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1、绝经后乳腺癌内分泌治疗策略,上海交通大学医学院附属新华医院乳腺外科 主任医师 吴克瑾,内分泌治疗：100年的发展历史,绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的三个问题,AI是否已经成为取代TAM的新标准？如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性如何为不同的患者选择合适的治疗策略？,ATAC研究：起始瑞宁得 vs. 起始他莫昔芬,ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2008;9 :45-53.,ATAC 10年：瑞宁得较TAM显著延长DFS (HR+患者),Cuzick J. Presented at 12th Milan Breast Cancer
2、Conference June, 2010.,荟萃分析：起始AI较TAM显著降低复发率,Ingel J, et al. Presented at 31th SABCS 2008.,直接比较 (N=9856) 相关研究：ATAC/BIG1-98,2010 ASCO AI的使用指南推荐,Burstein HJ, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3784-3796.,1a. 绝经后妇女应考虑在辅助治疗期间接受AI治疗以降低复发风险，可于起始或他莫昔芬治疗2-3年后换用AI，AI的治疗不应超过5年,绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的四个问题,AI是否已经成为取代
3、TAM的新标准？如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性如何为不同的患者选择合适的治疗策略？CYP2D6有怎样的预测价值？,是,绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的三个问题,AI是否已经成为取代TAM的新标准？如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性如何为不同的患者选择合适的治疗策略？,第三代AI结构：甾体类 vs. 非甾体类,来曲唑 (非甾体类),依西美坦 (甾体类),瑞宁得产品说明书 (MIMS 2010)氟隆产品说明书 (MIMS 2010)阿诺新产品说明书 (MIMS 2010),绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗以他莫昔芬为对照的三大起始治疗研究,1. ATAC Group.
4、 Lancet Oncol 2008; 9:45-53.2. Mouridsen H, et al. Presented at 31th SABCS 2008.3. Jones SE, et al. Presented at 31th SABCS 2008.,ATAC 10年：瑞宁得全面降低乳腺癌各种复发风险,Cuzick J. Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June, 2010.,BIG1-98 76个月：起始来曲唑与起始他莫昔芬的比较,Mouridsen H, et al. Presented at 31th SABCS
5、2008.,TEAM 随访2.75年 (起始治疗)：起始依西美坦的DFS较TAM无明显改善,Jones SE, et al. Presented at 31th SACBS 2008.,ACOSOG Z1031依西美坦、来曲唑、瑞宁得新辅助治疗研究,治疗14-18周 (N=374),Ellis et al. Presented at 33rd SACBS 2010.,ACOSOG Z1031：三种AI新辅助治疗疗效相似,Ellis et al. Presented at 33rd SACBS 2010.,MA.27研究起始依西美坦 vs. 起始瑞宁得,Goss, et al. Presente
6、d at 33th SABCS 2010.,MA.27：研究背景,瑞宁得与来曲唑已经获得批准用于绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者起始辅助内分泌治疗，而依西美坦没有获批，因此，MA.27研究旨在比较起始依西美坦与起始瑞宁得的疗效与安全性研究采用优效性设计，即统计学设定为在80%的把握度，双侧为0.05的情况下，HR=0.80，5年EFS从瑞宁得的87.5%提高到依西美坦的89.9%研究主要终点：EFS研究次要终点：OS/TTDR/对侧乳腺癌事件/临床骨折事件/乳腺密度/心血管事件/毒性/生活质量,Goss, et al. Presented at 33th SABCS 2010.,MA.27研究：
7、主要终点EFS依西美坦与瑞宁得疗效没有差异,Goss, et al. Presented at 33th SABCS 2010.,100,80,60,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6,EFS事件概率 (%),分层HR=1.02; 95%CI=0.87-1.18; P=0.85,37873789,36743655,34873461,31823190,21902230,723734,5652,患者数,瑞宁得依西美坦,时间 (年),2010 ASCO AI使用的指南推荐,Burstein HJ, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3784-3796.,5. 迄今尚未
8、证明第三代芳香化酶抑制剂之间存在临床上的疗效差异。绝经后患者如不能耐受其中某一AI，可换用他莫昔芬或其他的AI,绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的四个问题,AI是否已经成为取代TAM的新标准？如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性如何为不同的患者选择合适的治疗策略？CYP2D6有怎样的预测价值？,绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的四个问题,AI是否已经成为取代TAM的新标准？如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性如何为不同的患者选择合适的治疗策略？CYP2D6有怎样的预测价值？,数据成熟性的重要性,时间： 乳腺癌是一种病程相对较长的肿瘤，因此，对于某治疗，不
