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1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。孕产妇、儿童合理用药-孕产妇、儿童合理用药卫生部办公厅关于加强孕产妇及儿童各省、自治区、直辖市卫生厅局，新疆生产建设兵团卫生局：为进一步加强孕产妇及儿童临床用药管理，保障孕产妇及儿童临床用药安全，现就孕产妇及儿童临床用药有关问题通知如下：一、建立孕产妇及儿童药物遴选制度，加强购用管理。二、加强孕产妇及儿童药物处方权及调剂资质管理。三、规范孕产妇及儿童药物临床应用管理。四、加强孕产妇及儿童用药处方和医嘱点评工作。二一一年八月十八日目录l 孕产妇合理用药问题l 儿童合理用药问题l 药物对l 胚胎l 胎儿l
2、新生儿l 孕产妇l 的影响已是大家关心的问题。药物不良影响l 致畸作用l 致突变作用l 致癌作用l 非致畸性有害影响药物致畸的主要因素是什么？l 胎儿致畸的因素很多。l 有报道，因妊娠期用药致畸仅占先天性畸形的1%左右。“致畸高度敏感期”l 受精后3-8周（停经5-10周）称“致畸高度敏感期”。l 神经组织于15-25日l 心脏于20-40日l 肢体于24-46日l 眼畸形在24-39日l 外生殖器在36-55日。l 同时由于许多器官是同期形成的，所以一种药物可造成多发畸形。孕产妇合理用药妊娠期合理用药l 是研究妊娠期特殊生理状态下药代动力学特点，以及药物对孕妇、胚胎、胎儿、新生儿的影响，以便
3、正确选择药物和给药方案，在治疗疾病的同时保证母婴安全。l 研究内容：l -妊娠期的药代动力学特点l -药物在胎盘的转运l -胎儿的药代动力学特点l -妊娠早、中、晚期用药问题-妊娠期用药原则妊娠期药代动力学吸收l 妊娠期胃酸分泌减少使被胃酸破坏药物吸收增加l 胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减慢，使口服药物的吸收延缓l 妊娠反应时期l 呕吐频繁的孕妇影响口服药物的吸收妊娠期药代动力学分布l 孕妇血容量增加，体液总量增加l 药物与蛋白结合l 妊娠期白蛋白，游离药物易转运至各房室使Vd。l 妊娠期很多蛋白与激素等物质结合，使药物与蛋白结合l 药动学参数变化l Vd值明显，血药浓度妊娠期
4、药代动力学代谢l 肝脏血流量增多,增加药物的代谢l 肝微粒体酶活性受激素影响l -孕激素水平使酶活性增加，如妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快l -胎盘分泌的催乳素增加酶活性l -雌激素水平，使胆汁在肝脏郁积，影响药物代谢妊娠期药代动力学排泄l 药物从肾排出加快l -孕妇心输出量可增加30%50%；l -肾血流量增加，肾小球滤过率增加约50%；l -输尿管在孕激素的作用下明显扩张；l 药物从肾排出减慢l -妊娠晚期仰卧位时肾血流量减少；l -妊娠高血压症孕妇，因其肾功能受影响，药物排泄减慢减少；药物在胎盘的转运l 胎盘的生理功能l 胎盘转运药物的方式l 药物通过胎盘的影响因素胎盘的生理功能l 保
5、护胎儿（屏障作用）l 营养作用l 代谢功能l 内分泌功能胎盘转运的方式l 简单扩散从高浓度区被动地扩散至低浓度区l 特点：不耗能，无饱和，无竞争抑制。l 条件：脂溶性高，分子量小（250)不带电荷。l 转运物质：O2、CO2、H2O、电解质和糖等。l 主动转运从低浓度区逆方向扩散至高浓度区l 特点：消耗能量，需要载体，有饱和，有竞争抑制。l 转运物质：氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等。l 膜孔或细胞裂隙转运分子量小于l00的药物可以通过。l 胞饮作用通过合体细胞吞饮作用进人胎体l 转运物质：蛋白质、病毒及抗体等。药物通过胎盘的影响因素l 药物的脂溶性：脂溶性高的药物易经胎盘扩散到胎儿血循环；l
