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1、 HAP：无气管插管患者在入住医院病房48h后发生的肺炎。VAP：气管插管48h后发生的肺炎。某些HAP病情加重而需要插管其处理与VAP相似。HCAP（healthcareassociatedpneumonia）:最近90d在急性护理医院住过23d；居住在护理之家或长期护理机构；在医院或门诊部接受透析治疗。一、一、HAP 定义定义 ATS 2005年年HAP涵盖涵盖范围扩大范围扩大和界定更和界定更明确明确第1页/共68页需氧革兰阴性菌，如铜绿假单胞菌、肺炎克雷白菌和不动杆菌属。革兰阳性菌，如金黄色葡萄球菌（大多为MRSA）。厌氧菌引起的HAP不常见。免疫低下宿主、长期广普抗生素使用患者易合并真
2、菌感染。二、二、HAP 常见病原体及抗生素选用常见病原体及抗生素选用第2页/共68页19201920197019701960196020002000链球菌链球菌葡萄球菌葡萄球菌阴性杆菌阴性杆菌MRScoNMRScoNMRSAMRSAVREVRE念珠菌属念珠菌属ESBLESBLAmpCAmpC19901990耐药菌株的变迁第3页/共68页1.铜绿假单胞菌（1）2410株占19.14%2.鲍曼不动杆菌（5）1963株占15.59%3.肺炎克雷伯菌（4）1146株占9.10%4.大肠埃希菌（3）1003株占7.97%5.金黄色葡萄球菌（2）952株占7.56%6.表皮葡萄球菌（6）805株占6.39
3、%7.粪肠球菌（9）433株占3.44%8.嗜麦芽假单胞菌（7）419株占3.33%9.屎肠球菌（8）371株占2.95%10.洋葱假单胞菌（12）156株占3.3%11.阴沟肠杆菌（10）291株占2.31%2005年浙医二院细菌检出率排名年浙医二院细菌检出率排名（12592珠，除真菌外）珠，除真菌外）第4页/共68页住院时间与HAP致病菌的关系早期早期早期早期中期中期中期中期晚期晚期晚期晚期1 3 5 10 15 201 3 5 10 15 20链球菌链球菌链球菌链球菌流感杆菌流感杆菌流感杆菌流感杆菌金葡菌金葡菌金葡菌金葡菌MRSAMRSA肠杆菌肠杆菌肠杆菌肠杆菌肺克，大肠肺克，大肠肺克，
4、大肠肺克，大肠绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌入院天数入院天数入院天数入院天数第5页/共68页金葡菌耐药性的发展历程S.aureusPenicillin-resistantS.aureusMethicillin-resistantS.aureus(MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin(glycopeptide)-Intermediate-ResistantS.Aureus（VISA、GISA
5、）Vancomycin-ResistantS.Aureus（VRSA）Vancomycin19401960s1990s19961.MRSA、MRScoN2002第6页/共68页MRSA、MRScoN抗生素选用首选：万古霉素或替考拉丁 磷霉素 或 利福平替换:磺胺甲恶唑-甲氧苄啶 氟喹诺酮（可使耐药株增多）阿米卡星 咪诺环素 奎奴普丁达福普丁 利奈唑烷 夫西地酸 第7页/共68页2.肠球菌 长期住院 ICU 老年、严重基础疾病 长期使用万古霉素、第三代头孢菌素 与VRE感染病人接触史VRE感染或定植的危险因素感染或定植的危险因素第8页/共68页 30-50%耐青霉素耐青霉素 20%以上耐广谱青霉
