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1、1Adrenocortical HormonesAdrenocortical Hormones垂体、下丘脑、内分泌器官第1页/共59页2Adrenocortical HormonesAdrenocortical Hormones 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。第2页/共59页3Adrenocortical HormonesAdrenocortical Hormones肾上腺皮质肾上腺皮质 球状带：盐皮质激素球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids,(Mineralocorticoids,MC)
2、MC)束状带：糖皮质激素束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids,GC)(Glucocorticoids,GC)网状带：性激素网状带：性激素(sex hormones)(sex hormones)第3页/共59页4Adrenocortical HormonesAdrenocortical Hormones【化学结构及构效关系】1、共同的结构特点 C3有酮基，C4-5有双键，C17上的二碳侧链(即C20羰基和C21羟基)为生理活性所必需。第4页/共59页52 2、盐皮质激素的结构特点：、盐皮质激素的结构特点：C C1717上无羟基上无羟基 C C1111无氧（如无氧（如11-11-去
3、氧皮质酮）去氧皮质酮）或有氧但与或有氧但与C C1818醛基形成内脂环（如醛固醛基形成内脂环（如醛固酮）酮）3 3、糖皮质激素的结构特点：、糖皮质激素的结构特点：C C1717上有羟基上有羟基 C C1111位有酮基或羟基位有酮基或羟基第5页/共59页6 经过结构改造，合成的糖皮质激素的结构特点：C1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强，水盐代谢作用减弱；C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强，水盐代谢作用更弱。但C6、C9 位同时引入氟，则抗炎作用和钠水潴留作用都明显增强。第6页/共59页7 糖皮质激素的分泌受糖皮质激素的分泌受下丘脑下丘脑-垂体前叶垂体前叶-肾上肾上
4、腺皮质轴腺皮质轴(hypothalamo-pituitary-adrenal(hypothalamo-pituitary-adrenal axis,HPAa)axis,HPAa)的调节。的调节。CRHCRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由垂体门静脉进入垂体前叶，促进由垂体门静脉进入垂体前叶，促进ACTHACTH的合成和分的合成和分泌。泌。第7页/共59页8肾上腺皮质激素的调节 第8页/共59页9 正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。0108124162024t（h）CORT
5、ICOSTEROID BLOOD LEVEL应激状态下,最大分泌量可达日分泌量的10倍左右.第9页/共59页10第10页/共59页11第一节 糖皮质激素类药物 天然品：可的松、氢化可的松短效中效长效泼尼松、泼尼松龙 曲安西龙、氟泼尼松龙 地塞米松、倍他米松合成品第11页/共59页12第12页/共59页13【体内过程体内过程】脂溶性高，脂溶性高，p.op.o、注射均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率；、注射均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率；可从皮肤、眼、肺等局部吸收可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用；全身作用；氢化可的松氢化可的松：p.o.1p.o.12h 2h 高峰，维持高峰，
