生素发展出这种免疫力。先是青霉素对它失效，再是四环素，环丙沙星，而现在到了头孢克肟。直的直的成束成束勾型勾型轮伞轮伞螺旋螺旋松螺旋松螺旋 丛生丛生 弯曲弯曲放线菌放线菌：肺内、颅内感染：肺内、颅内感染 放线菌是属于一类具有分支状菌丝体的细菌，格兰染色为阳性。放线菌放线菌 放线菌与人类关系密切，在医药工业上有重要意义。少数放线菌也会对人类构成危害。由放线菌引起的慢性化脓性疾病好发于面颈
19、部及胸腹部，以向周围组织扩展形成瘘管并排出带有硫磺样颗粒的脓液为特征 衣原体是一种既不同于细菌也不同于病毒的一种微生物。为革兰氏阴性病原体，广泛寄生于人类，哺乳动物及鸟类，仅少数有致病性。常见感染：常见感染：泌尿生殖道感染：沙眼衣原体变种引起；呼吸道感染：由肺炎衣原体及鹦鹉热衣原体引起。鹦鹉热衣原体鹦鹉热衣原体沙眼衣原体沙眼衣原体肺炎衣原体肺炎衣原体 衣原体衣原体没有细胞壁的原核生物没有细胞壁的原核生物泌尿生殖道感染：解脲支原体泌尿生殖道感染：解脲支原体 人型支原体人型支原体肺炎：肺炎支原体（飞沫传染）肺炎：肺炎支原体（飞沫传染）支原体不侵入机体组织与血液，而是在呼吸道或泌尿生殖道上皮细胞粘附
20、并定居后，通过不同机制引起细胞损伤。立克次氏体是一类专性寄立克次氏体是一类专性寄生于真核细胞内的生于真核细胞内的G-G-菌，。是菌，。是介于细菌与病毒之间，而接近介于细菌与病毒之间，而接近于细菌的一类原核生物。于细菌的一类原核生物。抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制药物的作用机制药物的作用机制n抑制细胞壁的合成抑制细胞壁的合成n影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性n影响胞浆内生命物质的合成影响胞浆内生命物质的合成影响叶酸代谢影响叶酸代谢抑制核酸合成抑制核酸合成抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成细菌结构与抗菌药作用部位示意图细菌的耐药性细菌的耐药性n耐药性（抗药性）：细菌与药物多次接耐药性（抗药性）：细
21、菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失。触后，对药物的敏感性下降甚至消失。分固有耐药性和获得耐药性分固有耐药性和获得耐药性n交叉耐药性：指致病微生物对某一种抗交叉耐药性：指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药后，对其他作用机制相菌药物产生耐药后，对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。似的抗菌药物也产生耐药性。产生耐药原因产生耐药原因n药物不能到达其靶部位药物不能到达其靶部位n细菌产生的酶使药物失活细菌产生的酶使药物失活n菌体内靶位结构的改变菌体内靶位结构的改变n代谢拮抗物形成增多代谢拮抗物形成增多 细胞壁渗透性改变细胞壁渗透性改变 改变特异性蛋白所改变特异性蛋白所构成的通道构成的通道
22、 缺少转运系统缺少转运系统 细菌内的主动外排细菌内的主动外排系统增强系统增强 细菌产生酶物质使药物失活，有钝化酶、水解酶两种。细菌产生酶物质使药物失活，有钝化酶、水解酶两种。钝化酶又称合成酶，使药物与酶合成，改造药物构型从钝化酶又称合成酶，使药物与酶合成，改造药物构型从而失效，如而失效，如乙酰转移酶乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶等。、磷酸转移酶、核苷转移酶等。水解酶则是直接使抗菌药物结构改变而使其失效，如水解酶则是直接使抗菌药物结构改变而使其失效，如内酰胺酶。内酰胺酶。细菌细菌耐药性产生耐药性产生的的机制机制1.产生灭活酶 水解酶、合成酶2.作用靶位改变 3.抗菌药物渗透障碍 4.主动外排