6、素以上耐广谱青霉素 20%以上耐氨基甙类抗生素以上耐氨基甙类抗生素 耐万古霉素肠球菌（耐万古霉素肠球菌（VRE）1986年英国第一例；年英国第一例；1988年年美国报道；美国报道；1996年德国第一次医院内爆发流行报道；年德国第一次医院内爆发流行报道；世界耐药监测世界耐药监测1989-1993年年 VRE 为为 0.4%10.8%主要发生于主要发生于ICU、血液、肿瘤病区、血液、肿瘤病区 屎肠球菌较粪肠球菌多见屎肠球菌较粪肠球菌多见肠球菌肠球菌耐药状况耐药状况第9页/共68页肠球菌的肠球菌的治疗治疗n 首选氨苄西林或青霉素，常需联合氨基糖苷类（庆大）n 氨苄西林或氨苄西林/舒巴坦n 耐药肠球菌
7、株予以万古霉素 利福平nVREVanA型：型：利奈唑胺、奎奴普丁利奈唑胺、奎奴普丁-达福普丁达福普丁VanB型：替考拉宁型：替考拉宁氨基糖苷类或环丙沙星氨基糖苷类或环丙沙星 第10页/共68页3.G-杆菌耐药现状及治疗 产ESBL（超广谱-内酰胺酶，be）菌 肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等 产AmpC（染色体介导I型-内酰胺酶）阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等 多重耐药的非发酵菌属 铜绿假单胞菌、不动杆菌属及嗜麦芽窄食 单胞菌等第11页/共68页 （1）超广谱-内酰胺酶（ESBLs）（bebe）Bush头孢菌素酶头孢菌素酶染色体染色体AmpC肠杆菌属肠杆菌属拘橼酸杆菌属拘橼酸杆菌属沙雷氏菌沙雷氏菌质
8、粒质粒肺克肺克大肠大肠铜绿铜绿志贺菌志贺菌Busha青霉素酶青霉素酶质粒质粒PC1G+球菌（金葡菌）球菌（金葡菌）极少见于大肠极少见于大肠b广谱酶广谱酶质粒质粒TEM-1、2大肠大肠克雷白克雷白嗜血杆菌（嗜血杆菌（ROB-1）SHV-1奈瑟菌奈瑟菌沙门菌沙门菌志贺菌志贺菌假单胞菌假单胞菌be超广谱酶超广谱酶质粒质粒TEM-329大肠杆菌大肠杆菌克雷白菌克雷白菌（ESBLS）SHV-26铜绿假单胞菌（铜绿假单胞菌（PER-1）CTX-M染色体染色体KI、PER-1产酸克雷白菌产酸克雷白菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌br耐酶抑制剂耐酶抑制剂染色体染色体TEM-3041大肠杆菌大肠杆菌广谱酶广谱酶TEM
9、-44、45 f 碳青霉烯酶碳青霉烯酶 染色体染色体 IMI-1、NMC-A 肠杆菌属肠杆菌属 假单胞菌假单胞菌 Sme-1 粘质沙雷菌粘质沙雷菌Bush金属酶金属酶染色体染色体L1嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌IMP-1嗜水气单胞菌嗜水气单胞菌芳香黄杆菌芳香黄杆菌CcrA脆弱拟杆菌脆弱拟杆菌Bush青霉素酶青霉素酶染色体染色体Zinc-Lam洋葱假单胞菌洋葱假单胞菌分分 类类 名名 称称 来来 源源 代代 表表 酶酶 主主 要要 产产 酶酶 菌菌be超广谱酶超广谱酶质粒质粒TEM-329大肠杆菌大肠杆菌克雷白菌克雷白菌（ESBLS）SHV-26铜绿假单胞菌（铜绿假单
10、胞菌（PER-1）CTX-M染色体染色体KI、PER-1产酸克雷白菌产酸克雷白菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌第12页/共68页 我国肺炎克雷白杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌约13%70%、阴沟肠杆菌约20%产ESBLs；水解青霉素类、1、2、3代头孢菌素和氨曲南，CTX-M型主要水解头孢塞肟、头孢三嗪，TEM和SHV型主要水解头孢他啶，我国以CTX-M型为主；碳青酶烯类和-内酰胺酶抑制剂有效，4代头孢基本有效、头霉素类在我国部分有效；最近实验与临床研究表明，在我国头孢他啶治疗产ESBL菌的感染与哌拉西林/他唑巴坦比较疗效无显著性差异。第13页/共68页2004年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较年我
