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1、1896年 Beatson用卵巢切除治疗乳腺癌肺转移1977年 FDA批准三苯氧胺上市1981年 氨基导眠能用于治疗乳腺癌1984年 甲地孕酮用于治疗乳腺癌1990年 诺雷德用于治疗晚期乳腺癌1992年 兰他隆上市2002年 FDA批准阿那曲唑用于治疗早期乳腺癌2005年 FDA批准氟维司群用于治疗晚期乳腺癌乳腺癌内分泌治疗史第1页/共41页乳腺癌辅助内分泌治疗原则乳腺癌辅助内分泌治疗原则决定因素是激素受体状态，ER/PR（+）。TAM可降低对则乳腺癌及复发的风险。卵巢去势可降低复发转移风险。HR（-）不推荐使用内分泌治疗。RH（+）随年龄增长而增加。绝经后RH（+）应尽早使用AI。第2页/共
2、41页受体状态与内分泌治疗疗效受体状态与内分泌治疗疗效受体状态 有效率（）ER，PR 6070ER，PR 3040ER，PR 3040ER，PR 10受体状态不明 2035第3页/共41页绝经前早期乳腺癌绝经前早期乳腺癌 激素受体阳性2/3。接近1/3浸润性乳腺癌50岁。EBC内分泌治疗主要是TAM或TAM+OA/OS。辅助化疗主要用于高危患者。AI在绝经前的应用，需要几个研究的结果。第4页/共41页对照组对照组45.0%45.0%38.338.326.526.55 5年三苯氧年三苯氧胺组胺组33.2%33.2%24.724.715.115.16060505040403030202010100
3、 00 05 510101515随访时间随访时间(年年)复复发发率率(%)(%)1515年的收益为年的收益为11.8%(SE 1.3)11.8%(SE 1.3)Logrank Logrank 2p0.000012p0.00001EBCTCG.Lancet 2005;365:1687-1717EBCTCG.Lancet 2005;365:1687-17176060505040403030202010100 00 05 510101515对照组对照组34.8%34.8%5 5年三苯氧年三苯氧胺组胺组25.6%25.6%25.725.717.817.811.911.98.38.31515年的收益为年
4、的收益为9.2%9.2%(SE 1.2)(SE 1.2)Logrank Logrank 2p0.000012p0.000016060505040403030202010100 00 05 510101515随访时间随访时间 (年年)死死亡亡率率(%)(%)三苯氧胺奠定辅助内分泌标准三苯氧胺奠定辅助内分泌标准治疗治疗地地位位第5页/共41页NSABP B-14：延长三苯氧胺无益：延长三苯氧胺无益Fisher et al.Fisher et al.J Natl Cancer InstJ Natl Cancer Inst.2001;93:684.2001;93:684.无病生存率无病生存率10010
5、090908080707060605050%of patients%of patients5 51010安慰剂安慰剂三苯氧胺三苯氧胺YearsYears1212总生存率总生存率5 51010YearsYears100100909080807070606050501212%of patients%of patients安慰剂安慰剂三苯氧胺三苯氧胺82%82%78%78%94%94%91%91%P P=0.03=0.03P P=0.07=0.076 67 79 911118 86 68 87 79 91111他莫昔芬显示了增加子宫内膜癌的发生率，增加心脑血管疾病的危险他莫昔芬显示了增加子宫内膜癌的
6、发生率，增加心脑血管疾病的危险第6页/共41页三苯氧胺仍然是目前绝经前乳腺癌最常用的内分泌治疗但是对年轻高危乳腺癌患者，三苯氧胺是否依然是最佳选择？第7页/共41页LHRH+TAM治 疗 HR+乳 腺 癌 患者治疗效果优于单独使用LHRH或TAM。我们已经知道我们已经知道Klijn JGM,et al.JNCI 2000,92:903-911.Klijn JGM,et al.JNCI 2000,92:903-911.Klijn JGM,et al.JCO 2001,19:343-353Klijn JGM,et al.JCO 2001,19:343-353第8页/共41页Klijn JGM,et
7、 al.JNCI 2000;92:903-11.Klijn JGM,et al.JNCI 2000;92:903-11.指标指标LHRHLHRH(n(n=54)=54)LHRH+TAMLHRH+TAM(n n=53)=53)OR(CR+PR)OR(CR+PR)34%34%42%42%PFS(PFS(月月)6.36.39.7 9.7 OS(OS(年年)2.52.53.7 3.7 LHRH+TAM治疗绝经前治疗绝经前/围绝经晚期乳腺围绝经晚期乳腺癌癌OROR=客观缓解率客观缓解率PFSPFS=Progression-free survival=Progression-free survivalOS
