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1、第第3 3章章 细菌的耐药性细菌的耐药性潘建平潘建平 教授教授第一节第一节 抗菌药物的种类及其作用机制抗菌药物的种类及其作用机制一一、抗菌药物概念抗菌药物概念 1.1.1.1.抗菌药物（抗菌药物（抗菌药物（抗菌药物（antibacterial agentsantibacterial agents）指指指指对对对对病病病病原原原原菌菌菌菌具具具具有有有有抑抑抑抑制制制制或或或或杀杀杀杀灭灭灭灭作作作作用用用用、用用用用于于于于预预预预防防防防和和和和治治治治疗疗疗疗细细细细菌菌菌菌性性性性感感感感染染染染的的的的药药药药物物物物，包包包包括括括括抗抗抗抗生生生生素素素素（antibioticsa
2、ntibiotics）和化学合成的药物。和化学合成的药物。和化学合成的药物。和化学合成的药物。2.2.2.2.抗生素（抗生素（抗生素（抗生素（antibioticsantibiotics）：）：）：）：微微微微生生生生物物物物在在在在其其其其代代代代谢谢谢谢过过过过程程程程中中中中产产产产生生生生的的的的能能能能杀杀杀杀灭灭灭灭或或或或抑抑抑抑制制制制其其其其它它它它特特特特异异异异病病病病原原原原微微微微生生生生物物物物的的的的产产产产物物物物。抗抗抗抗生生生生素素素素分分分分子子子子量量量量小小小小，低低低低浓浓浓浓度度度度就就就就能能能能发发发发挥挥挥挥其其其其生生生生物物物物活活活活性
3、性性性，有有有有天天天天然和人工半合成两类。然和人工半合成两类。然和人工半合成两类。然和人工半合成两类。二二、抗菌药物的种类抗菌药物的种类 （一）按抗菌药物化学结构和性质分类（一）按抗菌药物化学结构和性质分类（一）按抗菌药物化学结构和性质分类（一）按抗菌药物化学结构和性质分类 1 1 1 1.-内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类（-lactam-lactams s）化化化化学学学学结结结结构构构构中中中中含含含含有有有有-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺环环环环的的的的抗抗抗抗生生生生素素素素。-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺抗抗抗抗生生生生素素素素分分分分子子子子侧侧侧侧链链链链的的的的组组组组成成成成形形
4、形形式式式式多多多多样样样样，形形形形成成成成了了了了抗抗抗抗菌菌菌菌谱谱谱谱不不不不同同同同、临临临临床床床床药药药药理理理理学学学学特特特特性性性性各各各各异异异异的的的的多多多多种不同种不同种不同种不同 -内内内内酰胺抗生素。酰胺抗生素。酰胺抗生素。酰胺抗生素。包括：包括：包括：包括：2 2 2 2.大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类（macrolidesmacrolides）红霉素、螺旋霉素等。红霉素、螺旋霉素等。红霉素、螺旋霉素等。红霉素、螺旋霉素等。3 3.氨基糖苷类氨基糖苷类（aminoglycosides）链霉素、庆大霉素链霉素、庆大霉素链霉素、庆大霉素链霉素、庆大霉素4
5、 4.四环素类四环素类（tetracycline）四环素、强力霉素等。四环素、强力霉素等。四环素、强力霉素等。四环素、强力霉素等。5 5 5 5.氯霉素类氯霉素类氯霉素类氯霉素类（chloramphenicchloramphenic）包括氯霉素、甲砜霉素。包括氯霉素、甲砜霉素。包括氯霉素、甲砜霉素。包括氯霉素、甲砜霉素。6 6 6 6.多肽类多肽类多肽类多肽类和糖肽类：和糖肽类：和糖肽类：和糖肽类：多粘菌素、杆菌肽、万古霉素多粘菌素、杆菌肽、万古霉素多粘菌素、杆菌肽、万古霉素多粘菌素、杆菌肽、万古霉素7.7.7.7.化学合成的抗菌药物化学合成的抗菌药物化学合成的抗菌药物化学合成的抗菌药物 磺胺
