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1、第三十三章第三十三章 抗菌药物概述抗菌药物概述【基本要求基本要求】1.掌掌握握抗抗菌菌药药物物的的基基本本概概念念、作作用用机机制制及及合合理理应用原则。应用原则。2.熟悉细菌产生耐药性的机制。熟悉细菌产生耐药性的机制。3.了解机体、药物和病原体三者之间的关系。了解机体、药物和病原体三者之间的关系。化疗药物化疗药物抗病原微生物药物抗病原微生物药物抗寄生虫药抗寄生虫药抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药抗菌药抗菌药抗病毒药抗病毒药抗真菌药抗真菌药化疗药物的分类化疗药物的分类病原微生物病原微生物药物药物抗菌作用抗菌作用耐药性耐药性抗病能力抗病能力 致病作用致病作用 不良反应不良反应体内过程体内过程机机 体体化
2、疗药物的药理：化疗药物的药理：抗菌谱：抗菌谱：药物抑制或杀灭病原微生物的范围。药物抑制或杀灭病原微生物的范围。窄谱抗菌药：窄谱抗菌药：仅对一种细菌或少数几种细菌有仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用的抗菌药，如抗菌作用的抗菌药，如异烟肼异烟肼（isoniazidisoniazid）仅）仅对对结核杆菌结核杆菌有作用。有作用。v广谱抗菌药广谱抗菌药:对多种病原微生物有效的抗菌药，对多种病原微生物有效的抗菌药，如如四环素四环素、氯霉素氯霉素对对G G+、G G-,衣原体、支原体都衣原体、支原体都有效。有效。抗菌活性抗菌活性：药物药物抑制抑制或或杀灭杀灭病原微生物的能力。病原微生物的能力。v最低最低抑
3、抑菌浓度（菌浓度（MICMIC）：）：能够抑制培养基内细菌生长的能够抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。最低药物浓度。v 抑抑菌药：菌药：有抑制微生物生长、繁殖能力的药物。有抑制微生物生长、繁殖能力的药物。如如四环素四环素、红霉素红霉素等。等。杀杀菌药：菌药：不仅抑制细菌的生长，并能将其杀灭的药物。不仅抑制细菌的生长，并能将其杀灭的药物。如如青霉素青霉素类、类、头孢菌素头孢菌素类及类及氨基甙氨基甙类等。类等。v最低最低杀杀菌浓度（菌浓度（MBCMBC）：）：能够杀灭培养基内细菌的最低能够杀灭培养基内细菌的最低药物浓度。药物浓度。化疗指数化疗指数(chemotherapeutic index,C
4、I)LD50/ED50 或或 LD5/ED95临床价值临床价值CICI药物治疗效果药物治疗效果对机体的毒性对机体的毒性微生物的种类微生物的种类一、一、原核生物原核生物 细菌细菌、放线菌放线菌、衣原体衣原体、支原体支原体、立克次体立克次体、螺旋体螺旋体二、二、真核生物真核生物 真菌（霉菌、酵母菌）、原生动物、真菌（霉菌、酵母菌）、原生动物、藻类；藻类；三、三、非细胞生物非细胞生物 病毒、类病毒病毒、类病毒,朊病毒等；朊病毒等；光学显微镜下观察到的光学显微镜下观察到的放线菌放线菌 v放线菌：肺内，颅内放线菌：肺内，颅内感染感染放线菌因菌落呈放线状而的放线菌因菌落呈放线状而的得名。它是一个原核生物类
5、得名。它是一个原核生物类群，在自然界中分布很广，群，在自然界中分布很广，主要以孢子繁殖。主要以孢子繁殖。肺炎支原体肺炎支原体 v螺旋体：钩端螺旋体病，螺旋体：钩端螺旋体病，梅毒。梅毒。v钩端螺旋体病钩端螺旋体病（leptospirosisleptospirosis）简称）简称钩体病。是由致病性钩端钩体病。是由致病性钩端螺旋体引起的自然疫源性螺旋体引起的自然疫源性急性传染病。其临床特点急性传染病。其临床特点为高热、全身酸痛、乏力、为高热、全身酸痛、乏力、球结合膜充血、淋巴结肿球结合膜充血、淋巴结肿大和明显的腓肠肌疼痛。大和明显的腓肠肌疼痛。重者可并发肺出血、重者可并发肺出血、黄疸黄疸、脑膜脑炎和