11、院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较 ESBL-第14页/共68页2004年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较 ESBL+第15页/共68页2004年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较 ESBL-第16页/共68页2004年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较 ESBL+第17页/共68页抗生素选择要点碳青酶烯类（美罗培南等）BL/BLI（根据药敏，中敏时可加大剂量）头霉素类（美国70%有效、我国30%有效）氨基苷类（丁卡）氟喹诺酮类（根据药敏，不主张作为经验治疗根据药敏，不主
12、张作为经验治疗）敏感的头孢他啶和4代头孢（有争议）必要时联合第18页/共68页 Bush头孢菌素酶头孢菌素酶染色体染色体AmpC肠杆菌属肠杆菌属拘橼酸杆菌属拘橼酸杆菌属肺克肺克质粒质粒大肠大肠铜绿铜绿志贺菌志贺菌沙雷氏菌沙雷氏菌Busha青霉素酶青霉素酶质粒质粒PC1G+球菌（金葡菌）球菌（金葡菌）极少见于大肠极少见于大肠b广谱酶广谱酶质粒质粒TEM-1、2大肠大肠克雷白克雷白嗜血杆菌（嗜血杆菌（ROB-1）SHV-1奈瑟菌奈瑟菌沙门菌沙门菌志贺菌志贺菌假单胞菌假单胞菌be超广谱酶超广谱酶质粒质粒TEM-329大肠杆菌大肠杆菌克雷白菌克雷白菌（ESBLS）SHV-26铜绿假单胞菌（铜绿假单胞菌
13、（PER-1）染色体染色体KI、PER-1产酸克雷白菌产酸克雷白菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌br耐酶抑制剂耐酶抑制剂染色体染色体TEM-3041大肠杆菌大肠杆菌广谱酶广谱酶TEM-44、45Bush金属酶金属酶染色体染色体L1嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌IMP-1嗜水气单胞菌嗜水气单胞菌芳香黄杆菌芳香黄杆菌CcrA脆弱拟杆菌脆弱拟杆菌Bush青霉素酶青霉素酶染色体染色体分子分型不明分子分型不明洋葱假单胞菌洋葱假单胞菌分类分类 名名 称称 来来 源源 代代 表表 酶酶 主主 要要 产产 酶酶 菌菌Bush头孢菌素酶头孢菌素酶染色体染色体AmpC肠杆菌属肠杆菌属拘橼酸杆菌
14、属拘橼酸杆菌属肺克肺克质粒质粒大肠大肠铜绿铜绿志贺菌志贺菌沙雷氏菌沙雷氏菌（2）头孢菌素酶（AmpC）（Bush）第19页/共68页l 多数由染色体介导，近来发现有质粒介导多数由染色体介导，近来发现有质粒介导l 最常见于最常见于阴沟肠杆菌、枸橼酸菌、沙雷菌、普罗威登菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸菌、沙雷菌、普罗威登菌、吲哚阳性变形杆菌、摩根菌吲哚阳性变形杆菌、摩根菌及铜绿假单胞菌属等，我国产及铜绿假单胞菌属等，我国产 AmpC菌占临床分离菌的菌占临床分离菌的12%、占院内感染、占院内感染 GNB 的的1/3；l染色体染色体 AmpD、AmpR 基因（通常处于被抑制状态）控制基因（通常处于被抑制状态）控
15、制 AmpC 酶的产生，酶产量很低；但在抗生素（尤其头孢菌酶的产生，酶产量很低；但在抗生素（尤其头孢菌 素）的诱导下可产生突变，去阻抑、活化编码产生大量的素）的诱导下可产生突变，去阻抑、活化编码产生大量的 AmpC 酶酶第20页/共68页基因阻遏子基因阻遏子（AmpD）AmpCAmpC酶酶诱导诱导抗生素诱导细菌产AmpC酶机制 在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的失活导致酶的大量产生内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素低水平表达（结构酶）低水平表达（结构酶）敏感菌株敏感菌株暂时失活的暂时失活的基因阻遏子基因阻遏子（AmpR、E、G）高水平表达（诱导酶）高水平表达（诱导酶）可逆可逆第21页/共68页第22页/