6、类：磺胺嘧啶磺胺类：磺胺嘧啶磺胺类：磺胺嘧啶磺胺类：磺胺嘧啶（SDSD）、复方新诺明等。、复方新诺明等。、复方新诺明等。、复方新诺明等。喹诺酮喹诺酮喹诺酮喹诺酮（fluroqinolonefluroqinolone）类：包括氟哌酸、类：包括氟哌酸、类：包括氟哌酸、类：包括氟哌酸、环丙沙星等环丙沙星等环丙沙星等环丙沙星等。8.8.8.8.其他其他其他其他 抗结核药物抗结核药物抗结核药物抗结核药物：利福平、异烟肼、乙胺丁醇、利福平、异烟肼、乙胺丁醇、利福平、异烟肼、乙胺丁醇、利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等。吡嗪酰胺等。吡嗪酰胺等。吡嗪酰胺等。林可霉素和克林霉素等林可霉素和克林霉素等林可霉素和
7、克林霉素等林可霉素和克林霉素等（二）按生物来源分类（二）按生物来源分类 1 1 1 1.细菌产生的抗生素细菌产生的抗生素细菌产生的抗生素细菌产生的抗生素 如多粘菌素和杆菌肽。如多粘菌素和杆菌肽。如多粘菌素和杆菌肽。如多粘菌素和杆菌肽。2 2 2 2.真真真真菌菌菌菌产产产产生生生生的的的的抗抗抗抗生生生生素素素素 如如如如青青青青霉霉霉霉素素素素及及及及头头头头孢孢孢孢菌菌菌菌素素素素，现在多用其半合成产物。现在多用其半合成产物。现在多用其半合成产物。现在多用其半合成产物。3 3 3 3.放放放放线线线线菌菌菌菌产产产产生生生生的的的的抗抗抗抗生生生生素素素素 放放放放线线线线菌菌菌菌是是是是
8、生生生生产产产产抗抗抗抗生生生生素素素素的的的的主主主主要要要要来来来来源源源源。其其其其中中中中链链链链霉霉霉霉菌菌菌菌和和和和小小小小单单单单孢孢孢孢菌菌菌菌产产产产生生生生的的的的抗抗抗抗生生生生素素素素最最最最多多多多。常常常常见见见见的的的的抗抗抗抗生生生生素素素素包包包包括括括括链链链链霉霉霉霉素素素素、卡卡卡卡那那那那霉霉霉霉素、四环素、红霉素、两性霉素素、四环素、红霉素、两性霉素素、四环素、红霉素、两性霉素素、四环素、红霉素、两性霉素B B等。等。等。等。表表表表3-1 3-1 3-1 3-1 抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用
9、部位喹诺酮类喹诺酮类林可霉素类林可霉素类氨基糖苷类氨基糖苷类酮康唑酮康唑环丝氨酸环丝氨酸利福平利福平红霉素红霉素制霉菌素制霉菌素杆菌肽杆菌肽甲氧苄啶甲氧苄啶四环素类四环素类两性霉素两性霉素B万古霉素万古霉素磺胺药磺胺药氯霉素氯霉素多粘菌素类多粘菌素类-内酰胺类内酰胺类核酸合成核酸合成细胞蛋白合成细胞蛋白合成细胞膜渗透性细胞膜渗透性细胞壁细胞壁l l抑制胞浆外交叉联接过程（青霉素、头孢菌素）抑制胞浆外交叉联接过程（青霉素、头孢菌素）抑制胞浆外交叉联接过程（青霉素、头孢菌素）抑制胞浆外交叉联接过程（青霉素、头孢菌素）l l抑制胞浆膜阶段粘肽合成（万古霉素、杆菌肽）抑制胞浆膜阶段粘肽合成（万古霉素、
10、杆菌肽）抑制胞浆膜阶段粘肽合成（万古霉素、杆菌肽）抑制胞浆膜阶段粘肽合成（万古霉素、杆菌肽）l l抑制胞浆内粘肽前体的形成抑制胞浆内粘肽前体的形成抑制胞浆内粘肽前体的形成抑制胞浆内粘肽前体的形成(磷霉素、环丝氨酸）磷霉素、环丝氨酸）磷霉素、环丝氨酸）磷霉素、环丝氨酸）1 1.抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 有两种机制：有两种机制：有两种机制：有两种机制：某某某某些些些些抗抗抗抗生生生生素素素素分分分分子子子子（如如如如多多多多粘粘粘粘菌菌菌菌素素素素类类类类）呈呈呈呈两两两两极极极极性性性性，亲亲亲亲水水水水端端端端与与与与细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质部部部部分分
11、分分结结结结合合合合，亲亲亲亲脂脂脂脂端端端端与与与与细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜内内内内磷磷磷磷脂脂脂脂结结结结合合合合，导导导导致致致致细细细细菌菌菌菌胞胞胞胞膜膜膜膜裂裂裂裂开开开开，胞胞胞胞内内内内成成成成分外漏，细菌死亡。分外漏，细菌死亡。分外漏，细菌死亡。分外漏，细菌死亡。两两两两性性性性霉霉霉霉素素素素B B和和和和制制制制霉霉霉霉菌菌菌菌素素素素能能能能与与与与真真真真菌菌菌菌胞胞胞胞膜膜膜膜上上上上固固固固醇醇醇醇类类类类结结结结合合合合，酮酮酮酮康康康康唑唑唑唑抑抑抑抑制制制制真真真真菌菌菌菌胞胞胞胞膜膜膜膜中中中中固固固固醇醇醇醇类类类类的的的的生生生生物物物物合合合合成成成