9、仅要看其治疗初期的疗效，更应关注其长期治疗后是否仍然能带给患者持久的获益疗效指标：“复发”是评估乳腺癌治疗最具价值的指标，可分为任何复发、孤立性局部复发、孤立性对侧复发、远处复发等等，因此，对于某治疗，不仅要看其DFS的获益，更应关注其对各种复发事件的获益,瑞宁得：唯一拥有10年中位随访时间的AI,Cuzick J. Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference 16-18th June, 2010.Mouridsen H, et al. Presented at 31th SABCS 2008. Jones SE, et al. Prese
10、nted at 31th SACBS 2008.,瑞宁得：拥有最完整起始治疗疗效数据的AI,Cuzick J. Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference 16-18th June, 2010.Mouridsen H, et al. Presented at 31th SABCS 2008. Goss, et al. Presented at 33th SABCS 2010.,ATAC10年：瑞宁得显著改善无病生存并体现出延续效应,Cuzick J. Presented at 12th Milan Breast Cancer Confere
11、nce June, 2010.,*激素受体阳性患者,ATAC10年：瑞宁得显著降低各种复发风险并体现出延续效应,在激素受体阳性患者中，中位随访10年时，瑞宁得,Cuzick J. Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June, 2010.Cuzick J, et al. Lancet 2010 published online DOI:10.1016/S1470-2045(10)70257-6.,HR=0.8695%CI=0.78-0.95P=0.003,HR=0.7995%CI=0.70-0.89P=0.0002,HR=0.859
12、5%CI=0.73-0.98P=0.02,HR=0.6295%CI=0.45-0.85P=0.003,*CLBR=对侧芮腺癌事件,瑞宁得持久稳定降低至远处复发风险,1. ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2004.2. The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-53.3. Cuzick J. Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference 16-18th June, 2010.,来曲唑降低远处复发风险的优势逐渐缩小,Thurlimann B, et a
13、l. N Engl J Med. 2005;353:2747-2757.Coates et al, J Clin Oncol 2007; 25:486-492.Mouridsen H et al, Oral presentation at 31th SABCS 2008.,ATAC 10年：瑞宁得安全性良好，随访期间，不增加严重不良事件数,Cuzick J. Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June, 2010.,绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的四个问题,AI是否已经成为取代TAM的新标准？如何选择正确的AI？疗
14、效数据的成熟性安全性如何为不同的患者选择合适的治疗策略？CYP2D6有怎样的预测价值？,绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的三个问题,AI是否已经成为取代TAM的新标准？如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性如何为不同的患者选择合适的治疗策略？,瑞宁得：治疗相关不良事件显著减少,ATAC随访68个月1,BIG 1-98随访51个月2,治疗相关不良事件数,1. ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2006; 7;633-643.2. Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; 25:486-492.,瑞宁得：治疗相关
15、严重不良事件显著减少,1. ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2006; 7;633-643.2. Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; 25:486-492.,瑞宁得：因不良事件退出的患者显著减少,1. ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2006; 7;633-643.2. Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; 25:486-492.,ATAC研究：心血管安全性,ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 365: 60-6
