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1、卫办医政发2011112号各省、自治区、直辖市卫生厅局，新疆生产建设兵团卫生局：为进一步加强孕产妇及儿童临床用药管理，保障孕产妇及儿童临床用药安全，现就孕产妇及儿童临床用药有关问题通知如下：一、建立孕产妇及儿童药物遴选制度，加强购用管理。二、加强孕产妇及儿童药物处方权及调剂资质管理。三、规范孕产妇及儿童药物临床应用管理。四、加强孕产妇及儿童用药处方和医嘱点评工作。二一一年八月十八日 卫生部办公厅关于加强孕产妇及儿童卫生部办公厅关于加强孕产妇及儿童临床用药管理的通知临床用药管理的通知第1页/共58页目录孕产妇合理用药问题儿童合理用药问题第2页/共58页药物对药物对胚胎胚胎胎儿胎儿新生儿新生儿孕产
2、妇孕产妇的影响已是大家关心的问题。的影响已是大家关心的问题。第3页/共58页药物不良影响致畸作用致突变作用致癌作用非致畸性有害影响第4页/共58页药物致畸的主要因素是什么？药物致畸的主要因素是什么？胎儿致畸的因素很多。有报道，因妊娠期用药致畸仅占先天性畸形的1%左右。第5页/共58页“致畸高度敏感期致畸高度敏感期”受精后3-83-8周（停经5-105-10周）称“致畸高度敏感期”。神经组织于15-25日心脏于20-40日肢体于24-46日眼畸形在24-39日外生殖器在36-55日。同时由于许多器官是同期形成的，所以一种药同时由于许多器官是同期形成的，所以一种药物可造成多发畸形物可造成多发畸形。
3、第6页/共58页孕产妇合理用药第7页/共58页妊娠期合理用药是研究妊娠期特殊生理状态下药代动力学特点，以及药物对孕妇、胚胎、胎儿、新生儿的影响，以便正确选择药物和给药方案，在治疗疾病的同时保证母婴安全。研究内容：-妊娠期的药代动力学特点 -药物在胎盘的转运 -胎儿的药代动力学特点 -妊娠早、中、晚期用药问题 -妊娠期用药原则第8页/共58页妊娠期药代动力学吸收妊娠期胃酸分泌减少 使被胃酸破坏药物吸收增加胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减慢，使口服药物的吸收延缓妊娠反应时期 呕吐频繁的孕妇影响口服药物的吸收 第9页/共58页妊娠期药代动力学分布孕妇血容量增加，体液总量增加药物与蛋白结
4、合-妊娠期白蛋白 ，游离药物易转运至各房室使V Vd d。-妊娠期很多蛋白与激素等物质结合，使药物与蛋白结合药动学参数变化 V Vd d值明显，血药浓度第10页/共58页妊娠期药代动力学代谢 肝脏血流量增多,增加药物的代谢 肝微粒体酶活性受激素影响-孕激素水平使酶活性增加，如妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快-胎盘分泌的催乳素增加酶活性-雌激素水平 ，使胆汁在肝脏郁积，影响药物代谢 第11页/共58页妊娠期药代动力学排泄 药物从肾排出加快-孕妇心输出量可增加30%30%50%50%；-肾血流量增加，肾小球滤过率增加约50%50%；-输尿管在孕激素的作用下明显扩张；药物从肾排出减慢-妊娠晚期仰卧位
5、时肾血流量减少；-妊娠高血压症孕妇，因其肾功能受影响，药物排泄减慢减少；第12页/共58页药物在胎盘的转运药物在胎盘的转运 胎盘的生理功能胎盘转运药物的方式 药物通过胎盘的影响因素 第13页/共58页-保护胎儿（屏障作用）-营养作用-代谢功能-内分泌功能 胎盘的生理功能胎盘的生理功能第14页/共58页胎盘转运的方式简单扩散 从高浓度区被动地扩散至低浓度区-特点：不耗能，无饱和，无竞争抑制。-条件：脂溶性高，分子量小（250)250)不带电荷。-转运物质：O O2 2、COCO2 2 、H H2 2O O、电解质和糖等。主动转运 从低浓度区逆方向扩散至高浓度区-特点：消耗能量，需要载体，有饱和，