12、成，均均均均致致致致细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜通通通通透透透透性性性性增增增增加加加加。细细细细菌菌菌菌胞胞胞胞膜膜膜膜缺缺缺缺乏乏乏乏固固固固醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效。2 2.损伤细胞膜的功能损伤细胞膜的功能,增加细胞膜的通透性增加细胞膜的通透性4 4.抑制核酸抑制核酸（DNA/RNA）合成合成喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类：作用于作用于作用于作用于DNADNA回旋酶，抑制细菌繁殖。回旋酶，抑制细菌繁殖。回旋酶，抑制细菌繁殖。回旋酶，抑制细菌繁殖。利福平（利福平（利福平（利福平（R
13、FPRFP）：与依赖与依赖与依赖与依赖DNADNA的的的的RNARNA多聚酶结多聚酶结多聚酶结多聚酶结 合，抑制合，抑制合，抑制合，抑制mRNAmRNA的转录。的转录。的转录。的转录。磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物：与对氨基苯甲酸与对氨基苯甲酸与对氨基苯甲酸与对氨基苯甲酸（PABAPABA）的化的化的化的化 学结构相似，竞争二氢叶酸合成酶，使二学结构相似，竞争二氢叶酸合成酶，使二学结构相似，竞争二氢叶酸合成酶，使二学结构相似，竞争二氢叶酸合成酶，使二 氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制氢叶酸合成减少，影响核酸的
14、合成，抑制 细菌繁殖。细菌繁殖。细菌繁殖。细菌繁殖。抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢(TMP)TMPTMP与磺胺药合用与磺胺药合用与磺胺药合用与磺胺药合用(复方新诺明复方新诺明复方新诺明复方新诺明)有协同作用有协同作用有协同作用有协同作用 第二节第二节 细菌的耐药机制细菌的耐药机制一、一、一、一、细菌耐药性的概念细菌耐药性的概念细菌耐药性的概念细菌耐药性的概念及其来源及其来源及其来源及其来源二、二、二、二、细菌耐
15、药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制三、三、三、三、细菌耐药性的生化机制细菌耐药性的生化机制细菌耐药性的生化机制细菌耐药性的生化机制四、四、四、四、细菌耐药性的防治原则细菌耐药性的防治原则细菌耐药性的防治原则细菌耐药性的防治原则 一、细菌耐药性的概念及其来源一、细菌耐药性的概念及其来源细菌耐药性（细菌耐药性（drug resistance）亦亦亦亦称称称称抗抗抗抗药药药药性性性性，是是是是指指指指细细细细菌菌菌菌对对对对某某某某抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物（抗抗抗抗生生生生素素素素或或或或消消消消毒毒毒毒剂剂剂剂）的的的的相相相相对对对对抵抵抵抵抗抗抗
16、抗性性性性。指指指指病病病病原原原原体体体体或或或或肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞对对对对反反反反复复复复应应应应用用用用的的的的化化化化学学学学治治治治疗疗疗疗药药药药物物物物敏敏敏敏感感感感性性性性降降降降低低低低或消失的现象。或消失的现象。或消失的现象。或消失的现象。细菌耐药性的来源细菌耐药性的来源非遗传性来源的耐药性：表型改变非遗传性来源的耐药性：表型改变非遗传性来源的耐药性：表型改变非遗传性来源的耐药性：表型改变遗传性来源的耐药性：遗传性来源的耐药性：遗传性来源的耐药性：遗传性来源的耐药性：Some of Some of a antibioticntibiotic-r-resist
