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1、绝经前辅助内分泌治疗的新思考 -量体裁衣，优化策略 北京307医院乳腺肿瘤科王 涛乳腺癌诊疗新时代：个体化走向精准治疗n 乳腺癌不是一种单一疾病，且其发生/发展与女性生理状态相关我国乳腺癌中位发病年龄为4555岁发病时60%以上处于绝经前状态Fan L, et al. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):e279-89H Burstein and A Goldhirsch, St Gallen 2007http:/ L, et al. Lancet Oncol 2014; 15: e27989.我国乳腺癌患者中超过半数处于绝经前状态0%20%40%60%80%100%19
2、901992199419961998200020022004绝经前绝经后56%6167例乳腺癌 (1990-2005)资料来源：上海复旦大学附属肿瘤医院绝经前乳腺癌辅助内分泌药物选择l TAMl OFS+TAMl OFS+AITAM 是经典药物2011 EBCTCG荟萃分析他莫昔芬：绝经前辅助内分泌治疗的金标准他莫昔芬降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立1-31. EBCTCG Lancet 1998; 351: 14511467.2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:1687-1717.3. EBCTCG Lancet 2011; 378: 771-78
3、4.随机、对照、前瞻性研究入组时间：1996-2005年参与中心：36个国家/地区（25%亚洲/中东，28%拉丁美洲，47%欧洲/北美/澳洲/南非）入组病例：6846例ER阳性乳腺癌，89%为绝经后患者肿瘤状况：46%淋巴结阳性，52%肿瘤2cm，7%肿瘤5cm治疗方法：5年TAM治疗后一组停药，另一组继续治疗至10年中位随访时间：8年评估指标：依从性、复发、死亡ATLAS 1随机、对照、前瞻性研究入组时间：1991-2005年参与中心：英国176个中心入组病例：6953例ER阳性(40%)或未知(60%)乳腺癌治疗方法：5年TAM治疗后一组停药，另一组继续治疗至10年评估指标：依从性、复发、
4、住院和死亡aTTom 21. Lancet 2013; 381: 80516（2012年San Antonio 大会报告）2. J Clin Oncol. 2013. 3（2013年ASCO第2篇大会报告）Dr. Richard Gray 他莫昔芬10年优于5年：ATLAS与aTTom研究36th Annual SABCS Dec. 14, 2013. YR-3 Breast Cancer MortalityOSRR10年 vs. 5年aTTom（n=6934 ER+/UK）10年 vs. 5年ATLAS（n=10543 ER+/UK）10年 vs. 5年ATLAS联合aTTom（n=1747
5、7 ER+/UK）10年 vs. 5年ATLAS联合aTTom（n=17477 ER+/UK）5-9年1.08(0.85-1.38)0.92(0.77-1.09)0.97 (0.84-1.15)0.99 (0.89-1.10)10+年0.75 (0.63-0.90)0.71 (0.58-0.88)0.75 (0.65-0.86)0.84 (0.77-0.93)总体0.88 (0.74-1.03)0.83 (0.74-0.94)0.85 (0.77-0.94)0.91 (0.84-0.97) p=0.007 p=0.1他莫昔芬5年 vs. 10年：乳腺癌导致死亡率及OSp=0.0016 p=0.