6、药物分子量：分子量250500的药物易通过胎盘；l 药物的离解程度：离子化程度低易通过胎盘；l 与蛋白的结合：与蛋白的结合力低易通过胎盘；l 胎盘血流量：胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响；胎儿的药代动力学特点l 药物进入胎儿体内的途径：l 药物经胎盘进入胎儿体内l 途径：药物经脐静脉直接进入胎儿下腔静脉而进入体循环l 药物经羊膜进入胎儿体内l 途径：药物经羊膜进入羊水胎儿吞食羊水胃肠道吸收进入体循环胎儿药代动力学-吸收l 妊娠12周后，胎儿可吞咽羊水内的药物，并吸收进入血循环.l 羊水肠道循环l 药物通过胎盘屏障，并经羊膜进人羊水中。胎儿吞咽药物进人胃肠道，并被吸收入胎儿血循环，其代谢物
7、随尿排入羊水，排出的部分代谢物，又可被胎儿重吸收入血循环，形成羊水肠道循环。胎儿药代动力学-分布l 组织血流量对药物分布起决定作用l 由于胎儿的肝、脑等器官在身体的比例相对较大，血流最多，药物主要分布在这些部位。l 胎儿的组织解剖特点决定分布l 脐静脉经门脉与下腔静脉进人右心l 部分静脉血由静脉导管直接进入下腔静脉达右心房使药物到达心脏和中枢神经系统的浓度l 胎儿的血浆蛋白含量较低，游离型药物较多，分布胎儿药代动力学-代谢l 胎儿体内的药物代谢途径l 药物的肝脏代谢l 代谢反应方式：氧化、还原和水解，无结合反应l 胎儿肝药酶种类少，仅对几种药物有代谢能力l 胎儿肝药酶活性低，对药物的代谢能力弱
8、l 药物的胎盘代谢l 仅限于几类酶所作用的物质，如甾体类、多环碳氢化合物。l 药物的肾上腺代谢l 肾上腺内代谢的药物与肝相同，但作用更弱。胎儿药代动力学-排泄l 胎盘排泄l 药物主要回母体进行排泄，极性和水溶性大的物质，较难通过胎盘屏障扩散回母体，而在胎儿体内存积造成损害。如沙粒度胺(反应停)致畸事件l 胎儿肾脏排泄（lll4周胎儿肾始有排泄功能）肾小球滤过率低，药物及降解物排泄延缓l 胎粪直至出生后排出药物的致畸作用l 致畸原它是指母亲妊娠期间因接触能引起胚胎或发育个体结构或功能畸形的物质。致畸原可以是物理性、生物性和药物l 畸胎发生的影响因素遗传因素致畸原存在胚胎接触致畸原的数量和时间胚胎
9、发育阶段（胎龄）药物对胎儿危害的分类标准妊娠早期用药的致畸问题l 致畸相对不敏感期(指胚胎发育最初2周)易发生胚胎的死亡，而较少出现胚胎结构的畸形l 致畸最敏感期(指妊娠3一12周)此期为器官形成期，胚胎对药物等大多数致畸原都很敏感，主要表现为结构畸形并伴随胚胎死亡和自发性流产l 有致畸作用的药物l 以下药物已列为早孕期禁忌用药l 乙醇、抗肿瘤药物、抗生素（青霉胺、四环素、氯霉素等）、性甾体激素（如己烯雌酚、氯米芬等）l 其他（如CO、锂制剂、汞制剂、丙戊酸钠、苯妥英钠、沙利度胺(反应停)及香豆素类(如华法林)。妊娠中、晚期用药问题l 致畸危险期(指妊娠13周一分娩)l 对致畸原的敏感性下降，
10、但仍可表现为生长迟缓、某些特异性生理功能缺陷等。l 易受影响的组织器官l -生殖系统尚未分化完全l -神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。l 致畸表现特点l -出现在新生儿期l -出现在若干年后l 如孕妇服用己烯雌酚致后代生殖道畸形或阴道腺癌，至青春期才明显表现出来。妊娠期用药原则l 单药有效的避免联合用药；l 有老药避免用新药；l 小剂量有效的避免用大剂量；l 早孕期间避免使用C类、D类药物；l 掌握胎龄，用药最好在妊娠14周以后开始；l 若病情必需应用对胎儿有危害的药物，则应先终止妊娠，再用药；妊娠期常用药物抗生素l 对胎儿有不良影响l 链霉素、庆大霉素和卡那霉素对