6、维持8 810h10h，蛋白结合率，蛋白结合率90%90%（80%80%与皮质激素转与皮质激素转运球蛋白，运球蛋白，CBGCBG），肝病时，肝病时CBGCBG，作用，作用；肾病时，蛋白排出；肾病时，蛋白排出，CBGCBG，游离型，游离型，作用作用。严重肝功能不全者用氢化可的松或泼尼松龙。严重肝功能不全者用氢化可的松或泼尼松龙。第13页/共59页14【药物作用】生理剂量：影响正常的物质、水盐代谢。应激状态：分泌大量的激素，机体适应内外环境变化所产生的刺激。药理剂量：除影响物质、水盐代谢外，还有抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等作用。第14页/共59页151）糖代谢（carbohydrate metab
7、olism）肝糖原、肌糖原、血糖机制：促进糖原异生（促进糖原异生（gluconeogenesisgluconeogenesis）；）；减慢葡萄糖分解为减慢葡萄糖分解为COCO2 2的氧化过程；的氧化过程；减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用。减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用。诱发、加重糖尿病1、对代谢的影响第15页/共59页162）蛋白质代谢（protein metabolism）促进分解 抑制合成（大剂量）大量长用：负氮平衡，胸腺、肌肉萎缩，骨质疏松，生长发育缓慢，伤口、骨折愈合缓慢。第16页/共59页173）脂质代谢（fat metabolism）促进分解 抑制合成大量长用：胆固醇，脂肪重新分
8、布向心性肥胖四肢皮下脂肪减少（糖皮质激素作用）满月脸、水牛背、颈部、上胸、臀部皮下脂肪增多（胰岛素增多所致）第17页/共59页18 向心性肥胖第18页/共59页19脂肪重新分布，形成向心性肥胖第19页/共59页204）核酸代谢（nucleic acid）诱导特殊的mRNA合成特殊蛋白质合成抑制细胞膜转运功能促进肝细胞多种RNA及酶蛋白合成第20页/共59页215）水和电解质代谢（water and salt metabolism）保钠排钾钙离子：减少小肠吸收 抑制肾小管重吸收大量长用：浮肿、高血压、低血钾、低血钙第21页/共59页222、允许作用（permissive action）对某些组织
9、细胞无直接效应，可增强其他物质的作用。如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用 增强胰高血糖素的升高血糖作用第22页/共59页233 3、抗炎作用、抗炎作用 特点特点:1 1）强大）强大2 2）非特异性）非特异性:对抗各种因素引起的炎症反应对抗各种因素引起的炎症反应3 3）抑制炎症反应的全过程）抑制炎症反应的全过程:炎症早期炎症早期:(-)(-)毛细血管扩张，渗出毛细血管扩张，渗出，浸润，浸润 红、肿、热、痛红、肿、热、痛 炎症后期炎症后期:(-)(-)毛细血管和成纤维细胞增生毛细血管和成纤维细胞增生延缓延缓肉芽肉芽 形成形成防止疤痕和粘连，后遗症防止疤痕和粘连，后遗症4 4）抗炎不抗菌，且抗炎同时：机
10、体抵抗力）抗炎不抗菌，且抗炎同时：机体抵抗力感染扩感染扩散散（Anti-inflammatory action）第23页/共59页24抗炎作用抗炎作用 二重性二重性:多种原因多种原因物理化学免疫感染多因素所致炎症均有效早期:红、肿、热、痛后期:后遗症的产生有利方面炎症各期第24页/共59页25抗炎作用抗炎作用 二重性二重性:不利方面不利方面防御机能，易致感染扩散影响创伤愈合第25页/共59页26 糖皮质激素抗炎作用的基本机制是糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应基因效应。糖皮质激素（。糖皮质激素（GCSGCS）与靶细胞胞浆内的）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体（糖皮质激素受体（glucocor