6、01 p=0.00004 p=0.001 p=0.0007 p=0.008p ATLAS和aTTom研究均表明10年TAM治疗疗效优于5年；p ATLAS研究纳入46%淋巴结阳性患者；p 未能明确哪类患者能从10年TAM治疗中更多获益。他莫昔芬10年优于5年：ATLAS与aTTom研究关注不良事件 ATLAS & aTTom 报告 子宫内膜癌 累积风险 3.1% VS 1.6% 子宫内膜癌 发生率 2.9% VS 1.3% 延长TAM治疗，子宫内膜死亡率 增加 延长TAM治疗，肺栓塞风险 增加 ATLAS 显示 缺血性心脏疾病的风险 降低 ATLAS 中风发生率未增加小 结l aTTom和AT
7、LAS研究共同证实5年后持续三苯氧胺治疗在随后的年份中减低复发率：第5-6年作用不显著，获益主要出现在7年之后l 三苯氧胺治疗5年后持续三苯氧胺治疗同时降低乳腺癌死亡率：第5-9年作用不显著，10年之后风险降低25%l 因此，三苯氧胺10年与不用三苯氧胺相比：-在第一个10年降低1/3的乳腺癌死亡风险-在第二个10年降低1/2的乳腺癌死亡风险Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.TAM 仍是经典药物治疗时间5-10年绝经前乳腺癌辅助内分泌药物选择l TAMl OFS+TAMl OFS+AI绝经前ER+早期乳腺癌患者中 GnRHa辅助治疗地位的荟萃分析16项临床
8、研究，9,022例患者LHRHa vs. 化疗LHRHa+他莫昔芬 vs. 化疗他莫昔芬联合LHRHa的优势化疗( 他莫昔芬)联合LHRHa的优势中位随访时间：7.3年入组时间：1987 2001中位年龄：43.6岁淋巴结阴性率：31%T1：51%ER阳性率：92%Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.标准辅助治疗联合GnRHa显著降低复发风险达12%Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723. 时间 (年)12%化疗他莫昔芬+GnRHa (n=1370)化疗他莫昔芬 (n=1371)复发率 (%)01234
9、567891050010203040HR=0.8895CI0.77-0.99P=0.04标准辅助治疗联合GnRHa显著降低复发后死亡风险达15%时间 (年)5040302010002345678910复发后的死亡率 (%)化疗他莫昔芬+GnRHa (n=1370)化疗他莫昔芬 (n=1371)HR=0.8595%CI=0.73-0.99P=0.0415%Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.LHRHA荟萃分析总结l 基于16项研究、11906例绝经前ER或PR阳性乳腺癌女性患者l LHRHa对HR阳性患者有效l 研究没有按现代方式使用他莫昔芬l 与
10、这些研究中使用的化疗方案 (大部分为非蒽环类方案，所有均为非紫杉类方案)一样有效l 用于化疗后的40岁女性患者时有较小的额外获益LHRH Metaanalysis Group, Lancet, 2007.卵巢功能抑制(OFS)如何走向精准医疗OFS选择对象获益人群?OFS使用时机OFS最佳方案联合TAM还是联合AI？序贯化疗还是化疗同步？乳腺癌风险类别中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志.2015;25(9):641-703Harbeck N,et al.Breast Care 2007;2:130134l自2005 St Gallen 共识定义后至今原则上保持未变35岁ER+乳腺癌患者
11、仅化疗的复发风险相对较高Goldhirsch A,et al. J Natl Cancer Inst Monogr. 2001;(30):44-51ER-, 35yER+, 35yER-, 35yER+, 35y0.51.01.52.0(n=670)(n=1112)(n=5849)(n=2233)复发风险比4个协作组试验人群的结果汇总分析35 岁的HR+乳腺癌患者内分泌治疗预后不良Ahn SH,et al.J Clin Oncol. 2007 Jun 10;25(17):2360-8. 3550岁总生存(OS)疾病特异性生存(BCSS)*35岁辅助内分泌治疗(他莫昔芬)在非常年轻患者(2cm肿
12、瘤分级 - No. (%)特征无化疗(N=949)既往化疗(N=1084)全组(N=2033)Q2N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.T VS T+OFSN Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.Q2T vs T+OFST VS T+OFS VS E
13、+OFS - 在所有SOFT人群中，无论化疗与否 (5年BCFI 90%)N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.Q3 T+OFS vs. T : 乳腺癌复发相对风险降低19% (95% CI 0.63-1.03, p=0.09) E+OFS vs. T : 乳腺癌复发风险相对降低36% (95% CI 0.49-0.83)- 无化疗人群 (47%)N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead
14、 of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.Q3“预后太好以致于无法比较差异!” 事件数极少!(90% 40岁; 91% 淋巴结(-); 85%的肿瘤 2cm; 41%组织学分级为1级)T VS T+OFS VS E+OFS T VS T+OFS VS E+OFS - 既往化疗人群 (53%)N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cance
15、r.Q3 既往化疗人群中“E+OFS T+OFS T单药”Francis et al, NEJM, 2014Adapted from SABCS 2014, FrancisQ3T VS T+OFS VS E+OFS 35岁女性350例(11.5%)患者年龄小于35岁该组中94%的患者接受化疗SOFT研究：优势与不足1.统计学假设过于乐观2. 入组患者危险度过低 预期3000例病人，783个DFS事件每年8%的事件发生率实际入组3066例病人，截至2010年10月，每年仅2%的事件发生率预期淋巴结阳性60%大部分患者40岁淋巴结阳性35%50岁:9.3%实际Francis PA, et al.