17、ant esistant b bacteriaacteriaM.tuberculolsis E.coliP.aeruginosaS.dysenteriaeS.pneumoniaeH.influenzaeN.gonorrhoeaeE.faecalis AcinetobacterS.aureaus抗菌药物的作用与细菌耐药性的关系抗菌药物的作用与细菌耐药性的关系抗菌药物的选择压力抗菌药物的选择压力 遗遗遗遗传传传传学学学学上上上上把把把把细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药性性性性分分分分为为为为固固固固有有有有耐耐耐耐药药药药性性性性和和和和获获获获得耐药性。得耐药性。得耐药性。得耐药性。(一一一一)
18、固有耐药固有耐药固有耐药固有耐药（intrinsic resistanceintrinsic resistance）固固固固有有有有耐耐耐耐药药药药性性性性指指指指细细细细菌菌菌菌对对对对某某某某些些些些抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物的的的的天天天天然然然然不不不不敏敏敏敏感感感感。固固固固有有有有耐耐耐耐药药药药性性性性细细细细菌菌菌菌称称称称为为为为天天天天然然然然耐耐耐耐药药药药性性性性细细细细菌菌菌菌，其其其其耐耐耐耐药药药药基基基基因因因因来来来来自自自自亲亲亲亲代代代代，由由由由细细细细菌菌菌菌染染染染色色色色体体体体基基基基因因因因决决决决定定定定而而而而代代代代代代代代相相相
19、相传传传传的的的的耐耐耐耐药药药药性性性性，存存存存在在在在于于于于其其其其染染染染色色色色体体体体上上上上，具具具具有有有有种种种种属属属属特特特特异异异异性性性性。如如如如肠肠肠肠道道道道杆杆杆杆菌菌菌菌对对对对青青青青霉霉霉霉素素素素的的的的耐耐耐耐药药药药，固固固固有有有有耐耐耐耐药药药药性始终如一并可预测。性始终如一并可预测。性始终如一并可预测。性始终如一并可预测。二、二、细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制 获获获获得得得得耐耐耐耐药药药药性性性性大大大大多多多多由由由由质质质质粒粒粒粒介介介介导导导导，但但但但亦亦亦亦可可可可由由由由染染染染色色色色体体体体介介介介导导导导的
20、的的的耐耐耐耐药药药药性性性性，如如如如金金金金葡葡葡葡菌菌菌菌对对对对青青青青霉霉霉霉素的耐药。素的耐药。素的耐药。素的耐药。影影影影响响响响获获获获得得得得耐耐耐耐药药药药性性性性发发发发生生生生率率率率有有有有三三三三个个个个因因因因素素素素：药药药药物物物物使使使使用用用用的的的的剂剂剂剂量量量量、细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药的的的的自自自自发发发发突突突突变变变变率率率率和和和和可传递耐药性的优势地位可传递耐药性的优势地位可传递耐药性的优势地位可传递耐药性的优势地位。(1 1 1 1)染染染染色色色色体体体体突突突突变变变变：所所所所有有有有的的的的细细细细菌菌菌菌群群群群体体体
21、体都都都都会会会会发发发发生生生生自自自自发发发发的的的的随随随随机机机机突突突突变变变变，频频频频率率率率很很很很低低低低（10101010-12-12-12-1210101010-7-7-7-7），其中有些突变赋予细菌耐药性。），其中有些突变赋予细菌耐药性。），其中有些突变赋予细菌耐药性。），其中有些突变赋予细菌耐药性。(2 2 2 2)可可可可传传传传递递递递的的的的耐耐耐耐药药药药性性性性（突突突突变变变变基基基基因因因因水水水水平平平平转转转转移方式：接合、转导、转化）移方式：接合、转导、转化）移方式：接合、转导、转化）移方式：接合、转导、转化）2 2.获得耐药性基因突变类型获得耐药