6、肾功能衰竭等。脑膜脑炎和肾功能衰竭等。细菌细菌G G+菌菌球菌球菌：杆菌杆菌：G G-菌菌球菌球菌：杆菌杆菌：破伤风杆菌、破伤风杆菌、白喉杆菌白喉杆菌、产产气荚膜杆菌气荚膜杆菌、炭疽杆菌炭疽杆菌葡萄球菌葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌链球菌、肺炎球菌大肠杆菌大肠杆菌、痢疾杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌变形杆菌、肺炎杆菌、肺炎杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、流感杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌脑膜炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌淋球菌v产气荚膜杆菌产气荚膜杆菌v气性坏疽气性坏疽(Gas gangrene)(Gas gangrene)是一种严重的创伤感染是一种严重的创伤感染,以水肿、产气及
7、全身中毒为特征以水肿、产气及全身中毒为特征,常由几种病原常由几种病原菌混合感染菌混合感染,主要为产气荚膜杆菌主要为产气荚膜杆菌,还有水肿杆还有水肿杆菌菌,败毒杆菌及溶组织杆菌等。败毒杆菌及溶组织杆菌等。炭疽杆菌炭疽杆菌 大肠杆菌大肠杆菌 v铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌即通称的即通称的绿脓杆菌绿脓杆菌，除在自然界广，除在自然界广泛存在外，也存在于正常人肠道、呼吸道及皮肤，泛存在外，也存在于正常人肠道、呼吸道及皮肤，是一种常见的条件致病菌。是一种常见的条件致病菌。淋病球菌淋病球菌 细细菌菌的的形形态态和和结结构构基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质1.1.抑制细
8、胞壁的合成抑制细胞壁的合成 青霉素、头孢类、万古霉素青霉素、头孢类、万古霉素2.2.影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性 多粘菌素、两性霉素多粘菌素、两性霉素3 3影响胞浆内生命物质的合成影响胞浆内生命物质的合成 影响叶酸代谢影响叶酸代谢 抑制核酸合成抑制核酸合成 抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制蛋白质合成蛋白质合成原核细胞原核细胞70S70S核糖体核糖体真核细胞真核细胞80S80S核糖体核糖体30S30S亚基亚基50S50S亚基亚基40S40S40S40S亚基亚基亚基亚基60S60S60S60S亚基亚基亚基亚基v能与细菌核蛋白体能与细菌核蛋白体50S50S亚基亚基
9、结合，使蛋白质结合，使蛋白质合成呈可逆性抑制的有合成呈可逆性抑制的有氯霉素氯霉素、林可霉素林可霉素和和大大环内酯环内酯类抗生素（红霉素等）。类抗生素（红霉素等）。v能与核蛋白体能与核蛋白体30S30S亚基亚基结合而抑菌的抗生素结合而抑菌的抗生素如如四环素四环素能阻止氨基酰能阻止氨基酰tRNAtRNA向向30S30S亚基的亚基的A A位结位结合，从而抑制蛋白质合成。合，从而抑制蛋白质合成。v能与能与30S30S亚基结合的杀菌药有氨基甙类抗生亚基结合的杀菌药有氨基甙类抗生素（素（链霉素链霉素等）。氨基甙类的作用是多环节的。等）。氨基甙类的作用是多环节的。影响蛋白质合成的全过程，因而具有杀菌作用。影
10、响蛋白质合成的全过程，因而具有杀菌作用。v喹诺酮喹诺酮类：抑制类：抑制DNADNA回旋酶回旋酶及及拓朴异构酶拓朴异构酶，阻碍敏感细菌，阻碍敏感细菌DNADNA复制复制v利福平：利福平：抑制抑制DNADNA依赖的依赖的RNARNA聚合酶聚合酶阻碍阻碍mRNAmRNA的合成的合成细菌结构与抗菌药作用部位示意图胞浆膜胞浆膜细胞浆细胞浆细胞壁细胞壁 抑制细胞壁合成：抑制细胞壁合成：青霉素、头孢类、青霉素、头孢类、杆菌肽、万古霉素杆菌肽、万古霉素蛋白质蛋白质DNAmRNA转录酶转录酶多聚核糖体多聚核糖体影响蛋白质合成影响蛋白质合成氨基苷类氨基苷类（30s）四环素（四环素（30s30s）氯霉素（氯霉素（5