16、N Engl J Med 2014.SOFT研究：优势与不足l此前OFS研究的不足纳入化疗导致绝经患者HR状况不明或HR阴性患者缺少5年他莫昔芬对照组SOFT研究的优势通过合理的试验设计，SOFT研究成功地避免了以上不足随访分析仍继续：OS结果；监测OFS联合治疗的远期不良反应；转化性研究，鉴别自OFS中获益的特定人群，使获益/风险更合理lSOFT研究的不足SOFT试验的5年DFS(67%)和样本量设计基于年龄35岁患者入组患者较试验设计的年龄更大、复发风险更低导致DFS高于预期、此次分析的事件数统计学效力不足、OS分析不成熟(只有5%的死亡率)，因此需要更长时间的随访Francis PA,
17、et al. 2014 SABCS S3-08.NCCN: OFS在绝经前乳腺癌患者治疗的地位http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.aspOFS在最新权威指南获 类推荐St Gallen：OFS在绝经前乳腺癌患者治疗达成共识Coates AS,et al.Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1533-46http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4511219/l Panel voting on each question are available i
18、n supplementary Appendix S2采用OFS时需OFS在绝经前乳腺癌患者治疗的中国共识中国乳腺癌内分泌治疗专家共识专家组.中国癌症杂志.2015;25(9):755-60 研究设计 入组患者E-3193E-3193绝经前淋巴结阴性HR+小于等于3cm未经TAM和化疗治疗SOFTSOFT绝经前可手术的HR+未经过化疗或者化疗后仍未绝经TEXTTEXT绝经前可手术的HR+计划OFS可以同时化疗ABCSG-12ABCSG-12绝经前I期，II期HR+计划OFS未经辅助化疗 研究设计 治疗方案E-3193E-3193N=345TAM vs TAM+OFS5年SOFTSOFTN=20
19、33TAM vsTAM+OFS5年TEXTTEXTN=2672Exe+OFS vsTAM+OFS5年ABCSG-12ABCSG-12N=1803TAM+ZOL vsAnastrozole+ZOL3年E-3193 : 入组相对低危的淋巴结阴性的患者，中位入组年龄 45岁，排除了需要化疗的患者，这个研究的结果显示出联合OFS没有显著获益。在SOFT研究中相对低危的一组患者中的结果也反映出与E-3193一样的结果。对于第一个对于第一个“给谁用给谁用”的问题，指南推荐如下的问题，指南推荐如下n 高危患者在内分泌治疗的基础上，应当接受卵巢抑制剂治疗，低危患者则不需要使用卵巢抑制剂n 临床分期II或III
20、期的这部分患者的标准治疗方案中含有辅助化疗，这部分患者可以考虑在接受内分泌治疗的基础之上加用卵巢抑制剂治疗。n 临床分期为I或 II期的高危患者目前的标准治疗中被推荐考虑使用化疗，这部分患者也可以考虑再接受内分泌治疗的基础上加用卵巢抑制剂。n 临床I期，不需要接受化疗的患者，需要接受内分泌治疗，但是不需要接受卵巢抑制剂治疗。n 淋巴结阴性且原发灶小于1cm的（T1a，T1b）患者，需要接受辅助内分泌治疗，但不需接受卵巢抑制剂治疗。卵巢功能抑制(OFS)如何走向精准医疗OFS选择对象OFS使用时机OFS最佳方案联合TAM还是联合AI？序贯化疗还是化疗同步？获益人群?Trial NameTreat
21、ment PatternECOG 5188 INT-0101CAF goserelin (5ys)tamoxifenIBCSG VIIICMFgoserelin (18 months)ZIPPInitial treatment (surgery, radiotherapy, chemotherapy) goserelin (2ys)GABG IV-B-93CMFgoserelin (2ys)EC-CMFgoserelin(2ys) PretoriaCMF depo-buserelinMAM 01 GOCSCMF goserelin (2ys)+tamoxifendoxorubicinCMF g