11、听神经有损害l 氯霉素可导致“灰婴综合征”l 四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓l 呋喃妥因可能导致溶血l 磺胺类药物在胎儿体内与胆红素竞争蛋白，可能导致核黄疸。妊娠期常用药物抗高血压药l 卡托普利有致畸和致胎儿生长迟缓作用，应不用；l 噻嗪类利尿药一方面是早孕期用药有致畸可能（为D类药）；另一方面用药后可引起水、电解质平衡失调；l 中枢性抗高血压药如甲基多巴，可乐定等列为C类药；l 钙拮抗药如硝苯地平属C类药物；l 受体阻断药如哌唑嗪等虽为治疗轻、中、重度高血压及肾性高血压的首选药物之一，但因其对孕妇与胎儿的安全性缺乏证明，故孕期不宜选用；妊娠期常用药物抗惊厥、抗癫痫药l 苯妥英钠与苯巴比
12、妥类：是临床常用的抗惊撅和抗癫痫药，而癫痫又是育龄妇女的常见病（1/200）。巴比妥类抗癫痫药也具有类似的致畸作用，与苯妥英钠类合用可能加重致畸作用。l 适量应用硫酸镁末见对胎儿有不良的影响，但必须严格掌握剂量，目前临床资料表明，日总量在2025mg，对母婴是安全的。l 水合氯醛，末发现不良作用妊娠期常用药物降血糖药l 磺酰脲类降糖药，如甲苯磺丁脲有致畸报道，属D类药，孕妇禁用l 双胍类降糖药，如苯乙双胍可加重新生儿黄疸属D类药l 胰岛素为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。妊娠期常用药物性激素类l 己烯雌酚常用于治疗阴道炎l -1971首先报道，孕妇使
13、用后新生儿发生罕见的阴道腺癌。l -可造成新生儿生殖器畸形l 女性新生儿表现为生殖道结构畸形、宫颈外翻、子宫颈嵌顿l 男性新生儿表现为附睾或睾丸网囊肿、睾丸发育不全、隐睾、尿道下裂、假两性畸形等。l 大部分畸形在青春期开始显现，90%以上在15一28岁有明确诊断，平均生存年龄为19岁。分娩期常用药物镇痛药、麻醉药l 鸦片及吗啡类镇痛药因其对呼吸的抑制作用不宜应用。l 哌替啶是分娩镇痛常用的药物，呼吸抑制作用较轻，高峰在用药后23h，计算好产程和给药时机可避免不良反应发生。l 全麻药同样具有呼吸抑制作用，剖腹产时应使用局部麻醉或硬膜外阻滞麻醉。分娩期常用药物子宫兴奋药和抑制药l 麦角制剂可致强直
14、性子宫收缩，故胎儿娩出前不宜使用。产后止血，因其有升高血压的作用对高血压孕妇要慎用。l 缩宫素常用于引产和促进分娩，加强监护调整药物用量和滴速，可保持子宫的节律性收缩。l 硫酸镁抑制子宫平滑肌，可治疗早产，应用时要严格控制药量。l 受体激动药（如沙丁胺醇）有抑制宫缩，改善胎盘血循环，延缓早产作用。对妊娠合并心脏病，甲亢及糖尿病者忌用。l 钙拮抗药（如硝苯地平）通过抑制钙离子内流抑制宫缩，用药期间应监测血压和心率。哺乳期用药l 药物经母乳进人新生儿体内的量l -乳腺的血流量l -乳汁中脂肪含量l -药物特性如分子量小于200，离解度高，脂溶性高且呈弱碱性者，乳汁中含量高。l 药物在新生儿的体内过
15、程及特点l 新生儿血浆白蛋白含量少，与药物结合能力差，导致游离型药物增多，药理活性增加l 新生儿肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸转移酶活性低，影响了新生儿对多种药物的代谢。l 新生儿肾小球滤过率低，消除药物的能力低下，易导致药物在新生儿体内积蓄中毒。哺乳期禁用与慎用药物儿童合理用药问题l 主要内容l 与药物作用有关的基本特点l 药物吸收的特点l 药物分布的特点l 药物生物转化的特点l 药物排泄的特点l 新生儿用药的特有反应与药物作用有关的基本特点l 水电解质调节能力弱，肾排泄能力低l 血浆蛋白含量低，与药物结合能力弱l 血脑屏障不健全l 胃酸浓度低，胃肠蠕动弱l 肝功能不完善与药物作用有关的其他特点
