《29肾上腺皮质激素类药物.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《29肾上腺皮质激素类药物.pptx（37页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、第二十九章第二十九章 肾上腺皮质激素类肾上腺皮质激素类药物药物 ADRENOCORTICOSTEROIDS昆明医科大学药理学昆明医科大学药理学秦渝兵秦渝兵2021/9/132021/9/132 2一一、掌握：、掌握：1 1、糖皮质激素的主要药理作用，临床用途，、糖皮质激素的主要药理作用，临床用途，不良反应及应用注意。不良反应及应用注意。2 2、糖皮质激素的抗炎作用的特点和基本机、糖皮质激素的抗炎作用的特点和基本机制；制；抗炎作用与抗免疫作用的二重性。抗炎作用与抗免疫作用的二重性。二、熟悉二、熟悉1 1、糖皮质激素的体内过程特点、禁忌症、糖皮质激素的体内过程特点、禁忌症、给药方法。给药方法。2
2、2、糖皮质激素用于严重感染的目的和应用、糖皮质激素用于严重感染的目的和应用原则。原则。三、了解糖皮质激素的化学结构及分类。三、了解糖皮质激素的化学结构及分类。皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称具有甾体母核的生物活性物质的总称。激激 素：素：为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作用。用。调节机体的主要物质代谢；调节机体的主要物质代谢；调控机体器官的发育和功能；调控机体器官的发育和功能；参与机
3、体的应激反应，维持机体内环境的平衡；参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡；临床所指仅为糖皮质素临床所指仅为糖皮质素皮皮 质质 结结 构构 及及 功功 能：能：球状带球状带（盐皮质激素）（盐皮质激素）束状带束状带（糖皮质激素）（糖皮质激素）网状带网状带（性激素（性激素）糖糖 皮皮 质质 激激 素素(Glucocorticosteroids)一、构效关系：一、构效关系：化化 构：构：特特 点：点：1)共同的有共同的有C3的酮基，的酮基，C20的羰基，的羰基，4.5的双的双键，键，C17的的 羟基；羟基；盐皮质素盐皮质素C17位上无羟基位上无羟基 2)C11上为酮上为酮基的属前体物，经肝还原转化
4、才基的属前体物，经肝还原转化才具活性；具活性；3)C1-2为双键时，抗炎及对糖代作用强；为双键时，抗炎及对糖代作用强；4)C9引入引入F，C6引入引入-CH3，抗炎强，抗炎强，H2O，Nacl代谢弱。代谢弱。由此获得了多种新型药物。由此获得了多种新型药物。分分 类类 1 1、天然类：、天然类：氢化可的松氢化可的松 hydrocortisonehydrocortisone 可可 的的 松松 cortisoncortison 2 2、人工合成类：氧化可的松衍生物。、人工合成类：氧化可的松衍生物。二、作二、作 用用 机机 制：制：GCS+GR(GCS+GR(胞质中胞质中)复合体复合体胞核胞核改变功能
5、蛋白合成改变功能蛋白合成效应效应锌指锌指锌指锌指ZnZn配体结合区配体结合区DNA结合区结合区Tau 1区区HSP90等结合区等结合区NC可分为三个功能区：可分为三个功能区：1 1、配体结合区：有与、配体结合区：有与GCSGCS结合位点；结合位点；2 2、DNADNA结合区：有二个结合区：有二个“锌指锌指”的特殊结合位点；的特殊结合位点；3 3、TauI()TauI()结合区：与转录调节和核移位有关。结合区：与转录调节和核移位有关。3)3)调调 节节 基基 因因 转转 录：录：GRGR在在核核内内以以二二聚聚体体形形式式存存在在与与糖糖皮皮质质激激素素反反应应成成分分的的特特异异DNADNA序
6、序列列结结合合诱诱导导或或抑抑制制基基因因转转录录影影响响mRNAmRNA及功能蛋白的合成。及功能蛋白的合成。糖皮质激素（糖皮质激素（GCS）基本作用模式）基本作用模式CBG：皮皮质质激激素素转转运运球球蛋蛋白白；S：糖糖皮皮质质激激素素；R：糖糖皮皮质质激激素素受受体体；R*：激活的糖皮质激素受体；：激活的糖皮质激素受体；HSP：热休克蛋白；：热休克蛋白；IP：免疫亲和素：免疫亲和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素激素-受体受体二聚体（激活）二聚体（激活）R*R*DNAGRE转录复合体转录复合体（RNA聚合酶等）聚合酶等）pre-mRNAmRNA生物效应生物效应功能蛋白功能