22、oserelin (2ys)+tamoxifenArriagadaadjuvant chemotherapy ovarian suppression ( radiation- ablation or triptorelin 3ys)既往研究中 “化疗+OFS”为化疗后序贯OFSGoel S,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD004562Tevaarwerk AJ,et al. J Clin Oncol. 2014 Dec 10;32(35):3948-58新辅助化疗同步或序贯诺雷得的国内前瞻性研究Li JW, Liu GY,
23、et al.12014 SABCS . Publication Number: P1-12-02l 随机对照期研究，旨在评价化疗期间GnRHa如何使用可减少卵巢早衰及对乳腺癌预后的影响-2009.2-2013.5期间，入组216例46岁，I-IIIA期绝经前患者Clinicaltrials.gov: NCT01712893HR+绝经前乳腺癌患者同步治疗组（n=108）（诺雷得3.6mg皮下注射一周后化疗）序贯治疗组（n=108）（仅化疗）随机 1：1诺雷得+TAM，2-5y手术研究初步结果l 卵巢早衰无统计差异-同期组: 8.7% (4/46)-序贯组: 13.2% (7/53)P=0.37P
24、=0.166与化疗同步应用GnRHa未影响疗效，且对卵巢早衰有一定保护作用SABCS2015P5-13-06 GnRHa同步化疗改善年轻乳腺癌患者新辅助化疗的疗效Yoon TI, et al. SABCS 2015 P5-13-06.2010.12-2014.9AMCBCC数据库1.新辅助化疗；2. 40岁 化疗+GnRHaN=116单纯化疗N=216基线特征GnRHa+CT(N=116)CT (N=216)P值诊断年龄 (岁)323.88362.980.001临床T分期 (%)T19.513.90.409T262.963.0T327.623.1淋巴结转移 (%)无转移40.532.40.14
25、0转移59.567.6组织学分级 (%)1/258.662.50.861335.336.1未知6.11.4激素受体状态 (%)阴性46.639.40.205阳性53.460.6Her2/neu状态 (%)无过表达73.371.30.283过表达18.124.1未知8.64.6化疗方案 (%)AC29.328.20.586ACT56.060.6其他14.711.1激素受体阳性肿瘤临床疗效 PEPI=术前内分泌预后指数Yoon TI, et al. SABCS 2015 P5-13-06.GnRHa+CT(N=62)CT(N=131)P值No.%No.%临床疗效0.178CR+PR4674.287
26、66.4SD+PD1625.84433.6有GnRHa有GnRHa有GnRHa无GnRHa无GnRHa无GnRHa25.718.625.522.225.913.1Ki67变化率全组HR+HR-TEXT（ Tamoxifen and EXemestane Trial）绝经前激素ER+和/或PR+乳腺癌Regan MM,et al. Breast. 2013 Dec;22(6):1094-100Pagani O,et al. N Engl J Med. 2014 Jul 10;371(2):107-18l 人群：应当在开始辅助时就接受OFS的绝经前内分泌敏感型早期乳腺癌患者l 2003.11-20