23、系统 5.改变代谢途径 细菌耐药性的转移方式细菌耐药性的转移方式1.1.突变突变 因编码某个蛋白质的基因发生突因编码某个蛋白质的基因发生突变，导致蛋白质结构改变，不能与药物变，导致蛋白质结构改变，不能与药物结合或结合能力降低。结合或结合能力降低。2 2 垂直传递垂直传递 耐药性在分裂繁殖过程中传耐药性在分裂繁殖过程中传递给子代的过程。递给子代的过程。3 3 水平转移水平转移 耐药性通过耐药性通过转化、转导、结转化、转导、结合合等方式从供体细胞转移给其他细菌的等方式从供体细胞转移给其他细菌的过程。过程。防治耐药性的措施防治耐药性的措施n严格掌握适应证，合理应用抗菌药；严格掌握适应证，合理应用抗菌
24、药；n足够剂量和适当疗程；足够剂量和适当疗程；n合理联合使用抗菌药；合理联合使用抗菌药；n严格控制抗菌药的局部应用和预防应严格控制抗菌药的局部应用和预防应用。用。抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则一、药物的选择一、药物的选择二、给药途径、剂量和疗程的确定二、给药途径、剂量和疗程的确定三、预防性用药三、预防性用药四、联合应用四、联合应用五、肝、肾功能障碍患者的使用五、肝、肾功能障碍患者的使用六、树立综合治疗观念六、树立综合治疗观念课间休息课间休息什么是转化？转导？结合？什么是转化？转导？结合？转化转化（transformation）：环境中的游离DN
25、A渗入到敏感菌的DNA中，使其表达的蛋白质发生改变，从而引起耐药性产生。转导转导（transduction）：由噬菌体将含有耐药基因的DNA片断导入细菌体内的过程。结合结合（conjugation）：通过菌毛或桥接进行细菌间基因传递的过程。可转移的遗传物质称为R因子，由耐药决定质粒和耐药转移因子组成。预防性用药预防性用药 一般情况下，抗菌药不宜作预防应用。以下情况属于有效预防：1、风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔、尿路或心脏手术前，用青霉素预防细菌性心内膜炎的发生；2、类切口手术术前预防使用抗生素；3、特殊情况下的类切口手术术前预防使用抗生素；4、风心病患儿或成人用苄星青霉素或普鲁卡因青
26、霉素预防风湿热的发生。联合应用联合应用 联合应用的目的联合应用的目的 提高抗菌活性；延缓耐药性产生；扩大提高抗菌活性；延缓耐药性产生；扩大抗菌范围；减轻毒副反应。抗菌范围；减轻毒副反应。联合应用的指征联合应用的指征 混混合感染单用一种抗菌难以控制者；合感染单用一种抗菌难以控制者；严重感染或伴有毒血症或休克者；严重感染或伴有毒血症或休克者；病因不明而又危及生命的严重感染；病因不明而又危及生命的严重感染；抗菌药难以达到感染部位者；抗菌药难以达到感染部位者；单用易产生耐药性的细菌感染。单用易产生耐药性的细菌感染。联合应用的药物联合应用的药物抗菌药依其性质分为四大类抗菌药依其性质分为四大类 1 1 繁
27、殖期杀菌药；繁殖期杀菌药；2 2 静止期杀菌药；静止期杀菌药；3 3 速效抑菌药；速效抑菌药；4 4 慢效抑菌药慢效抑菌药+：增强；：增强；+：拮抗；：拮抗；+：相加或无关；：相加或无关；+：增强或相加。：增强或相加。联合应用的注意事项联合应用的注意事项 避免使用抗菌机制相同的药物；避免使用抗菌机制相同的药物；避免使用毒性相同的药物；避免使用毒性相同的药物；避免多种抗菌药合用；避免多种抗菌药合用；避免药物间的配伍禁忌。避免药物间的配伍禁忌。高度选择性高度选择性n理想的化疗药物一般必须具有对宿主理想的化疗药物一般必须具有对宿主体内病原微生物有高度选择性的毒性，体内病原微生物有高度选择性的毒性，而对宿主无毒或毒性很低，最好还能而对宿主无毒或毒性很低，最好还能促进机体防御功能并能与其他抗菌药促进机体防御功能并能与其他抗菌药物联合应用消灭病原体。物联合应用消灭病原体。革兰染色革兰染色n革兰染色法是细菌学中很重要的鉴别染色法，通过此法染色，可将细菌鉴别为革兰阳性菌（G+）和革兰阴性菌（G-）两大类n革兰氏阳性细菌的细胞壁具有较厚（2080nm）而致密的肽聚糖层，多达20层 nG细菌细胞壁比G+细菌细胞壁薄（1520nm）而结构较复杂，分外膜和肽聚糖层（23nm）n其重要的临床意义在于：1.鉴别细菌 2.选择药物 3.与致病性有关：G+能产生外毒素，G能产生内毒素内毒素，两者的致病作用不同