11、ticoids receptorsglucocorticoids receptors，GRGR）相结合后影响了参与炎症的一些相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。基因转录而产生抗炎效应。抗炎作用抗炎作用 机制：机制：第26页/共59页27COOHH2N Zn2调节区，活化基因转录DNA结合区铰链区，与进入核内，活化转录基因，形成二聚体有关。激素结合区，与进入核内，形成二聚体有关。糖皮质激素受体示意图第27页/共59页28mRNAmRNAGREGRE细胞因子合成减少 炎症脂皮素1合成增加抑制磷脂酶A2GCSGRHsp90第28页/共59页29抗炎作用抗炎作用 机制内容机制内容1）对
12、炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响诱导脂皮素1生成抑制磷脂酶A2花生四烯酸炎性介质PG、LT。抑制诱导型NO合成酶和COX-2的表达，阻断相关介质的产生（NO、PG）第29页/共59页302）对细胞因子及粘附因子的影响细胞因子：TNF、IL-1、2、6、8减少粘附因子：抑制E-选择素及ICAM-1的表达3）诱导炎性细胞凋亡 由GR介导基因转录变化，引起C-myc、C-myb基因表达下降，激活某些酶（caspase，核酸内切酶）而导致细胞凋亡。第30页/共59页314、免疫抑制与抗过敏作用1 1）免疫抑制（Immunosuppression）具有种属差异性干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂与增殖抑制淋巴细
13、胞的DNADNA和蛋白质合成阻断T T细胞诱发的巨噬细胞和单核细胞聚集第31页/共59页32目前认为抑制免疫的机制：1、诱导淋巴细胞DNA降解（淋巴组织，特异性）2、影响淋巴细胞的物质代谢 抑制GS、Aa及核苷的跨膜转运 减少DNA、RNA和Pr合成 RNA聚合酶活性，ATP生成3、诱导淋巴细胞凋亡4、抑制核转录因子NF-B活性 与NF-B的p65亚基结合，抑制其与DNA结合 增加NF-B抑制蛋白IB基因转录第32页/共59页33）抗过敏作用GCSGCS能减少过敏介质的产生（抗原-抗体反应肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-HT5-HT、缓激肽和慢反应物质等）第33页/共59页34、抗毒作用（Anti
14、-endotoxin）-对内毒素的耐受力，中毒反应症状减轻-不能中和内毒素，对外毒素无效6、抗休克作用（Anti-shock）1 1）抑制抑制某些炎性因子的产生，改善微循环。某些炎性因子的产生，改善微循环。2 2）稳定稳定溶酶体膜，减少溶酶体膜，减少MDFMDF生成生成。3 3）扩张扩张痉挛血管痉挛血管（降低血管对某些缩血管物质的敏感降低血管对某些缩血管物质的敏感性）。兴奋心脏。性）。兴奋心脏。4 4）提高提高机体对细菌内毒素的耐受力机体对细菌内毒素的耐受力。第34页/共59页357、其他作用1 1）退热作用稳定溶酶体膜、内热原释放、体温中枢对内热原反应2 2）血液与造血系统：（刺激骨髓造血）
15、血中RBCRBC、HbHb；血小板、纤维蛋白原；中性粒细胞增多（浸润与吞噬），血中淋巴细胞减少3 3）中枢神经系统：减少脑中氨基丁酸的浓度，提高兴奋性（欣快、激动、失眠），偶可诱发精神失常降低电兴奋阈，促使癫痫发作。精神病、癫痫病人禁用第35页/共59页364 4）消化系统胃酸、胃蛋白酶，促进消化；胃粘液诱发或加重溃疡5 5）骨骼抑制成骨细胞，减少胶原合成，促进胶原及骨质分解，排钙骨质疏松，易骨折。6 6）心血管系统对活性物质的反应性增强，增加血管壁肾上腺受体的表达，可致高血压。第36页/共59页37【生理作用】1、糖代谢2、蛋白质代谢3、脂肪代谢4、对水盐代谢的影响5、对血细胞生成与破坏的影