22、性基因突变类型接合接合接合接合：细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物：细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物：细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物：细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物 质如质粒或染色质质如质粒或染色质质如质粒或染色质质如质粒或染色质DNADNADNADNA从供体菌转移给受从供体菌转移给受从供体菌转移给受从供体菌转移给受 体菌。体菌。体菌。体菌。转导转导转导转导：以噬菌体及其含有的质粒：以噬菌体及其含有的质粒：以噬菌体及其含有的质粒：以噬菌体及其含有的质粒DNADNA为媒介，为媒介，为媒介，为媒介，介导供体菌耐药基因转移给受体菌。介导供体菌耐药基因转移给受体菌。介导供体菌耐药基因转移给受
23、体菌。介导供体菌耐药基因转移给受体菌。金葡菌、链球菌获得耐药。金葡菌、链球菌获得耐药。金葡菌、链球菌获得耐药。金葡菌、链球菌获得耐药。转化转化转化转化：少数细菌可从周围环境中摄入裸：少数细菌可从周围环境中摄入裸：少数细菌可从周围环境中摄入裸：少数细菌可从周围环境中摄入裸DNADNA，并掺入到细菌染色体中。并掺入到细菌染色体中。并掺入到细菌染色体中。并掺入到细菌染色体中。转转转转座座座座子子子子介介介介导导导导的的的的耐耐耐耐药药药药性性性性：转转转转座座座座子子子子（TnTn）又又又又名名名名跳跳跳跳跃跃跃跃基基基基因因因因，是是是是比比比比质质质质粒粒粒粒更更更更小小小小的的的的DNADNA
24、片片片片段段段段，可可可可在在在在染染染染色色色色体体体体中中中中跳跳跳跳跃跃跃跃，实实实实现现现现菌菌菌菌间间间间基基基基因因因因转转转转移移移移或或或或交交交交换换换换，使使使使结结结结构构构构基基基基因因因因的的的的产产产产物物物物大大大大量量量量增增增增加加加加，使使使使宿宿宿宿主主主主细细细细胞胞胞胞失失失失去去去去对对对对抗菌药物的敏感性。抗菌药物的敏感性。抗菌药物的敏感性。抗菌药物的敏感性。整整整整合合合合子子子子（integronintegron）与与与与多多多多重重重重耐耐耐耐药药药药：整整整整合合合合子子子子是是是是移移移移动动动动性性性性DNADNA序序序序列列列列，可可
25、可可捕捕捕捕获获获获外外外外源源源源基基基基因因因因并并并并使使使使之之之之转转转转变变变变为为为为功功功功能能能能性性性性基基基基因因因因的的的的表表表表达达达达单单单单位位位位。整整整整合合合合子子子子在在在在细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药性性性性的的的的传传传传播播播播和和和和扩扩扩扩散散散散中中中中起起起起到到到到重重重重要要要要的的的的作作作作用用用用。同同同同一一一一类类类类整整整整合合合合子子子子可可可可携携携携带带带带不不不不同同同同的的的的耐耐耐耐药药药药基基基基因因因因盒盒盒盒，同同同同一一一一个个个个耐耐耐耐药药药药基基基基因因因因又又又又可可可可出出出出现现现现在在在
26、在不不不不同同同同的的的的整整整整合合合合子子子子上上上上，介介介介导导导导多多多多重重重重耐药耐药耐药耐药。（一）产生钝化酶使抗菌药物失效（一）产生钝化酶使抗菌药物失效 钝钝化化酶酶（modified enzyme）是是耐耐药药菌菌株株产产生生的的、具具有有破破坏坏或或灭灭活活抗抗菌菌药药物物活活性性的的某某种种酶酶，它它通通过过水水解解或或修修饰饰作作用用破破坏坏抗抗生生素素的的结结构构使使其其失失去去活活性性，如如分分解解青青霉霉素素的的酶酶或或改改变变氨氨基基糖苷类抗生素结构的酶。糖苷类抗生素结构的酶。-内酰胺酶：内酰胺酶：内酰胺酶：内酰胺酶：特特特特异异异异性性性性水水水水解解解解打
27、打打打开开开开药药药药物物物物分分分分子子子子结结结结构构构构中中中中的的的的 -内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺环环环环，使使使使其其其其完完完完全全全全失失失失去去去去抗抗抗抗菌菌菌菌活活活活性性性性，又又又又称称称称灭灭灭灭活活活活酶酶酶酶 (inactivated enzymeinactivated enzyme)，由染色体和质粒，由染色体和质粒，由染色体和质粒，由染色体和质粒编码。编码。编码。编码。在在在在GG-杆杆杆杆菌菌菌菌中中中中有有有有两两两两种种种种：超超超超广广广广谱谱谱谱 -内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺酶酶酶酶（extended extended spectrum spectrum