11、0s50s）红霉素（红霉素（50s50s）影响影响RNARNA合成：合成：利福平利福平影响叶酸合成：影响叶酸合成：磺胺类磺胺类抑制抑制DNADNA合成：合成：喹诺酮类喹诺酮类影响胞浆膜通透性：影响胞浆膜通透性：多粘菌素、制霉菌多粘菌素、制霉菌素、二性霉素素、二性霉素B B第三节第三节 细菌耐药性及其产生机制细菌耐药性及其产生机制 细菌耐药性细菌耐药性产生的原因 天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以 抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质 人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用 于
12、杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。抗抗菌药物，形成耐药性。耐药性（抗药性）：耐药性（抗药性）：v细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失。甚至消失。分分固有耐药和固有耐药和获得耐药获得耐药交叉耐药性交叉耐药性(cross resistence):(cross resistence):v指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药后指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药后,对其他作用机制相似的抗菌药物也产
13、生耐药性。对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。细菌耐药性耐药的机制 产生灭活酶 抗菌药物作用靶位改变 改变细菌外膜通透性 改变代谢途径 灭活酶 细菌产生的抗菌药物灭活酶是耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物在作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。这些灭活酶可由质粒和染色体基因表达 ，包括：水解酶（-内酰胺酶）钝化酶水解酶水解酶：破坏-内酰胺类药物。把-内酰胺环打开，目前发现至少200种以上。根据BJM分类法分为：头孢菌素酶、青霉素酶、金属酶、超广谱的-内酰胺酶等11小类 钝化酶 主要破坏氨基苷类抗生素。细菌在接触氨基糖苷类抗生素后，产生钝化酶修饰抗菌素分子中活性基团，使后者失去抗菌作
14、用。常见的氨基苷类钝化酶有乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶。产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素，产生酯酶灭活大环内酯类抗生素，金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素。细菌耐药性 抗菌药物作用靶位改变：1、改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白 2、细菌产生一种新的、原来敏感菌没有的靶蛋白 3、靶蛋白数量的增加细菌耐药性 改变细菌外膜通透性：天然耐药:很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐药 改变通道蛋白（porin）的性质和数量：细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porin）的性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药。特异的