8、OS=Overall survival=Overall survival中位随访时间中位随访时间 7.3 7.3 年年TAMTAM(n(n=54)=54)28%28%5.65.62.92.9 Significant difference vs TAM or LHRH aloneSignificant difference vs TAM or LHRH alone第10页/共41页绝经前晚期乳腺癌患者，LHRH可代替卵巢切除术。绝经前晚期乳腺癌患者，LHRH+TAM疗效优于单用LHRH或TAM。LHRH+TAM治疗绝经前HR+乳腺癌是一种有效的辅助治疗方案。结论结论Klijn et al.J C
9、lin Oncol 2001;19;343353Klijn et al.J Clin Oncol 2001;19;343353Klijn et al.JNCI 2000;92:903911Klijn et al.JNCI 2000;92:903911Jakesz R et al.J Clin Oncol 2002;20:46214627Jakesz R et al.J Clin Oncol 2002;20:46214627第11页/共41页LHRH应用于早期乳腺癌的重要临床试应用于早期乳腺癌的重要临床试验验方案 试验名称病例数化疗后应用诺雷得 IBCSG VII1063INT-01011504
10、化疗后应用诺雷得+他莫昔芬 INT-01011504MAM GOCSI466标准治疗（化疗/他莫昔芬）应用诺雷得 ZIPP2710诺雷得 vs.化疗 ZEBRA1640 IBCSG VII1063诺雷得+TAM vs.化疗 ABCSG 51099GROCTA244第12页/共41页N=1640;N=1640;PremenopausalPremenopausalLymph node positiveLymph node positiveER+/ER-ER+/ER-CMF x 6 cyclesCMF x 6 cyclesGoserelin 3.6 mg Goserelin 3.6 mg q 28
11、days x 2 yrsq 28 days x 2 yrsR Ra an nd do ommi iz za at ti io on nMedian follow-up:7.3 yrsMedian follow-up:7.3 yrsKaufmann M,et al.Eur J Cancer.2003;39:1711-1717.Kaufmann M,et al.Eur J Cancer.2003;39:1711-1717.ZEBRA试验第13页/共41页DFS(years)DFS(years)ProportionProportionalive and alive and free of free
12、of diseasediseaseJonat et al 2002 Jonat et al 2002 JCO in pressJCO in pressER,oestrogen receptorER,oestrogen receptor0 00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.00 01 12 23 34 45 56 67 78 89 91010GoserelinGoserelinCMFCMFn=n=11891189Events=487Events=487HR=1.01;95%HR=1.01;95%CI 0.84,
13、1.20;CI 0.84,1.20;P P=0.940.94ZEBRA DFS in ER+ve patients第14页/共41页ZEBRA:结论结论对ER阳性患者，诺雷得疗效与CMF等同。ER状态的确定对治疗决策至关重要。诺雷得的副反应明显低于CMF。对于ER阳性、淋巴结阳性的绝经前/围绝经期早期乳腺癌患者，诺雷得可以是CMF的替代方案。第15页/共41页Premenopausal Premenopausal women women HR+breast cancerHR+breast cancerCMF x 6 cyclesCMF x 6 cyclesZoladex Zoladex 3.6