7、蛋白细胞浆细胞浆细胞核细胞核编辑编辑（不稳定）（不稳定）CBGIPIPSSIPSSSSSS调节作用方式：调节作用方式：直接调节功能蛋白表达：直接调节功能蛋白表达：如脂皮素如脂皮素-1-1，细胞因子，细胞因子，NONO、环氧酶、环氧酶-2-2 允许作用：允许作用：除除自自身身调调节节外外，同同时时具具有有调调节节其其他他神神经经递递质质或或激激素素的作用。如儿茶酚，的作用。如儿茶酚，ATAT 快速作用：快速作用：如如GCSGCS对对ACTHACTH的负反馈，对神经细胞的电生理效应的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间。只需数秒或数分钟时间。三、生三、生 理理 作作 用：用：1 1、
8、糖代：、糖代：加速加速糖原异生糖原异生 降低外周组织对降低外周组织对G G、S S的摄取和利用的摄取和利用2 2、蛋代：、蛋代：促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解 抑制合成抑制合成 影响生长发育、伤口愈合。影响生长发育、伤口愈合。负氮平衡负氮平衡血糖血糖3 3、脂代：、脂代：促进分解，抑制合成促进分解，抑制合成血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加脂肪重新分布。脂肪重新分布。4 4、水、盐代谢：、水、盐代谢：长期大量用可致水钠潴留长期大量用可致水钠潴留抗抗VDVD的作用，降低钙的的作用，降低钙的吸收，促进排泄吸收，促进排泄
9、导致低钙、低磷、脱钙。导致低钙、低磷、脱钙。四、药四、药 理理 作作 用：用：1.1.抗抗 炎炎 作作 用用：非特异性，强，各种原因所致类症反应均有效。非特异性，强，各种原因所致类症反应均有效。1)1)早期：早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。2)2)后期：后期：抑制毛细管和成纤维抑制毛细管和成纤维C C增生。增生。延缓肉茅组织的形成，减轻后遗症。延缓肉茅组织的形成，减轻后遗症。抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。能。2.2.机理：机理：1)1)抑制炎症细胞功能：抑制炎症细胞功能：抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走抑制
10、白细胞和巨噬细胞的渗出和游走 抑抑制制炎炎症症相相关关细细胞胞因因子子(TNE)(TNE)表表达达及及生生物效应；物效应；抑抑制制粘粘附附分分子子及及某某些些趋趋化化因因子子的的表表达达抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集；抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集；促进炎症细胞的凋亡。促进炎症细胞的凋亡。2)2)抑制炎症介质合成和释放：抑制炎症介质合成和释放：诱导产生脂皮素诱导产生脂皮素(为抑制性蛋白为抑制性蛋白)抑制磷酯酶抑制磷酯酶A A2 2活性活性 花生四烯酸生成花生四烯酸生成PGPG、白三烯类炎性介质合成、白三烯类炎性介质合成 同时还可抑制磷酯酶同时还可抑制磷酯酶A A2 2、环氧酶、环氧酶-
11、2-2和诱生型和诱生型NONO合酶的表达合酶的表达 相关介质的产生。相关介质的产生。3)3)抑制炎症效应：抑制炎症效应：稳定溶酶体膜稳定溶酶体膜释放；释放；血管对儿茶酚的敏感性血管对儿茶酚的敏感性张力张力通透性；通透性；抑制抑制NOSNOS活性，活性，NONO生成生成；作用复杂，认为与以下因素有关：作用复杂，认为与以下因素有关：1)1)血管通透性；血管通透性；2)2)稳定溶酶体膜；稳定溶酶体膜；3)3)炎症过程中的酶系统；炎症过程中的酶系统；4)4)N N、单核、单核C C、巨噬、巨噬C C的聚集；的聚集；5)5)磷酯酶磷酯酶A A2 2的活性；的活性；6)6)阻塞膜孔；阻塞膜孔；7)7)DN