15、OprD蛋白通道：在铜绿假单胞菌还存在特异的OprD蛋白通道，该通道允许亚胺培南通过进入菌体，而当该蛋白通道丢失时，同样产生特异性耐药。细菌耐药性增强主动流出系统 ：第四节第四节 抗菌药物应用的基本原则抗菌药物应用的基本原则一、严格按照适应症选药一、严格按照适应症选药v1 1、按经验选：上半身主要呼吸道多为、按经验选：上半身主要呼吸道多为G G+感染。下半感染。下半身如消化道、泌尿道多为身如消化道、泌尿道多为G G-感染感染v2 2、按药敏实验选：青霉素对、按药敏实验选：青霉素对G G敏感（链球菌、葡球敏感（链球菌、葡球菌）若无效或过敏可用红霉素和头孢菌素代替。菌）若无效或过敏可用红霉素和头孢
16、菌素代替。二、二、病毒性感染和发热原因不明者病毒性感染和发热原因不明者v感冒、上呼吸道感染等病毒性疾病，发病原因不明感冒、上呼吸道感染等病毒性疾病，发病原因不明者（除病情严重并怀疑为细菌感染外）不宜用抗菌者（除病情严重并怀疑为细菌感染外）不宜用抗菌药，否则可使临床症状不典型和病原菌不易被检出，药，否则可使临床症状不典型和病原菌不易被检出，以致延误正确诊断与治疗。以致延误正确诊断与治疗。三、抗菌药剂量三、抗菌药剂量v剂量要适当，疗程应足够。剂量过小，不但无治剂量要适当，疗程应足够。剂量过小，不但无治疗作用，反易使细菌产生耐药性；剂量过大，不仅造疗作用，反易使细菌产生耐药性；剂量过大，不仅造成浪费
17、，还会带来严重的毒副作用。疗程过短易使疾成浪费，还会带来严重的毒副作用。疗程过短易使疾病复发或转为慢性。病复发或转为慢性。四、皮肤粘膜等局部感染四、皮肤粘膜等局部感染v应尽量避免局部应用抗菌药，因其易发生过敏反应尽量避免局部应用抗菌药，因其易发生过敏反应和耐药菌的产生。应和耐药菌的产生。五、预防应用及联合应用五、预防应用及联合应用v对此均应严格掌握适应证，抗菌药物的预防应用对此均应严格掌握适应证，抗菌药物的预防应用仅限于少数情况，如经临床实践证明确有效果者；联仅限于少数情况，如经临床实践证明确有效果者；联合用药，也必须谨慎掌握指征、权衡利弊。合用药，也必须谨慎掌握指征、权衡利弊。联合用药目的联
18、合用药目的v1.1.协同抗菌、提高疗效协同抗菌、提高疗效v2.2.延缓、减少耐药性的产生延缓、减少耐药性的产生v3.3.扩大抗菌范围扩大抗菌范围联合用药的适应证：联合用药的适应证：不明病原体的严重细菌性感染，为扩大不明病原体的严重细菌性感染，为扩大抗菌范抗菌范 围可选联合用药，待细菌诊断明确后即围可选联合用药，待细菌诊断明确后即调整用药。调整用药。单一抗菌药物尚不能控制如腹腔穿孔所单一抗菌药物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜感染。致的腹膜感染。结核病、慢性骨髓炎需长期用药治疗。结核病、慢性骨髓炎需长期用药治疗。两性霉素在治疗隐球菌脑炎时可合用氟两性霉素在治疗隐球菌脑炎时可合用氟胞嘧啶，减少两性霉
19、素的毒性反应。胞嘧啶，减少两性霉素的毒性反应。大剂量青霉素治疗细菌性脑膜炎时可大剂量青霉素治疗细菌性脑膜炎时可加入磺胺等联合用药的目的是利用药物的加入磺胺等联合用药的目的是利用药物的协同作用而减少用药剂量和提高疗效，从协同作用而减少用药剂量和提高疗效，从而降低药物的毒性和不良反应。而降低药物的毒性和不良反应。（三）联合用药中的相互作用（三）联合用药中的相互作用v两种抗菌药联合应用在体外或动物实验两种抗菌药联合应用在体外或动物实验中可获得无关、相加、协同（增强）和中可获得无关、相加、协同（增强）和拮抗等四种效果。拮抗等四种效果。一类为一类为繁殖期杀菌药繁殖期杀菌药，如，如青霉素类、头孢菌素青霉素类、头孢菌素类类二类为二类为静止期杀菌药静止期杀菌药，如，如氨基苷类、多粘菌素氨基苷类、多粘菌素等等三类为三类为速效抑菌药速效抑菌药，如，如四环素类、氯霉素、大环四环素类、氯霉素、大环内酯内酯等等四类为四类为慢效抑菌药慢效抑菌药，如，如磺胺类磺胺类21+增强增强1+3拮抗拮抗2+3相加或拮抗相加或拮抗1+4协同协同