6、有竞争抑制。-转运物质：氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等。膜孔或细胞裂隙转运 分子量小于l00l00的药物可以通过。胞饮作用 通过合体细胞吞饮作用进人胎体-转运物质：蛋白质、病毒及抗体等。第15页/共58页药物通过胎盘的影响因素 药物的脂溶性：脂溶性高的药物易经胎盘扩散到胎儿血循环；药物分子量：分子量250250500500的药物易通过胎盘；药物的离解程度：离子化程度低易通过胎盘；与蛋白的结合：与蛋白的结合力低易通过胎盘；胎盘血流量：胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响；第16页/共58页胎儿的药代动力学特点胎儿的药代动力学特点药物进入胎儿体内的途径：药物经胎盘进入胎儿体内途径：药物经脐静脉直
7、接进入胎儿下腔静脉 而进入体循环药物经羊膜进入胎儿体内途径：药物经羊膜进入羊水胎儿吞食羊水胃肠道吸收进入体循环第17页/共58页胎儿药代动力学胎儿药代动力学-吸收吸收 妊娠1212周后，胎儿可吞咽羊水内的药物，并吸收进入血循环.羊水肠道循环 药物通过胎盘屏障，并经羊膜进人羊水中。胎儿吞咽药物进人胃肠道，并被吸收入胎儿血循环，其代谢物随尿排入羊水，排出的部分代谢物，又可被胎儿重吸收入血循环，形成羊水肠道循环。第18页/共58页胎儿药代动力学胎儿药代动力学-分布 组织血流量对药物分布起决定作用 由于胎儿的肝、脑等器官在身体的比例相对较大，血流最多，药物主要分布在这些部位。胎儿的组织解剖特点决定分布
8、-脐静脉经门脉与下腔静脉进人右心-部分静脉血由静脉导管直接进入下腔静脉达右心房使药物到达心脏和中枢神经系统的浓度胎儿的血浆蛋白含量较低，游离型药物较多，分布 第19页/共58页胎儿药代动力学胎儿药代动力学-代谢 胎儿体内的药物代谢途径药物的肝脏代谢-代谢反应方式：氧化、还原和水解，无结合反应-胎儿肝药酶种类少，仅对几种药物有代谢能力-胎儿肝药酶活性低，对药物的代谢能力弱药物的胎盘代谢 仅限于几类酶所作用的物质，如甾体类、多环碳氢化合物。药物的肾上腺代谢 肾上腺内代谢的药物与肝相同，但作用更弱。第20页/共58页胎儿药代动力学胎儿药代动力学-排泄 胎盘排泄-药物主要回母体进行排泄-极性和水溶性大
9、的物质，较难通过胎盘屏障扩散回母体，而在胎儿体内存积造成损害。如沙粒度胺(反应停)致畸事件胎儿肾脏排泄（lllll4l4周胎儿肾始有排泄功能）-肾小球滤过率低，药物及降解物排泄延缓胎粪 -直至出生后排出第21页/共58页药物的致畸作用致畸原-它是指母亲妊娠期间因接触能引起胚胎或发育个体结构或功能畸形的物质。-致畸原可以是物理性、生物性和药物畸胎发生的影响因素-遗传因素-致畸原存在-胚胎接触致畸原的数量和时间 -胚胎发育阶段（胎龄）第22页/共58页药物对胎儿危害的分类标准 第23页/共58页妊娠早期用药的致畸问题致畸相对不敏感期(指胚胎发育最初2 2周)易发生胚胎的死亡，而较少出现胚胎结构的畸
10、形致畸最敏感期(指妊娠3 3一1212周)此期为器官形成期，胚胎对药物等大多数致畸原都很敏感，主要表现为结构畸形并伴随胚胎死亡和自发性流产有致畸作用的药物 以下药物已列为早孕期禁忌用药 乙醇、抗肿瘤药物、抗生素（青霉胺、四环素、氯霉素等）、性甾体激素（如己烯雌酚、氯米芬等）其他（如COCO、锂制剂、汞制剂、丙戊酸钠、苯妥英钠、沙利度胺(反应停)及香豆素类(如华法林)。第24页/共58页妊娠中、晚期用药问题致畸危险期(指妊娠1313周一分娩)对致畸原的敏感性下降，但仍可表现为生长迟缓、某些特异性生理功能缺陷等。易受影响的组织器官-生殖系统 尚未分化完全-神经系统 在整个妊娠期间持续分化、发育，故
11、药物的影响一直存在。致畸表现特点 -出现在新生儿期-出现在若干年后 如孕妇服用己烯雌酚致后代生殖道畸形或阴道腺癌，至青春期才明显表现出来。第25页/共58页妊娠期用药原则 单药有效的避免联合用药；有老药避免用新药；小剂量有效的避免用大剂量；早孕期间避免使用C C类、D D类药物；掌握胎龄，用药最好在妊娠1414周以后开始；若病情必需应用对胎儿有危害的药物，则应先终止妊娠，再用药；第26页/共58页妊娠期常用药物妊娠期常用药物 抗生素 对胎儿有不良影响链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害氯霉素可导致“灰婴综合征”四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓呋喃妥因可能导致溶血磺胺类药物在胎儿体内与胆