16、l 日龄变化对药物代谢的差异大l 个体差异明显l 病理状态下，生理功能变化显著药物吸收的特点l 经口给药的吸收l 胃粘膜发育不全l 胃酸分泌少l 胆汁分泌少l 胃肠蠕动缓慢l 主动转运机制弱l 口服青霉素G、氨苄西林时，生物利用度增加l 口服红霉素的血药浓度峰值出现晚l 脂溶性维生素吸收减少l 腹泻、缺氧时多数药物的吸收减少l 胃肠蠕动缓慢，延长药物吸收时间注射给药的吸收l 皮下注射容量小、吸收少l 肌肉注射不宜较大剂量和多次注射静脉给药问题l 刺激性药物引起血栓性静脉炎l 药物渗出引起组织损伤l 药物高渗引起的颅内出血和坏死性肠炎药物分布的特点l 体液及细胞外液容量大l 脂肪含量低l 血浆蛋
17、白结合率低l 血脑屏障发育不完全l 水盐代谢调解功能弱体液及细胞外液容量大降低血药峰浓度减弱药物最大效应药物代谢缓慢延长药物作用时间水溶性药物到达靶器官速度加快细胞内液少，药物在细胞内浓度增高脂肪含量低脂溶性药物游离浓度增高血脑屏障不完善，脑组织脂质丰富，易出现神经系统反应血浆蛋白结合率低血浆蛋白浓度低蛋白与药物亲和力低胆红素含量高，竞争置换如水杨酸类、磺胺类、夫塞米和维生素K3血脑屏障发育不完全游离型药物和游离的胆红素容易通过血脑屏障容易引起核黄疸有利于脑膜炎的药物治疗皮质激素、四环素、维生素A可引起脑脊液压力增高及脑水肿水盐代谢调解功能弱药物容易引起水盐代谢紊乱，尤其导泻药和利尿药苯妥英钠
18、、皮质激素影响钙的吸收雄性激素和同化激素加速骨骺融合四环素与钙盐形成络合物，影响骨质生长药物生物转化的特点新生儿肝脏的酶活性低I相反应酶（氧化、还原或水解）出生一周后达成人水平II相反应酶（甲基化、乙酰化）乙酰化酶出生后4周达成人水平；葡萄糖醛酸结合酶在出生后8周达成人水平吲哚美辛、水杨酸、氯霉素的t1/2延长地西泮t1/2延长至38120小时苯妥英钠t1/2延长至3060小时氨茶碱t1/2延长至1458小时药物排泄的特点l 肾小球数量少l 肾血流量少l 肾小球滤过率低l 尿液pH值低l 对水盐调解能力差l 以原形排泄的药物排出速度下降常用药物及注意事项l 抗菌药物：过敏、第八对颅神经损伤l
19、抗癫痫药物：中毒时发作增加l 除卡马西平外，对认知功能有损伤l 糖皮质激素：控制剂量，防止感染新生儿用药的特有反应l 一对药物反应超敏l 吗啡的呼吸抑制l 强心苷、水杨酸易发生中毒l 氯丙嗪诱发的麻痹性肠梗阻l 糖皮质激素诱发的胰腺炎l 二药物导致溶血、黄疸l 药物与胆红素竞争血浆蛋白结合部位l G-6-PD缺乏或维生素E缺乏的新生儿发生溶血几率增加l 利福抑制肝细胞对胆红素的处理能力，使血清胆红素水平上升l 凡能抑制肠蠕动、抑制肠道菌群、损害肝功能的药物，使血清胆红素水平上升三高铁血红蛋白血症l 新生儿G6PD缺乏、谷胱甘肽还原酶不足l 亚铁血红蛋白易被氧化成高铁血红蛋白l 高铁血红蛋白还原酶活性低l 具氧化作用的药物促进高铁血红蛋白的生成(磺胺类、对乙酰氨基酚)四新生儿出血l 肝功能发育不完全，凝血功能低下l 非甾体抗炎药、抗凝药等药物诱导l 高渗溶液等引起的颅内出血五新生儿窒息l 胎盘血液灌注障碍、脐带功能异常、其他原因导致的缺氧时间过长l 分娩时的药物作用、羊水吸入、肺炎、肺发育不良、心脏发育畸形等思考题1.简述妊娠期合理用药的概念2.简述妊娠期用药原则3.试述胎儿的药物代谢动力学特点4.影响新生儿经口给药吸收的因素5.影响新生儿药物分布的因素-