16、响6、对血管反应的影响7、在应激反应中的作用【药理作用】1、抗炎作用 2、免疫抑制作用 3、抗毒作用 4、抗休克作用 5、对血液成分的影响 6、中枢作用 7、其它作用第37页/共59页38【临床应用】1、严重感染或炎症 2、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病 3、抗休克治疗 4、血液病 5、局部应用 6、替代疗法第38页/共59页391 1、严重感染或炎症（1 1）严重急性感染细菌性感染 提高耐受性，减轻中毒反应 应用有效抗菌药物激素病毒性感染（少用）（2）抗炎治疗及防止某些炎症后遗症：结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎等，结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎等，可减少
17、炎性渗出，减少纤维组织增生及粘连。可减少炎性渗出，减少纤维组织增生及粘连。非特异性眼部炎症，可迅速消炎止痛，防止角膜浑非特异性眼部炎症，可迅速消炎止痛，防止角膜浑浊和疤痕粘连。浊和疤痕粘连。第39页/共59页402 2、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病（1 1）自身免疫性疾病：首选，综合治疗，不易单用。（2 2）过敏性疾病：主要应用肾上腺素受体激动剂、抗组胺药 严重或无效时,合用激素。（3 3）器官移植排斥反应（合用免疫抑制剂）第40页/共59页41过敏性疾病剥脱性皮炎第41页/共59页42红斑狼疮第42页/共59页433 3、抗休克治疗（1 1）感染中毒性休克：及早、短时间、大剂
18、量突击使用。（2 2）过敏性休克：首选ADAD，严重者，加用大剂量激素。（3 3）低血容量性休克：补充血容量后效果不佳者加用大剂量激素第43页/共59页444、血液病 急淋、再生障碍性贫血、粒细胞减少症，血小板减少症、过敏性紫癜。5 5、局部应用 接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣有效。肌肉韧带或关节劳损（普鲁卡因醋酸羟化可的松）6 6、替代疗法 急慢性肾上腺皮质功能减退症 脑垂体前叶功能减退 肾上腺次全切术后第44页/共59页45【不良反应不良反应】二大类：久用所致，停药所致二大类：久用所致，停药所致 一、长期大量应用一、长期大量应用：1 1、医源性肾上腺皮质功能亢进医源性肾上腺皮质功能亢进
19、（代谢紊乱）：（代谢紊乱）：肌无力、满月脸、水肿、高血压、低血钾、糖尿病等；严重时，自发性骨折、缺血肌无力、满月脸、水肿、高血压、低血钾、糖尿病等；严重时，自发性骨折、缺血性骨坏死，应补充钙及维生素性骨坏死，应补充钙及维生素D D。禁用于：高血压，动脉硬化，水肿，心、肾功能不全，糖尿病患者。禁用于：高血压，动脉硬化，水肿，心、肾功能不全，糖尿病患者。第45页/共59页462 2、诱发、加重感染诱发、加重感染：（免疫抑制）（免疫抑制）3 3、消化系统并发症消化系统并发症 诱发、加重溃疡，甚至出血、穿孔。诱发、加重溃疡，甚至出血、穿孔。4 4、心血管系统并发症心血管系统并发症：高血压、动脉粥样硬化
20、高血压、动脉粥样硬化5 5、骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等6 6、糖尿病糖尿病：糖耐量受损、类固醇性糖尿病糖耐量受损、类固醇性糖尿病 （降低组织利用，抑制肾小管重吸收）降低组织利用，抑制肾小管重吸收）7 7、其他其他：欣快、失眠等。欣快、失眠等。精神病，癫痫病禁用或慎用。精神病，癫痫病禁用或慎用。第46页/共59页长期应用糖皮质激素后的不良反应长期应用糖皮质激素后的不良反应满月脸水牛背向心性肥胖皮肤变薄高血压(有时有)上下肢消瘦 欣快 (有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状)易于感染创伤不易愈合还有：负氮平衡,骨质疏松,食欲增加,低血钾,高血压倾向,消化
21、性溃疡等。第47页/共59页48二、停药反应：二、停药反应：1 1、医源性皮质功能不全医源性皮质功能不全：原因：负反馈，原因：负反馈，ACTH ACTH 皮质萎缩皮质萎缩 症状：恶心，呕吐，低血糖，低血压，休克症状：恶心，呕吐，低血糖，低血压，休克等。等。防治：（防治：（1 1）缓慢停药）缓慢停药 （2 2）停药后连续应用）停药后连续应用ACTH 7ACTH 7天天 （3 3）停药）停药1 1年内遇应激情况应及时补年内遇应激情况应及时补足足2 2、反跳、停药症状反跳、停药症状：久用减量太快或突停致原病复发或恶化久用减量太快或突停致原病复发或恶化 加大剂量再行治疗加大剂量再行治疗第48页/共59