14、 3.6 mg mg q q 28 28 days days for for 3 3 years years+TAM TAM 20mg for 5 years20mg for 5 yearsR Ra an nd do ommi iz za at ti io on nABCSG-05 试验试验Jakesz R,et al.J Clin Oncol.2002;20:4621-4627.Jakesz R,et al.J Clin Oncol.2002;20:4621-4627.N=1099LN+/-,ER+第16页/共41页无复发生存率（6年随访）Jakesz R.Eur J Cancer Supp
15、lements.2003;1(4):1,abs 0-3Jakesz R.Eur J Cancer Supplements.2003;1(4):1,abs 0-3第17页/共41页ABCSG-05:结论结论绝经前HR+、I和II期乳腺癌辅助治疗诺雷得联合TAM显著优于CMF。Jakesz R,et al.J Clin Oncol 2002;20:46217.Jakesz R,et al.J Clin Oncol 2002;20:46217.第18页/共41页l l随机试验，分为随机试验，分为4 4组；组；2,7102,710例例l lLN(+)LN(+)或或LN(-)ILN(-)I或或II II
16、期乳腺癌期乳腺癌l l标准治疗标准治疗=放疗放疗 化疗化疗 手术手术诺雷得诺雷得 3.6mg/283.6mg/28天天 +他莫昔芬他莫昔芬20mg/20mg/天天 2 2年年 标准治疗标准治疗诺雷得诺雷得 3.6mg/283.6mg/28天天 2 2年年 他莫昔芬他莫昔芬20mg/20mg/天天 2 2年年无后续治疗无后续治疗 随机分组随机分组 1:1:1:11:1:1:1ZIPP试验试验Houghton J,et al.ASCO 2000;19:93a,Abstr 359.Houghton J,et al.ASCO 2000;19:93a,Abstr 359.第19页/共41页ZIPP试验：
17、诺雷得试验：诺雷得+TAMDFS显著改善（HR=0.80 95%CI 0.700.92，P0.001）总生存率显著改善（HR=0.82 95%CI 0.670.99，P=0.04）对侧乳腺癌发生率显著降低（HR=0.60 95%CI 0.351.00，P=0.05）Baum M,et al.Proc ASCO 2001;20:27a,Abstr 103.Baum M,et al.Proc ASCO 2001;20:27a,Abstr 103.Baum M,et al.Breast 2001;10 Baum M,et al.Breast 2001;10（Suppl 1Suppl 1）:S323,
18、Abstr P64.:S323,Abstr P64.Houghton J,et al.Proc ASCO 2000;19:93a,Abstr 359.Houghton J,et al.Proc ASCO 2000;19:93a,Abstr 359.Baum M.Breast Cancer Res Treat 1999;57:30,Abstr 24.Baum M.Breast Cancer Res Treat 1999;57:30,Abstr 24.第20页/共41页阿那曲唑（瑞宁得）在治疗HR+绝经后乳腺癌，有效率均高于他莫昔芬。ATAC Trialists Group.Lancet 2005
19、;365:60-62ATAC Trialists Group.Lancet 2005;365:60-62我们还知道我们还知道第21页/共41页晚期一线瑞宁得晚期一线瑞宁得vsTAM中位至疾病进展时间中位至疾病进展时间(月月)0 06 6121218182424303036364242疾病进展时间（月）疾病进展时间（月）Percentage not progressedPercentage not progressed0 0101020203030404050506060707080809090100100 瑞宁得瑞宁得(n=305)(n=305)6.46.4P P=0.022=0.022 瑞宁
20、得瑞宁得 三苯氧胺三苯氧胺10.710.7三苯氧胺三苯氧胺(n=306)n=306)Bonneterre et al,Cancer 2001;92:2247-58至肿瘤进展时间对比至肿瘤进展时间对比第22页/共41页患患者者 (%)(%)303025252020151510105 50 00 01 12 23 34 45 56 67 78 89 9303025252020151510105 50 012.5%12.5%17.0%17.0%21.8%21.8%随访时间随访时间(年年)瑞宁得瑞宁得 三苯氧胺三苯氧胺HR+HR+ITTITT风险比风险比0.760.760.810.8195%CI95%