28、 -l lactamaseactamase,ESBLESBL）和和和和AmpC AmpC -内酰胺酶。内酰胺酶。内酰胺酶。内酰胺酶。重要的钝化酶有以下几种：重要的钝化酶有以下几种：氨基糖苷类钝化酶：氨基糖苷类钝化酶：氨基糖苷类钝化酶：氨基糖苷类钝化酶：由由由由质质质质粒粒粒粒编编编编码码码码，其其其其机机机机制制制制是是是是通通通通过过过过羟羟羟羟基基基基磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化、氨氨氨氨基基基基乙乙乙乙酰酰酰酰化化化化或或或或羧羧羧羧基基基基腺腺腺腺苷苷苷苷酰酰酰酰化化化化作作作作用用用用，使使使使药药药药物物物物的的的的分分分分子结构发生改变，失去抗菌作用。子结构发生改变，失去抗菌作用。子
29、结构发生改变，失去抗菌作用。子结构发生改变，失去抗菌作用。氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶（CATCAT）：）：）：）：由由由由质质质质粒粒粒粒编编编编码码码码，使使使使氯氯氯氯霉霉霉霉素素素素乙乙乙乙酰酰酰酰化化化化而而而而失失失失去去去去抗抗抗抗菌菌菌菌活性。活性。活性。活性。导导导导致致致致与与与与抗抗抗抗生生生生素素素素结结结结合合合合的的的的有有有有效效效效部部部部位位位位发发发发生生生生变变变变异异异异，影影影影响响响响药药药药物物物物的的的的结结结结合合合合，对对对对抗抗抗抗生生生生素素素素不不不不再再再再敏敏敏敏感感感感，这这这这种种种种改改改改
30、变变变变使使使使抗抗抗抗生生生生素素素素失失失失去去去去作作作作用用用用位位位位点点点点和和和和亲亲亲亲和和和和力力力力降降降降低低低低，但但但但细细细细菌菌菌菌的的的的生生生生理理理理功功功功能能能能却却却却正正正正常常常常。如如如如青青青青霉霉霉霉素素素素结结结结合合合合蛋蛋蛋蛋白白白白改改改改变变变变导致对导致对导致对导致对 -内酰胺类抗生素亲和力极低而耐药。内酰胺类抗生素亲和力极低而耐药。内酰胺类抗生素亲和力极低而耐药。内酰胺类抗生素亲和力极低而耐药。（二）药物作用靶位的结构和数量改变（二）药物作用靶位的结构和数量改变 抗菌药不易与细菌结合抗菌药不易与细菌结合（三）抗菌药物的渗透障碍（
31、三）抗菌药物的渗透障碍（三）抗菌药物的渗透障碍（三）抗菌药物的渗透障碍和主动外排机制和主动外排机制和主动外排机制和主动外排机制 细细细细菌菌菌菌细细细细胞胞胞胞壁壁壁壁的的的的障障障障碍碍碍碍和和和和/或或或或外外外外膜膜膜膜通通通通透透透透性性性性的的的的改改改改变变变变将将将将严严严严重重重重影影影影响响响响抗抗抗抗生生生生素素素素进进进进入入入入细细细细菌菌菌菌内内内内部部部部到到到到达达达达作作作作用用用用靶靶靶靶位位位位发发发发挥挥挥挥抗抗抗抗菌菌菌菌效效效效能能能能，耐耐耐耐药药药药屏屏屏屏蔽蔽蔽蔽也也也也是是是是耐耐耐耐药药药药的的的的一一一一种种种种机机机机制制制制。铜铜铜铜绿
32、绿绿绿假假假假单单单单胞胞胞胞菌菌菌菌对对对对抗抗抗抗生生生生素素素素的的的的通通通通透透透透性性性性比比比比其其其其他他他他GG菌菌菌菌差差差差是是是是该该该该菌菌菌菌对对对对多多多多种种种种抗抗抗抗生生生生素素素素固固固固有有有有耐耐耐耐药药药药的的的的主主主主要原因之一。要原因之一。要原因之一。要原因之一。已已已已发发发发现现现现数数数数十十十十种种种种细细细细菌菌菌菌外外外外膜膜膜膜上上上上有有有有特特特特殊殊殊殊的的的的药药药药物物物物主主主主动动动动外外外外排排排排系系系系统统统统，药药药药物物物物主主主主动动动动外外外外排排排排使使使使菌菌菌菌体体体体内内内内抗抗抗抗菌菌菌菌药药