12、红素竞争蛋白，可能导致核黄疸。第27页/共58页妊娠期常用药物妊娠期常用药物 抗高血压药 卡托普利有致畸和致胎儿生长迟缓作用，应不用；噻嗪类利尿药一方面是早孕期用药有致畸可能（为D D类药）；另一方面用药后可引起水、电解质平衡失调；中枢性抗高血压药如甲基多巴，可乐定等列为C C类药；钙拮抗药如硝苯地平属C C类药物；受体阻断药如哌唑嗪等虽为治疗轻、中、重度高血压及肾性高血压的首选药物之一，但因其对孕妇与胎儿的安全性缺乏证明，故孕期不宜选用；第28页/共58页妊娠期常用药物妊娠期常用药物抗惊厥、抗癫痫药 苯妥英钠与苯巴比妥类：是临床常用的抗惊撅和抗癫痫药，而癫痫又是育龄妇女的常见病（1/2001
13、/200）。巴比妥类抗癫痫药也具有类似的致畸作用，与苯妥英钠类合用可能加重致畸作用。适量应用硫酸镁末见对胎儿有不良的影响，但必须严格掌握剂量，目前临床资料表明，日总量在202025mg25mg，对母婴是安全的。水合氯醛，末发现不良作用 第29页/共58页妊娠期常用药物妊娠期常用药物 降血糖药 磺酰脲类降糖药，如甲苯磺丁脲有致畸报道，属D类药，孕妇禁用双胍类降糖药，如苯乙双胍可加重新生儿黄疸属D类药胰岛素为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。第30页/共58页妊娠期常用药物妊娠期常用药物性激素类己烯雌酚 常用于治疗阴道炎-1971首先报道，孕妇使用后新生儿
14、发生罕见的阴道腺癌。-可造成新生儿生殖器畸形v女性新生儿表现为生殖道结构畸形、宫颈外翻、子宫颈嵌顿v男性新生儿表现为附睾或睾丸网囊肿、睾丸发育不全、隐睾、尿道下裂、假两性畸形等。大部分畸形在青春期开始显现，90%以上在15一28岁有明确诊断，平均生存年龄为19岁。第31页/共58页分娩期常用药物分娩期常用药物镇痛药、麻醉药 鸦片及吗啡类镇痛药因其对呼吸的抑制作用不宜应用。哌替啶是分娩镇痛常用的药物，呼吸抑制作用较轻，高峰在用药后2 23h3h，计算好产程和给药时机可避免不良反应发生。全麻药同样具有呼吸抑制作用，剖腹产时应使用局部麻醉或硬膜外阻滞麻醉。第32页/共58页分娩期常用药物分娩期常用药
15、物子宫兴奋药和抑制药 麦角制剂可致强直性子宫收缩，故胎儿娩出前不宜使用。产后止血，因其有升高血压的作用对高血压孕妇要慎用。缩宫素常用于引产和促进分娩，加强监护调整药物用量和滴速，可保持子宫的节律性收缩。硫酸镁抑制子宫平滑肌，可治疗早产，应用时要严格控制药量。受体激动药（如沙丁胺醇）有抑制宫缩，改善胎盘血循环，延缓早产作用。对妊娠合并心脏病，甲亢及糖尿病者忌用。钙拮抗药（如硝苯地平）通过抑制钙离子内流抑制宫缩，用药期间应监测血压和心率。第33页/共58页哺乳期用药哺乳期用药药物经母乳进人新生儿体内的量 -乳腺的血流量 -乳汁中脂肪含量 -药物特性 如分子量小于200200，离解度高，脂溶性高且呈
16、弱碱性者，乳汁中含量高。药物在新生儿的体内过程及特点 -新生儿血浆白蛋白含量少，与药物结合能力差，导致游离型药物增多，药理活性增加 -新生儿肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸转移酶活性低，影响了新生儿对多种药物的代谢。-新生儿肾小球滤过率低，消除药物的能力低下，易导致药物在新生儿体内积蓄中毒。第34页/共58页2023/4/1635哺乳期禁用与慎用药物禁 用 药 物：甲氨蝶呤、长春碱、卡铂、顺铂、氟尿嘧啶、曲唑酮、甲红霉素、噻洛芬酸、四环类抗抑郁药、甲硝唑、阿普唑仑、非洛地平、尼卡地平、尼索地平、尼莫地平、环胞素A、普美孕酮、去氧孕酮、奥美拉唑、罗沙前列醇慎 用 药 物：胺碘酮、依那普利、倍他洛尔、酮