21、CI(0.67,0.87)(0.67,0.87)(0.73,0.91)(0.73,0.91)P P值值0.00010.00010.00040.0004绝对差异绝对差异 2.8%2.8%4.8%4.8%9.7%9.7%早期应用瑞宁得显著优于早期应用瑞宁得显著优于TAM 1.The ATAC Trialists Group.Lancet 2002;359:213121391.The ATAC Trialists Group.Lancet 2002;359:213121392.The ATAC Trialists Group.Cancer 2003;98:1802 18102.The ATAC Tr
22、ialists Group.Cancer 2003;98:1802 18103.ATAC Trialists Group.Lancet 2005;365:60-623.ATAC Trialists Group.Lancet 2005;365:60-624.John Forbes et al.SABCS 20074.John Forbes et al.SABCS 2007ATACATAC试验试验 中位随访时间中位随访时间100100月月第23页/共41页没有辅助治疗5年复发率为38(EBCTCG)三苯氧胺使复发危险性减少了50瑞宁得使复发危险性又减少了24%瑞宁得较三苯氧胺进一步降低复发风瑞宁得
23、较三苯氧胺进一步降低复发风险险1.The ATAC Trialists Group.Lancet 2002;359:213121391.The ATAC Trialists Group.Lancet 2002;359:213121392.The ATAC Trialists Group.Cancer 2003;98:1802 18102.The ATAC Trialists Group.Cancer 2003;98:1802 18103.ATAC Trialists Group.Lancet 2005;365:60-623.ATAC Trialists Group.Lancet 2005;36
24、5:60-624.John Forbes et al.SABCS 20074.John Forbes et al.SABCS 2007第24页/共41页Zoladex=卵巢切除术Zoladex+TAM ZoladexArimidex TAM Zoladex+Arimidex？诺雷得+瑞宁得乳腺癌内分泌治疗第25页/共41页Zoladex降低雌二醇水平降低雌二醇水平雌二醇雌二醇 (pg/ml)(pg/ml)诺雷得诺雷得 3.6mg depot3.6mg depot1 12 23 34 45 56 630030025025020020015015010010050500 00 01 12 23 3
25、4 45 56 67 78 81212 1616 2020Time(weeks)Time(weeks)(n n=7)=7)瑞宁得瑞宁得 可以在体内可以在体内E E2 2 水平达到绝经后状态时加用水平达到绝经后状态时加用绝经状态临界线绝经状态临界线West CP,et al.Clin Endocrinol 1987;26:21320.West CP,et al.Clin Endocrinol 1987;26:21320.E E2 2=雌二醇雌二醇第26页/共41页Zoladex+Arimidex对雌二醇抑制对雌二醇抑制Forward et al 2004;BJC 90;590-594Forwar
26、d et al 2004;BJC 90;590-594BaselineBaselineZoladex Zoladex+TamoxifenTamoxifenZoladex+Zoladex+ArimidexArimidex第27页/共41页119119例例随机分组随机分组Zoladex+Arimidex vs Zoladex+TAM治疗晚期绝经前乳腺癌H HR+R+绝经前晚期乳腺癌患者绝经前晚期乳腺癌患者Zoladex+ArimidexZoladex+ArimidexZoladex Zoladex+TamoxifenTamoxifen6161例例5858例例Milla-Santos A et al
27、.Breast Cancer Res Treat,2002Milla-Santos A et al.Breast Cancer Res Treat,2002第28页/共41页疗效疗效Milla-Santos A et al.Breast Cancer Res Treat,2002Milla-Santos A et al.Breast Cancer Res Treat,2002N=119N=119总体缓解总体缓解 CRCR临床获益时间临床获益时间至死亡时间至死亡时间Zoladex+ArimidexZoladex+ArimidexZoladex Zoladex+TamoxifenTamoxifen