33、药药浓浓浓浓度度度度下下下下降降降降，难难难难以以以以发发发发挥挥挥挥抗抗抗抗菌菌菌菌作作作作用用用用导导导导致致致致耐耐耐耐药药药药，主主主主动动动动外外外外排排排排耐耐耐耐药药药药机机机机制制制制与与与与细细细细菌菌菌菌的的的的多多多多重重重重耐耐耐耐药药药药性性性性有关。有关。有关。有关。主动外排系统示意图主动外排系统示意图（四）生物被膜的耐药机制（四）生物被膜的耐药机制 细细细细菌菌菌菌生生生生物物物物被被被被膜膜膜膜（bacterial bacterial biofilmbiofilm,BFBF）是是是是细细细细菌菌菌菌为为为为适适适适应应应应环环环环境境境境而而而而形形形形成成成成
34、的的的的，可可可可保保保保护护护护细细细细菌菌菌菌逃逃逃逃逸逸逸逸抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物的杀伤作用。的杀伤作用。的杀伤作用。的杀伤作用。机制：机制：机制：机制：1 1 1 1）渗透屏障）渗透屏障）渗透屏障）渗透屏障 2 2 2 2）营养限制，内部细菌生长慢）营养限制，内部细菌生长慢）营养限制，内部细菌生长慢）营养限制，内部细菌生长慢 3 3 3 3）利于细菌之间耐药基因传递和耐药）利于细菌之间耐药基因传递和耐药）利于细菌之间耐药基因传递和耐药）利于细菌之间耐药基因传递和耐药 信息的交换信息的交换信息的交换信息的交换 4 4 4 4）BFBFBFBF表层细菌先被杀死，深层存留的表层细菌
35、先被杀死，深层存留的表层细菌先被杀死，深层存留的表层细菌先被杀死，深层存留的 细菌一旦停药仍会迅速繁殖细菌一旦停药仍会迅速繁殖细菌一旦停药仍会迅速繁殖细菌一旦停药仍会迅速繁殖1 1 1 1.合理使用抗菌药物合理使用抗菌药物合理使用抗菌药物合理使用抗菌药物 制制制制定定定定抗抗抗抗生生生生素素素素用用用用药药药药常常常常规规规规，教教教教育育育育医医医医务务务务工工工工作作作作者者者者和和和和病病病病人人人人规规规规范化用药，供临床选用抗菌药物参考。范化用药，供临床选用抗菌药物参考。范化用药，供临床选用抗菌药物参考。范化用药，供临床选用抗菌药物参考。严格根据适应证选用药物严格根据适应证选用药物严
36、格根据适应证选用药物严格根据适应证选用药物 病病病病人人人人用用用用药药药药前前前前应应应应尽尽尽尽可可可可能能能能进进进进行行行行病病病病原原原原学学学学检检检检测测测测，并并并并进进进进行行行行药药药药敏试验，作为调整用药的参考。敏试验，作为调整用药的参考。敏试验，作为调整用药的参考。敏试验，作为调整用药的参考。按药物的药动学特性，制定合理的用药方案按药物的药动学特性，制定合理的用药方案按药物的药动学特性，制定合理的用药方案按药物的药动学特性，制定合理的用药方案。用用用用药药药药疗疗疗疗程程程程应应应应尽尽尽尽量量量量缩缩缩缩短短短短，一一一一种种种种抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物可可可
37、可以以以以控控控控制制制制的的的的感染感染感染感染则不任意采用多种药物联合。则不任意采用多种药物联合。则不任意采用多种药物联合。则不任意采用多种药物联合。严严严严格格格格掌掌掌掌握握握握抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物的的的的局局局局部部部部应应应应用用用用、预预预预防防防防应应应应用用用用和和和和联联联联合合合合用药，避免滥用。用药，避免滥用。用药，避免滥用。用药，避免滥用。第三节第三节 细菌耐药性的防治细菌耐药性的防治 2 2.严格执行消毒隔离制度严格执行消毒隔离制度 对对对对耐耐耐耐药药药药菌菌菌菌感感感感染染染染的的的的患患患患者者者者应应应应予予予予隔隔隔隔离离离离，防防防防止止止止
38、耐耐耐耐药药药药菌菌菌菌的的的的交交交交叉叉叉叉感感感感染染染染。医医医医务务务务人人人人员员员员应应应应定定定定期期期期检检检检查查查查带菌情况，以免传播医院内感染。带菌情况，以免传播医院内感染。带菌情况，以免传播医院内感染。带菌情况，以免传播医院内感染。加加加加强强强强细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药性性性性的的的的检检检检测测测测，建建建建立立立立细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药监监监监测测测测网网网网，掌掌掌掌握握握握本本本本地地地地区区区区、本本本本单单单单位位位位重重重重要要要要致致致致病病病病菌菌菌菌和和和和抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物的的的的耐药性变迁资料，及时为临床提供信