27、11.4间最终随机入组2672例患者 (调整目标为2639例)l 中位年龄43岁，48%淋巴结阳性手术 术后12周内 计划OFS 可进行化疗(与OFS同步)随机*他莫昔芬20mg/d + OFS*， 5年(n=1015)依西美坦25mg/d + OFS*， 5年(n=1014)注：*：在接受任何全身辅助治疗前随机 *：开始即使用GnRHa (triptorelin 3.75mg/28d)至少6个月，之后或卵巢切除或卵巢放疗如患者进行化疗，则GnRHa与之同步，化疗结束后，口服内分泌药物治疗如不进行化疗，GnRHa后6-8周开始口服内分泌药物治疗(60%患者既往化疗)SOFT（SUPPRESSI
28、ON OF OVARIAN FUNCTION TRIAL）绝经前激素ER+和/或PR+乳腺癌Regan MM,et al. Breast. 2013 Dec;22(6):1094-100Francis PA,et al. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-46l 人群：（新）辅助化疗后或单纯手术后仍然处于绝经前状态的的绝经前内分泌敏感型早期乳腺癌患者l 2003.12-2011.1间随机入组3066例中位年龄43岁，35%淋巴结阳性l ITT人群：2033例，中位随访67个月末次化疗后8个月内保持绝经前状态进行随机分组，而后给予OFS手术 无化疗(47%
29、)- 绝经前，术后12周内(中位自手术时间1.8个月) 既往化疗 (53%)- 接受化疗并化疗后仍为绝经前（根据当地评估的绝经前水平）(中位自手术时间8.0个月)随机*他莫昔芬20mg/d + OFS*， 5年(n=1015)依西美坦25mg/d + OFS*， 5年(n=1014)他莫昔芬20mg/d，5年(n=1018)患者注：*：患者可于随机前接受口服内分泌治疗药物 *：GnRHa (triptorelin 3.75mg/28d)或卵巢切除或卵巢放疗分层TEXT & SOFT分析：接受化疗亚组l 依西美坦联合OFS的5年BCFI绝对获益： TEXT研究5.5% SOFT研究3.9%30%
30、 2cm，66% 淋巴结阳性49% 2cm，57% 淋巴结阳性1008060402000123456BCFI (%)SOFT（既往化疗）E+OFS (n=544)T+OFS (n=543)HR=0.82 (0.60-1.12)86.1%82.2%1008060402000123456BCFI (%)TEXT（同步化疗）E+OFS (n=806)T+OFS (n=801)HR=0.64 (0.48-0.85)91.5%86.0%时间 (年)时间 (年)Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.卵巢功能抑制(OFS)如何走向精准医疗OFS选择对象OFS使用时
31、机OFS最佳方案联合TAM还是联合AI？序贯化疗还是化疗同步？获益人群?OFS+TAM vs. OFS+AI：安全性比较情况Jain S,et al. Oncology (Williston Park). 2015 Jul;29(7):473-8lTEXT/SOFT合并分析的3/4级不良事件：-E+OFS：30.6%-TAM+OFS：29.4%SOFTTEXTSOFT&TEXT联合分析 vs. BIG1-98 & ATACATAC&BIG1-98荟萃分析荟萃分析1SOFT&TEXT联合分析联合分析2比较AI vs. TAM(5年)OFS+TAM vs. OFS+AI(5年)中位随访5年5.7年BCFI绝对获益+3.0%+4.0%1. Dowsett M, et al. J Clin Oncol 2009 28:509-518.2. Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.卵巢功能抑制(OFS)走向精准医疗OFS选择对象早期三类获益人群OFS使用时机OFS最佳方案联合TAM还是联合AI？序贯化疗还是化疗同步？ 35岁年轻患者 既往接受过化疗患者 高危患者（淋巴结4枚）目前临床研究多为化疗后序贯OFS，也有研究表明，同步治疗无疗效差异对激素受体阳性需要卵巢保护的患者，推荐辅助化疗同步GnRHaOFA+TAM: 中危患者OFA+AI: 高危患者