16、2.,瑞宁得：缺血性脑血管事件明显少于他莫昔芬,*脑血管意外/暂时性脑缺血,1. ATAC Trialists Group. Lancet published online December 8, 2004.2. Cuzick J. Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June, 2010.3. Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; 25:486-492.,TEAM研究：心血管安全性,*P值0.01时有显著统计学差异,Rea D, et al. presented at 32th SACBS 20
17、09.,T=TAM；E=依西美坦,BIG 1-98研究：心血管安全性,*其他心血管事件包括上述未提及心血管事件，有主动脉狭窄、静脉曲张、静脉狭窄等,Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 2007; 25:5715-5722.,ATAC10年：在治疗结束后随访期内，瑞宁得的骨折年事件发生率与他莫昔芬相似,Cuzick J. Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June, 2010.,MA.27研究：所有级别不良事件*,* CTCA4 V3.0 *任何时间,Goss, et al. Presented at
18、33th SABCS 2010.,其中70%为1/2级，严重毒性发生率低,MA.27研究：所有级别不良事件*,* CTCA4 V3.0 *任何时间,Goss, et al. Presented at 33th SABCS 2010.,其中70%为1/2级，严重毒性发生率低,绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的三个问题,AI是否已经成为取代TAM的新标准？如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性如何为不同的患者选择合适的治疗策略？,绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的三个问题,AI是否已经成为取代TAM的新标准？如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性如何为不同的患者
19、选择合适的治疗策略？,绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的三个问题,AI是否已经成为取代TAM的新标准？如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性如何为不同的患者选择合适的治疗策略？,芳香化酶抑制剂辅助内分泌治疗的策略,起始AI(瑞宁得)可显著降低术后1-2年复发高峰,不论患者的预后因素如何，年复发风险在术后1-2年时达到高峰,1. Saphner T, et al. J Clin Oncol 1996; 14:27382746.2. Cuzick J. Lancet 2010 published online November 17, 2010 DOI:10.1016/S1470
20、-2045(10)70257-6.,起始治疗策略：AI较TAM具有明显的获益,Ingel J, et al. Presented at 31th SABCS 2008.,荟萃分析 (N=9856),序贯治疗：ABCSG 8研究 72月随访结果,Jakesz R, et al. Presented at 31th SABCS.,ABCSG 8：瑞宁得显著降低复发与死亡风险,Jakesz R, et al. Presented at 31th SABCS.,序贯治疗：TAM治疗2年后换用AI较继续使用TAM获益显著 (荟萃分析),序贯比较 相关研究：GABG/ARNO, IES/BIG2-98,
21、ABSCG 8,Ingel J, et al. Presented at 31th SABCS 2008.,已接受5年TAM治疗的患者，可考虑继续应用AI,Goss PE, et al. NEJM 2003; 349:1793-1802.,来曲唑强化治疗5年显著延长DFS,Goss PE, et al. NEJM 2003; 349:1793-1802.,已接受5年TAM治疗的患者，可考虑继续应用AI,Jakesz R, et al. J Clin Oncol 2005.,瑞宁得强化治疗3年显著延长无复发生存期,Jakesz R, et al. J Clin Oncol 2005.,无复发患者
22、比例 (%),75,50,25,0,100,0,24,12,36,48,60,72,84,随访时间 (月),瑞宁得 (n=386),无后续治疗 (n=466),HR=0.64P=0.0477,中位随访：60个月,2010 ASCO AI使用的指南推荐,Burstein HJ, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3784-3796.,1a. 绝经后妇女应考虑在辅助治疗期间接受AI治疗以降低复发风险，可于起始或他莫昔芬治疗2-3年后换用AI，AI的治疗不应超过5年1b. 无论起始或延续辅助治疗模式，AI的治疗都不应超过5年；在序贯治疗模式下，患者在接受他莫昔芬2或3年治疗后
23、应换用AI直至总治疗时间5年；患者如在5年内中止AI治疗，则应考虑继续接受他莫昔芬直至总治疗时间5年1c. 起始接受他莫昔芬治疗的患者应在2-3年时换用AI(序贯)或在5年治疗后换用AI(延续)，最佳换药时机未知；但推荐2-3年的换药，而5年换药也有数据的支持,绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的三个问题,AI是否已经成为取代TAM的新标准？如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性如何为不同的患者选择合适的治疗策略？,不论何种患者，在整个治疗期间都应考虑接受AI治疗,总结：绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的四个问题,AI是否已经成为取代TAM的新标准？如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性如何为不同的患者选择合适的治疗策略？CYP2D6有怎样的预测价值？,是,不论何种患者，在整个治疗期间都应考虑接受AI治疗,没有价值,谢谢,