17、康唑、阿糖腺苷、干扰素、曲马多、美西律、普罗帕酮、多沙唑嗪、倍他米松第35页/共58页儿童合理用药问题主要内容与药物作用有关的基本特点药物吸收的特点药物分布的特点药物生物转化的特点药物排泄的特点新生儿用药的特有反应第36页/共58页与药物作用有关的基本特点水电解质调节能力弱，肾排泄能力低血浆蛋白含量低，与药物结合能力弱血脑屏障不健全胃酸浓度低，胃肠蠕动弱肝功能不完善第37页/共58页与药物作用有关的其他特点日龄变化对药物代谢的差异大个体差异明显病理状态下，生理功能变化显著第38页/共58页经口给药的吸收胃粘膜发育不全胃酸分泌少胆汁分泌少胃肠蠕动缓慢主动转运机制弱药物吸收的特点第39页/共58页
18、口服青霉素G、氨苄西林时，生物利用度增加口服红霉素的血药浓度峰值出现晚脂溶性维生素吸收减少腹泻、缺氧时多数药物的吸收减少胃肠蠕动缓慢，延长药物吸收时间第40页/共58页注射给药的吸收皮下注射容量小、吸收少肌肉注射不宜较大剂量和多次注射静脉给药问题刺激性药物引起血栓性静脉炎药物渗出引起组织损伤药物高渗引起的颅内出血和坏死性肠炎第41页/共58页药物分布的特点1.体液及细胞外液容量大2.脂肪含量低3.血浆蛋白结合率低4.血脑屏障发育不完全5.水盐代谢调解功能弱第42页/共58页降低血药峰浓度 减弱药物最大效应药物代谢缓慢 延长药物作用时间水溶性药物到达靶器官速度加快细胞内液少，药物在细胞内浓度增高
19、体液及细胞外液容量大第43页/共58页脂溶性药物游离浓度增高血脑屏障不完善，脑组织脂质丰富，易出现神经系统反应血浆蛋白浓度低血浆蛋白浓度低蛋白与药物亲和力低蛋白与药物亲和力低胆红素含量高，竞争置换胆红素含量高，竞争置换如水杨酸类、磺胺类、夫塞米和维生素如水杨酸类、磺胺类、夫塞米和维生素K3脂肪含量低血浆蛋白结合率低第44页/共58页游离型药物和游离的胆红素容易通过血脑屏障容易引起核黄疸有利于脑膜炎的药物治疗皮质激素、四环素、维生素A可引起脑脊液压力增高及脑水肿血脑屏障发育不完全第45页/共58页药物容易引起水盐代谢紊乱，尤其导泻药和利尿药苯妥英钠、皮质激素影响钙的吸收雄性激素和同化激素加速骨骺
20、融合四环素与钙盐形成络合物，影响骨质生长水盐代谢调解功能弱第46页/共58页药物生物转化的特点新生儿肝脏的酶活性低I相反应酶（氧化、还原或水解）出生一周后达成人水平II相反应酶（甲基化、乙酰化）乙酰化酶出生后4周达成人水平；葡萄糖醛酸结合酶在出生后8周达成人水平第47页/共58页吲哚美辛、水杨酸、氯霉素的t1/2延长地西泮t1/2延长至38120小时苯妥英钠t1/2延长至3060小时氨茶碱t1/2延长至1458小时第48页/共58页药物排泄的特点1.肾小球数量少2.肾血流量少3.肾小球滤过率低4.尿液pH值低5.对水盐调解能力差6.以原形排泄的药物排出速度下降第49页/共58页常用药物及注意事
21、项抗菌药物：过敏、第八对颅神经损伤抗癫痫药物：中毒时发作增加 除卡马西平外，对认知功能有损伤糖皮质激素：控制剂量，防止感染第50页/共58页新生儿用药的特有反应一 对药物反应超敏吗啡的呼吸抑制强心苷、水杨酸易发生中毒氯丙嗪诱发的麻痹性肠梗阻糖皮质激素诱发的胰腺炎第51页/共58页二 药物导致溶血、黄疸药物与胆红素竞争血浆蛋白结合部位G-6-PD缺乏或维生素E缺乏的新生儿发生溶血几率增加利福抑制肝细胞对胆红素的处理能力，使血清胆红素水平上升凡能抑制肠蠕动、抑制肠道菌群、损害肝功能的药物，使血清胆红素水平上升第52页/共58页三 高铁血红蛋白血症1.新生儿G6PD缺乏、谷胱甘肽还原酶不足2.亚铁血红蛋白易被氧化成高铁血红蛋白3.高铁血红蛋白还原酶活性低4.具氧化作用的药物促进高铁血红蛋白的生成(磺胺类、对乙酰氨基酚)第53页/共58页四 新生儿出血肝功能发育不完全，凝血功能低下非甾体抗炎药、抗凝药等药物诱导高渗溶液等引起的颅内出血第54页/共58页五 新生儿窒息胎盘血液灌注障碍、脐带功能异常、其他原因导致的缺氧时间过长分娩时的药物作用、羊水吸入、肺炎、肺发育不良、心脏发育畸形等第55页/共58页第57页/共58页感谢您的观看。第58页/共58页