16、共68页第23页/共68页发生突发生突变的基变的基因阻遏因阻遏子子AmpC去组遏突变株（野生株、固有突变株）或高诱导型菌株去组遏突变株（野生株、固有突变株）或高诱导型菌株 持续高产持续高产AmpCAmpC酶酶，临床检测意义大，临床检测意义大持续高产持续高产AmpC酶酶突变突变稳定突变后持续高产AmpC酶在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的突变导致酶持续产生AmpD第24页/共68页第25页/共68页固有突变株的选择敏感菌敏感菌耐药菌耐药菌第26页/共68页 浙江大学医学院附属第二医院浙江大学医学院附属第二医院阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌 32 株株 高产高产AmpC 酶突变株酶突变株 9 株株（28.0%）
17、枸橼酸杆菌枸橼酸杆菌 12 株株 高产高产AmpC 酶突变株酶突变株 3 株株（25.0%）2 株高耐菌株株高耐菌株 ampD 基因测序显示突变基因测序显示突变第27页/共68页药敏表型特点：药敏表型特点：1、2、3 代头孢代头孢-R 头霉素头霉素-R、BL/BLI-R 4代头孢代头孢-S 碳青酶烯类碳青酶烯类-S第28页/共68页3代头孢代头孢氨曲南氨曲南酰脲类青霉素等酰脲类青霉素等氨基类青霉素氨基类青霉素头孢西丁等头孢西丁等为为AmpC的的弱诱导弱诱导-弱稳定剂弱稳定剂为为AmpC的的强诱导强诱导-弱稳定剂弱稳定剂为为AmpC的的强诱导强诱导-高稳定剂高稳定剂 诱导型诱导型AmpC：不：不
18、足以耐药足以耐药 筛选或诱导出持续筛选或诱导出持续高产高产AmpC的去阻的去阻遏突变株：治疗失遏突变株：治疗失败败筛选或诱导出持续高筛选或诱导出持续高产产AmpC的去阻遏突的去阻遏突变株但治疗仍有效变株但治疗仍有效碳青霉烯类碳青霉烯类第29页/共68页产AmpC酶菌抗生素选择要点l碳青霉烯类：亚胺培南，美罗培南l四代头孢菌素：头孢吡肟，头孢匹罗l氟喹诺酮类：环丙沙星等（部分有效）l氨基糖苷类：阿米卡星等（部分有效）l避免使用3代头孢或酶抑制剂复合制剂第30页/共68页全国17家医院产诱导酶肠杆菌科细菌敏感性敏敏感感率率(%)菌株数菌株数=270病例数病例数=261NPRS-2004第31页/共
19、68页 （3）超超广谱-内酰胺酶（SSBLs）ESBLs+质粒介导的AmpC酶 Super Spectrum Beta LactamasesBIL-1（AmpC）SHV-5（ESBL）质质粒粒第32页/共68页 SSBLs主要产酶菌：肺炎克雷白杆菌、产酸克雷白杆菌、主要产酶菌：肺炎克雷白杆菌、产酸克雷白杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、产气肠杆菌大肠杆菌、奇异变形杆菌、产气肠杆菌 耐药性极其严重，耐药性极其严重，SSBLs的耐药表型的耐药表型 头霉素、头霉素、3 代头孢、氨曲南代头孢、氨曲南 R 霉抑制剂霉抑制剂 R 4 代头孢代头孢 R/S 碳青霉烯类碳青霉烯类 S 增加了传播力，可象增加了传播