22、页49【用法与疗程用法与疗程】1 1、大剂量冲击疗法、大剂量冲击疗法：危重者，氢可：危重者，氢可：200200300mg/300mg/人人/次，静脉给药次，静脉给药 一日量可超过一日量可超过1g1g，后逐渐减量，不超过，后逐渐减量，不超过3 35 5天。天。宜并用氢氧化铝凝胶等防止消化道出血。宜并用氢氧化铝凝胶等防止消化道出血。2 2、一般剂量长期疗法、一般剂量长期疗法：慢性病，如结缔组织病、肾病综合征。慢性病，如结缔组织病、肾病综合征。泼尼松泼尼松101030mg30mg，p.o.p.o.，tidtid，渐减至最小维，渐减至最小维持量持量 1 1）每日晨给药法：短效激素，如氢可）每日晨给药法
23、：短效激素，如氢可 2 2）隔晨给药法：中效激素，如泼尼松（龙）隔晨给药法：中效激素，如泼尼松（龙）3 3、小剂量替代疗法、小剂量替代疗法：一般维持量一般维持量 补充疗法补充疗法 如氢可如氢可101020mg/20mg/日日 第49页/共59页50隔日疗法药动学特性比较隔日疗法药动学特性比较血浆血浆17-17-羟类固醇羟类固醇ug/100mlug/100ml正常分泌正常分泌外源激素使用后外源激素使用后2020151510105 50 08AM8AM4PM4PM12Mid.12Mid.daydaynightnight8AM8AM4PM4PM12Mid.12Mid.8AM8AMdaydaynigh
24、tnight24 Hour DayON 24 Hour DayON periodperiod24 Hour DayOFF 24 Hour DayOFF periodperiod中效激素泼尼松中效激素泼尼松第50页/共59页51隔日疗法药动学特性比较隔日疗法药动学特性比较长效激素地塞米松长效激素地塞米松2020151510105 50 08AM8AM4PM4PM12Mid.12Mid.daydaynightnight8AM8AM4PM4PM12Mid.12Mid.8AM8AMdaydaynightnight24 Hour 24 Hour periodperiod24 Hour 24 Hour p
25、eriodperiod第51页/共59页52第二节 盐皮质激素类药物第52页/共59页53作用：保NaNa+、排K K+。用途：替代疗法 用于慢性皮质功能减退症，纠正水、电解质紊乱，恢复水、电解质平衡。第53页/共59页54第三节 促皮质素及皮质激素抑制药一、促皮质素（A AC CT TH H）维持肾上腺正常形态和功能，促进肾上腺皮质激素的分泌（皮质功能完好时）。（A AC CT TH H缺乏时，肾上腺皮质萎缩，分泌）用途：1 1、诊断脑垂体前叶-肾上腺皮质功能2 2、停糖皮质激素前后使用，防止发生肾上腺皮质功能不全。第54页/共59页55二、皮质激素抑制药米托坦(mitotan)(mitot
26、an)1 1、选择性使束状带、网状带萎缩坏死。2 2、用于不可切除的皮质癌 切除后复发癌 皮质癌术后辅助治疗第55页/共59页56美替拉酮(metyraponemetyrapone)1 1、抑制1111-羟化反应2 2、用于肾上腺皮质肿瘤皮质癌引起的功能亢进症3 3、还可用于垂体释放ACTHACTH功能试验。第56页/共59页57安鲁米特(aminoglutethimide)1、阻断类胆固醇生物合成，抑制氢化可的松和醛固酮合成。2、用于肾上腺皮质肿瘤皮质癌引起的功能亢进症3 3、与美替拉酮合用，治疗垂体所致ACTHACTH过度分泌引起的库欣综合征第57页/共59页58复习题：1、糖皮质激素类药物的作用、作用机制、临床应用、不良反应及注意事项2、正确看待糖皮质激素的抗炎作用。3、何为每日晨疗法或隔日疗法，意义是什么？4、盐皮质激素、ACTH和皮质激素抑制药的用途。第58页/共59页59感谢您的观看！第59页/共59页