39、息。耐药性变迁资料，及时为临床提供信息。耐药性变迁资料，及时为临床提供信息。耐药性变迁资料，及时为临床提供信息。必须规定抗菌药物凭处方供应。必须规定抗菌药物凭处方供应。必须规定抗菌药物凭处方供应。必须规定抗菌药物凭处方供应。农农农农牧牧牧牧业业业业应应应应尽尽尽尽量量量量避避避避免免免免供供供供临临临临床床床床应应应应用用用用的的的的抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物作作作作为为为为动动动动物物物物生生生生长长长长促促促促进进进进剂剂剂剂或或或或用用用用于于于于牲牲牲牲畜畜畜畜的的的的治治治治疗疗疗疗，以以以以避避避避免免免免对对对对医医医医用抗菌药物产生耐药性。用抗菌药物产生耐药性。用抗菌药物
40、产生耐药性。用抗菌药物产生耐药性。细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药性性性性一一一一旦旦旦旦产产产产生生生生后后后后，在在在在停停停停用用用用有有有有关关关关药药药药物物物物一一一一段段段段时时时时期期期期后后后后敏敏敏敏感感感感性性性性有有有有可可可可能能能能逐逐逐逐步步步步恢恢恢恢复复复复。有有有有计计计计划划划划轮轮轮轮流流流流交交交交替替替替使用抗生素。使用抗生素。使用抗生素。使用抗生素。3 3.加强药政管理加强药政管理 根根根根据据据据细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药性性性性的的的的机机机机制制制制及及及及其其其其与与与与抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物结结结结构构构构的的的的关关关关
41、系系系系，改改改改造造造造化化化化学学学学结结结结构构构构，使使使使其其其其具具具具有有有有耐耐耐耐酶酶酶酶特特特特性或易于透入菌体。性或易于透入菌体。性或易于透入菌体。性或易于透入菌体。寻寻寻寻找找找找和和和和研研研研制制制制具具具具有有有有抗抗抗抗菌菌菌菌活活活活性性性性，尤尤尤尤其其其其对对对对耐耐耐耐药药药药菌菌菌菌有有有有活活活活性性性性的的的的新新新新抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物；同同同同时时时时针针针针对对对对耐耐耐耐药药药药菌菌菌菌产产产产生的钝化酶，寻找有效的酶抑制剂。生的钝化酶，寻找有效的酶抑制剂。生的钝化酶，寻找有效的酶抑制剂。生的钝化酶，寻找有效的酶抑制剂。4 4.
42、研发新抗菌药物研发新抗菌药物 5 5.破坏耐药基因破坏耐药基因 随随随随着着着着细细细细菌菌菌菌基基基基因因因因组组组组研研研研究究究究的的的的进进进进展展展展，学学学学者者者者们们们们发发发发现现现现通通通通过过过过破破破破坏坏坏坏耐耐耐耐药药药药基基基基因因因因可可可可使使使使细细细细菌菌菌菌恢恢恢恢复复复复对对对对抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物的的的的敏敏敏敏感感感感性性性性。耐耐耐耐药药药药性性性性质质质质粒粒粒粒在在在在细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药性性性性的的的的产产产产生生生生和和和和传传传传播播播播方方方方面面面面占占占占有有有有重重重重要要要要的的的的地地地地位位位位，可可可可筛筛筛筛选选选选用用用用于于于于人人人人体体体体的的的的质质质质粒粒粒粒消消消消除除除除剂剂剂剂或或或或防防防防止止止止耐耐耐耐药药药药性性性性转移的药物。转移的药物。转移的药物。转移的药物。思考题思考题1 1简述抗菌药物类型。简述抗菌药物类型。2 2抗菌药物作用机制有几种？抗菌药物作用机制有几种？3 3简述细菌耐药性产生机制。简述细菌耐药性产生机制。4 4控制细菌耐药性策略控制细菌耐药性策略?