20、力，可象 ESBLs 一样泛滥一样泛滥 质粒介导的质粒介导的 AmpC 酶往往处于持续高水平表达酶往往处于持续高水平表达 碳青霉烯类有效，碳青霉烯类有效，4代头孢不确切代头孢不确切第33页/共68页细菌细菌总菌株数总菌株数同时高产同时高产AmpC酶和酶和ESBLs的菌株数的菌株数%E.coli79181.01K.pneumoniae8644.65E.cloacae1061413.21三种肠杆菌科细菌中同时高产AmpC酶和ESBLs菌株的检出率佘丹阳佘丹阳,刘又宁刘又宁.中华医学杂志中华医学杂志.2002；82：1355/管希周，刘又宁管希周，刘又宁.中华医学杂志中华医学杂志.2004.2004
21、；8484：18721872第34页/共68页SSBLs的治疗碳青霉烯类新氟喹诺酮类可能有效第四代头孢菌素+酶抑制剂第35页/共68页 （4）耐酶抑制剂广谱酶（br）Bush头孢菌素酶头孢菌素酶染色体染色体AmpC肠杆菌属肠杆菌属拘橼酸杆菌属拘橼酸杆菌属沙雷氏菌沙雷氏菌质粒质粒肺克肺克大肠大肠铜绿铜绿志贺菌志贺菌Busha青霉素酶青霉素酶质粒质粒PC1G+球菌（金葡菌）球菌（金葡菌）极少见于大肠极少见于大肠b广谱酶广谱酶质粒质粒TEM-1、2大肠大肠克雷白克雷白嗜血杆菌（嗜血杆菌（ROB-1）SHV-1奈瑟菌奈瑟菌沙门菌沙门菌志贺菌志贺菌假单胞菌假单胞菌be超广谱酶超广谱酶质粒质粒TEM-32
22、9大肠杆菌大肠杆菌克雷白菌克雷白菌（ESBLS）SHV-26铜绿假单胞菌（铜绿假单胞菌（PER-1）CTX-M染色体染色体KI、PER-1产酸克雷白菌产酸克雷白菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌br耐酶抑制剂耐酶抑制剂染色体染色体TEM-3041大肠杆菌大肠杆菌广谱酶广谱酶质粒质粒TEM-44、45 f 碳青霉烯酶碳青霉烯酶 染色体染色体 IMI-1、NMC-A 肠杆菌属肠杆菌属 假单胞菌假单胞菌 Sme-1 粘质沙雷菌粘质沙雷菌Bush金属酶金属酶染色体染色体L1嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌IMP-1嗜水气单胞菌嗜水气单胞菌芳香黄杆菌芳香黄杆菌CcrA脆弱拟杆菌脆弱拟杆菌
23、Bush青霉素酶青霉素酶染色体染色体Zinc-Lam洋葱假单胞菌洋葱假单胞菌分分 类类 名名 称称 来来 源源 代代 表表 酶酶 主主 要要 产产 酶酶 菌菌第36页/共68页l90年代初发现耐克拉维酸的-内酰胺酶l分子分类：A类，功能分类：br组l目前至少已发现17种耐酶抑制剂的TEM型-内酰胺酶l多见于大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、奇异变形杆菌和弗劳地枸橼酸菌中l本类产酶株多见于法国第37页/共68页l此类酶不被克拉维酸、舒巴坦抑制，故该类产酶株对阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦等复方制剂耐药。l耐酶抑制剂的TEM型酶结构基因的突变位点与ESBLs不同，但最
24、近发现了TEM-50同时具有ESBLs和耐酶抑制剂的变异位点，因而对克拉维酸和广谱头孢菌素类均耐药。l碳青霉烯类有效。第38页/共68页 临床上常见的非发酵菌有临床上常见的非发酵菌有 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌 黄杆菌属（黄杆菌属（脑膜炎黄杆菌）脑膜炎黄杆菌）（5）目前临床上最耐药的）目前临床上最耐药的 GNB 为非发酵菌为非发酵菌第39页/共68页铜绿假铜绿假单胞菌单胞菌产产 ESBL：3 代无效代无效,带酶抑制剂有效带酶抑制剂有效产产Amp C低产：低产：3代有效代有效高产：高产：3代及酶抑制剂无效