28、P P=0.0023=0.0023P P=0.05=0.05P P=0.0001=0.0001第29页/共41页Zoladex+Arimidex治疗晚期乳腺治疗晚期乳腺癌癌中位至疾病进展=10 月不良反应主要是治疗所致药理反应（如潮红）Carlson R et al.Breast Cancer Res Treat 2004;88(Suppl 1):S237-8Carlson R et al.Breast Cancer Res Treat 2004;88(Suppl 1):S237-8患者患者(%)(%)客观缓解率客观缓解率 28 28完全缓解完全缓解 6 6部分缓解部分缓解 22 22病情稳定
29、病情稳定 6 6 月月 44 44临床获益率临床获益率 7272第30页/共41页有关卵巢功能抑制有关卵巢功能抑制+AI的辅助试验的辅助试验ABCSG 12SOFTTEXTPERCHE第31页/共41页Zoladex 3.6mg q28d Zoladex 3.6mg q28d 3 3年年Randomised 1:1:1:1Randomised 1:1:1:1ZoledronZoledronic acidic acidControlControlZoledronZoledronic acidic acidControlControlH HR+R+绝经前早期乳腺癌患者绝经前早期乳腺癌患者Arimi
30、dexArimidexTamoxifenTamoxifenABCSG=Austrian Breast&Colorectal Cancer Study GroupABCSG=Austrian Breast&Colorectal Cancer Study GroupABCSG 12 trial 第32页/共41页ABCSG 12 Disease Free Survival第33页/共41页绝经前HR+早期乳腺癌，诺雷得+瑞宁得至少与诺雷得+三苯氧胺等效。判定疗效获益上是否有差异，尚有待在更长的随访中数据的成熟。内分泌治疗联合唑来膦酸与单用内分泌治疗相比，疾病进展的绝对风险值降低3.2%，相对风险
31、降 低 36%（HR=0.64，P=0.01）。绝 经 前HR+早期乳腺癌，辅助内分泌治疗联合唑来膦酸可改善无病生存。ABCSG 12 结论结论第34页/共41页绝经前内分泌治疗选择绝经前内分泌治疗选择St.Gallen 2007专家组认可：TAM+卵巢功能抑制/单纯TAM；计划妊娠者可考虑单纯卵巢功能抑制；专家组强烈赞同GnRHa用于卵巢功能抑制；绝大多数专家反对放射去势；部分专家认可根据疾病的类型和患者的意愿选择去势手段；小部分患者应用GnRHa难以完全抑制卵巢功能。第35页/共41页绝经前内分泌治疗选择绝经前内分泌治疗选择St.Gallen 2007GnRHa治疗时限：5年？（2年）。G
32、nRHa在化疗结束后使用。诊断时为绝经前，辅助化疗或内分泌治疗后成为绝经后的患者可接受AI治疗，但应明确卵巢功能。目前的临床研究正在探讨AI联合卵巢功能抑制的作用，但临床研究以外，在某些特定情况下可以考虑AI+卵巢功能抑制。第36页/共41页“尽管证据有限，但从机理以及现有的临尽管证据有限，但从机理以及现有的临床结果来看：床结果来看：AIAI在卵巢去势后，对于绝经在卵巢去势后，对于绝经前患者的应用是有价值的。前患者的应用是有价值的。”ASCO Tech Assessment JCO 2005ASCO Tech Assessment JCO 2005ASCO技术评估技术评估第37页/共41页结论
33、结论诺雷得是实现卵巢功能抑制（与卵巢切除术相比）及绝经前/围绝经期HR+乳腺癌的重要治疗选择。Zoladex+TAM治疗HR+绝经前早期乳腺癌患者疗效肯定；Zoladex+Arimidex进一步降低绝经前患者血浆E2水平；LHRH（Goseralin）+AIs具有一定的合理性，为绝经前HR+乳腺癌提供新的治疗前景。第38页/共41页绝经前辅助内分泌治疗若干问题探讨绝经前辅助内分泌治疗若干问题探讨绝经前和围绝经期患者内分泌治疗定论结果不多。在没有确定绝经和没有采用有效的OFS时，TAM仍然是基本药物。部分高危复发转移的绝经前患者（如原发肿瘤5cm、LNM3、Her-2高表达等），可以考虑有效的手术或药物OFS后，参照绝经后乳腺癌内分泌治疗原则，使用AI。江泽飞江泽飞.中华医学杂志中华医学杂志,2008,2,26,2008,2,26第39页/共41页第40页/共41页感谢您的观看。第41页/共41页