25、代及酶抑制剂无效膜通透性低膜通透性低（porin D2）：仅碳青霉烯类耐药：仅碳青霉烯类耐药，不影，不影 响其它抗生素响其它抗生素生物被膜形成：细菌难于清除，红霉素有效生物被膜形成：细菌难于清除，红霉素有效主动外排系统（主动外排系统（MexAB-OprM）：美罗培南无效且）：美罗培南无效且多重耐药，亚胺培南有效多重耐药，亚胺培南有效产产-内内酰胺酶酰胺酶第40页/共68页我国铜绿假单孢菌的耐药性我国铜绿假单孢菌的耐药性22%22%头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/三唑巴坦亚胺培南15%15%16%16%14%14%19%19%15%15%头孢他啶头孢吡肟阿米卡星王辉王辉王辉王辉 陈民钧陈民钧陈民钧陈民
26、钧 中华医学杂志中华医学杂志中华医学杂志中华医学杂志2003200320032003年年年年3 33 3月月月月10101010日第日第日第日第83838383卷第卷第卷第卷第5 55 5期期期期 第第第第385-390385-390385-390385-390页页页页第41页/共68页不动杆菌属（AcinetobacterSpp.）对青霉素类和窄谱头孢菌素耐药，是由于TEM-1（广谱酶）；对广谱头孢菌素耐药是由于高产AmpC；对碳青霉烯类耐药，是由于质粒介导的ARI-1（金属酶）；PBP改变及通透性改变：多重耐药。大多数菌株对酶抑制剂尤其是舒巴坦敏感。第42页/共68页耐药最严重的是鲍曼不动
27、杆菌（ABA）鲍曼不动杆菌感染有上升趋势，特别容易引起医院感染。鲍曼不动杆菌耐药问题严重，全世界和我国许多地区报告出现MDR/PDR-ABA。鲍曼不动杆菌的耐药机制复杂，目前研究资料不需要深入研究。急需制定针对PDRABA的临床预防和治疗措施需要加强针对PDRABA的监测、流行病学分析和感染控制工作第43页/共68页出现了出现了PDR-鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌阿米卡星阿米卡星R庆大霉素庆大霉素R氨苄西林氨苄西林+舒巴坦舒巴坦R哌拉西林哌拉西林+他唑巴坦他唑巴坦R头孢吡肟头孢吡肟R头孢他啶头孢他啶R亚胺培南亚胺培南R环丙沙星环丙沙星RTMPcoR第44页/共68页我国不动杆菌属的耐药性我国不动杆
28、菌属的耐药性3%3%头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/三唑巴坦亚胺培南16%16%44%44%44%44%35%35%42%42%头孢他啶 头孢吡肟阿米卡星头孢噻肟 头孢曲松46%46%48%48%王辉王辉王辉王辉 陈民钧陈民钧陈民钧陈民钧 中华医学杂志中华医学杂志中华医学杂志中华医学杂志2003200320032003年年年年3 33 3月月月月10101010日第日第日第日第83838383卷第卷第卷第卷第5 55 5期期期期 第第第第385-390385-390385-390385-390页页页页第45页/共68页全国1717家医院革兰阴性菌总体敏感性敏敏感感率率(%)菌株数菌株数=2013病例
29、数病例数=1749NPRS-2004第46页/共68页目前中国已上市的碳青霉烯类抗生素Painon第47页/共68页肠杆菌科细菌对三种碳青霉烯的敏感性肠杆菌科细菌对三种碳青霉烯的敏感性中国抗感染化疗杂志中国抗感染化疗杂志20022002年年3 3月月3030日第二卷第一期日第二卷第一期(3051)(357)(2118)(208)(1143)(22)uu 微生物学资料微生物学资料微生物学资料微生物学资料第48页/共68页1g亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线024681101001000imipenem(9例病人例病人)meropenem(10例病人例病人)mg/l小时小时 1g药物药物30min内
30、静滴，亚胺培南与美罗培南的药内静滴，亚胺培南与美罗培南的药-时曲时曲线下面积（线下面积（AUC）有统计学差异（）有统计学差异（P0.05）比美罗培南高出比美罗培南高出36.6%uu 药代动力学学资料药代动力学学资料药代动力学学资料药代动力学学资料第49页/共68页亚胺培南vs美罗培南1g30分钟静滴分钟静滴mg/L0100ImipenemMeropenem96.1mg/Lh70.5mg/Lh+36.3%ImipenemPMIC(%)MIC4g/lMIC1g/lIMP 500mg q6h4578MEP 1g q8h4671美罗培南美罗培南 1g/q8h1g/q8h相当于相当于3g/d3g/d亚胺
31、培南亚胺培南 0.5g/q6h,0.5g/q6h,相当于相当于2g/d2g/d第52页/共68页推荐剂量与价格泰能 197 197 元/0.5g 0.5g q8h /0.5g 0.5g q8h 0.5g q6h 7880.5g q6h 788元美平 248248元/0.5g 0.5g q8h /0.5g 0.5g q8h 1g q8h 1g q8h 14881488元克倍宁 220220元/0.5g 0.5g q12h /0.5g 0.5g q12h 1g q12h 8801g q12h 880元 价格价格中度中度重度重度每日费用每日费用uu 药物经济学资料药物经济学资料药物经济学资料药物经济
32、学资料第53页/共68页 对细胞因子释放的影响内毒素内毒素炎性因子如炎性因子如TNF-，IL-6尤其高水平的内毒素与炎性因尤其高水平的内毒素与炎性因子释放相关子释放相关高水平的炎性因子高水平的炎性因子 败血症患者的发热、低血压败血症患者的发热、低血压 密切相关密切相关抗生素诱导的内毒素释放，炎性因子增加，是治疗中的危险因素。抗生素诱导的内毒素释放，炎性因子增加，是治疗中的危险因素。Infection26(1998)No2pages77-84uu 其它有关资料其它有关资料其它有关资料其它有关资料第54页/共68页亚胺培南：内毒素释放量低内毒素促进细胞因子的释放，而细胞因子与败血症患者的病情恶化有
33、关亚胺培南诱导内毒素释放的能力比美罗培南低34倍内毒素内毒素(EU/ml)100075050025005x MICMEROCEF对照IPM04 81000750500250050 x MIC048MEROCEF对照IPMIPM=亚胺培南;MERO=美罗培南;CEF=头孢他啶Norimatsu M et al.J Infect Dis 1998;177:1302-1307.第55页/共68页抗生素治疗和其诱导的内毒素副作用的临床前期和临床证据动物数据动物数据通过和青霉素结合蛋白相互作用，抗生素治疗时可能导致细胞壁上的内毒素释放。通过和青霉素结合蛋白相互作用，抗生素治疗时可能导致细胞壁上的内毒素释
34、放。体内应用和青霉素结合蛋白体内应用和青霉素结合蛋白-3结合的抗生素治疗时可能导致内毒素相关的死亡结合的抗生素治疗时可能导致内毒素相关的死亡临床数据临床数据过量的内毒素释放和感染性休克时的化学标志物如过量的内毒素释放和感染性休克时的化学标志物如TNF和白介素和白介素-6有关。有关。在人类中细胞因子升高和临床副作用有关。在人类中细胞因子升高和临床副作用有关。第56页/共68页亚胺培南vs美罗培南与PBPs的亲和力与美罗培南、头孢他定相比，亚胺培南对大肠杆菌PBP2亲和力较强，因而内毒素释放最低。JIDMay1998;177pages1302-1307亚胺培南第57页/共68页美罗培南在0.252
35、MIC值时，与PBP3亲和力较强，在10MIC时，方与PBP2有较强亲和力。JIDMay1998;177pages1302-1307美罗培南美罗培南亚胺培南vs美罗培南与PBPs的亲和力第58页/共68页内毒素释放和抗生素治疗：临床证实在30个尿脓毒症患者中，和用头孢他啶治疗相比，用亚胺培南治疗导致更快的TNF水平和IL-6下降。和用头孢他啶治疗相比，用亚胺培南发热期更短。因为影响到内毒素的释放，所以在选择抗生素治疗时青霉素结合蛋白结合力可能是一个重要因素。第59页/共68页亚胺培南:疗效结果结果结果结果亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南(n=101)(n=101)美罗培南美罗培南美罗培南美罗培
36、南(n=100)(n=100)P P 值值值值平均退热时间平均退热时间1.83天天2.46 天天0.046平均疗程平均疗程6.7 天天7.2 天天0.019临床治愈率临床治愈率98%95%ns细菌学清除率细菌学清除率96%98%ns这是亚胺培南这是亚胺培南(1.5g/日日)与美罗培南与美罗培南(3g/day)治疗严重腹腔感染患治疗严重腹腔感染患者的开放式、前瞻性、随机、对照研究，结果证实：亚胺培南组的患者的开放式、前瞻性、随机、对照研究，结果证实：亚胺培南组的患者退热更迅速，疗程显著缩短。者退热更迅速，疗程显著缩短。Basoli A et al.Scand J Infect Dis 1997;
37、29:503-508.第60页/共68页铜绿假单胞菌对碳青霉烯抗生素耐药的主要机制LossofporinD2EffluxpumpsMexAB-OprM蛋白孔道的丢失蛋白孔道的丢失仅碳青霉烯类耐药，仅碳青霉烯类耐药，不影响其它抗生素不影响其它抗生素外排泵的建立外排泵的建立美罗培南无效且美罗培南无效且 多重耐药，亚胺多重耐药，亚胺培南有效培南有效第61页/共68页Adapted with permission from Livermore DM.Clin Infect Dis 2002;34:634-640.亚胺培南和美罗培南由此进入美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响主动泵出系统流出通道(O
38、prM)外膜胞浆周围间隙连接脂蛋白(MexA)胞浆膜流出泵系统(MexB)膜孔蛋白美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响第62页/共68页交叉耐药的机制：假单胞菌属l喹诺酮所选择的突变株可以影响其他类药物lMexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药：主动泵出是最常见的耐药机制lMexAB-OprM主动泵出系统可以诱导对其他抗生素的交叉耐药，如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺l通道蛋白OprD的丢失可以导致对碳青霉烯的耐药l抗生素可以导致对其他种类抗生素的耐药，也能够影响其他种类抗生素的耐药性氟喹诺酮可以导致对碳青霉烯的耐药三代头
39、孢菌素可以导致耐药性Kohler T et al.Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 5):7-10.Livermore DM.Clin Infect Dis 2002;34:634-640.第63页/共68页美国医生处方手册亚胺培南和美罗培南癫痫发生率比较第64页/共68页亚胺培南与美罗培南抗菌谱相似，抗G+球菌活性前者稍强于后者，抗G-杆菌则相反，但对不动杆菌亚胺培南稍强。抗厌氧菌活性相似。PK/PD特性亚胺培南略优于美罗培南。铜绿假单孢菌对两药的耐药机制不同。OprM过度表达和OprD2缺失都可以影响美罗培南，而亚胺培南主要与OprD2缺失有关。第65页/共68页亚胺培南治疗G-杆菌释放内毒素最低中枢神经系统不良反应在临床观察中二者并无明显差异，但美罗培南批准用于中枢神经系统感染临床总体疗效二药基本相似，但有的观察表明亚胺培南改善症状快，优于美罗培南药物经济学评价亚胺培南优于美罗培南第66页/共68页 谢 谢 ！第67页/共68页感谢您的观看！第68页/共68页