12、ADNA合成；合成；8)8)细胞因子的产生与释放；细胞因子的产生与释放；9)9)诱导诱导ACEACE降解缓激肽；降解缓激肽；10)10)NOSNOS活性，活性，NONO生成生成；2.2.抗免疫作用：抗免疫作用：作用于免疫过程中多个环节；作用于免疫过程中多个环节；小剂量抑制细胞免疫；小剂量抑制细胞免疫；大剂量干扰体液免疫；大剂量干扰体液免疫；特点：特点：抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原；抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原；抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制抑制B B细胞转化为浆细胞；细胞转化为浆细胞；破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞 移
13、行至血管外、血液中移行至血管外、血液中LC LC 3.3.抗休克抗毒作用：抗休克抗毒作用：为炎症的一种全身性表现。为炎症的一种全身性表现。机理：机理：心血管对儿茶酚的敏感性；心血管对儿茶酚的敏感性；心肌收缩力心肌收缩力 血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；稳定溶酶体膜，稳定溶酶体膜，心肌抑制因子的形成。心肌抑制因子的形成。机体对细菌内毒素的耐受力，不能中和毒素。机体对细菌内毒素的耐受力，不能中和毒素。内毒素对机体的损害。内毒素对机体的损害。五、其他功能系统的作用五、其他功能系统的作用 1.1.血液系统血液系统 RBC Hb ptRBC Hb pt
14、纤维蛋白原的浓度纤维蛋白原的浓度 N(N(但功能但功能)L)L、M M、EE 2.2.心血管系统：心血管系统：儿茶酚、儿茶酚、ATAT敏感性敏感性 AS AS 3.3.神经系统神经系统 C C、N N、C C兴奋性兴奋性：产生焦虑、抑郁、躁狂等不同表现：产生焦虑、抑郁、躁狂等不同表现致癫痫阈值，诱导发作致癫痫阈值，诱导发作4.4.消化系统：消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌胃酸、胃蛋白酶分泌 诱发或加重溃疡诱发或加重溃疡5.5.骨骼、肌肉系统：骨骼、肌肉系统：抑制成骨细胞，抑制成骨细胞，破骨细胞数量、且功能破骨细胞数量、且功能；CaCa2+2+的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解。的吸收，抑制蛋白质合成
15、，促进分解。6.6.生长发育：生长发育：生长迟缓，多方面因素。生长迟缓，多方面因素。六、药代动力学特点：六、药代动力学特点：P P、O O注射均有效，注射均有效，80%80%与皮质激素转运球蛋白结合，与皮质激素转运球蛋白结合，10%10%与白蛋白结合。与白蛋白结合。P P、O O作用可维持作用可维持8-128-12小时。小时。肝、肾功能肝、肾功能时、游离时、游离，易致不良反应。，易致不良反应。肝代、肾排肝代、肾排 可的松和泼尼松需在肝内转化为氢可的松和泼尼松需在肝内转化为氢-考和泼尼松龙后考和泼尼松龙后才能发挥作用，严重肝病时只宜用经转化后的如氢才能发挥作用，严重肝病时只宜用经转化后的如氢-考
16、考或泼尼松龙。或泼尼松龙。与酶诱导剂合用时需加大与酶诱导剂合用时需加大GCSGCS用量。用量。根据半衰期长短可以分四类：根据半衰期长短可以分四类：七、临床应用：七、临床应用：1.1.替代疗法：垂体功能减退，肾上腺次全术后等。替代疗法：垂体功能减退，肾上腺次全术后等。肾上腺皮质功能不全肾上腺皮质功能不全(艾迪生病艾迪生病)Addicsons)Addicsons2021/9/132021/9/1325252.2.严重急性感染：严重急性感染：严重急性感染：严重急性感染：严重感染伴有明显毒严重感染伴有明显毒严重感染伴有明显毒严重感染伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，血症状者，如中毒性菌痢，血症状者，如
17、中毒性菌痢，血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症伤寒，中毒性肺炎，重症伤寒，中毒性肺炎，重症伤寒，中毒性肺炎，重症伤寒，败血症等。败血症等。败血症等。败血症等。先用足量有效的抗菌先用足量有效的抗菌先用足量有效的抗菌先用足量有效的抗菌药，后用激素。药，后用激素。药，后用激素。药，后用激素。一般病毒感染不用，一般病毒感染不用，一般病毒感染不用，一般病毒感染不用，如带状疱疹。如带状疱疹。如带状疱疹。如带状疱疹。但对严重肝炎、乙脑、但对严重肝炎、乙脑、但对严重肝炎、乙脑、但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为流行性腮腺炎、麻疹，为流行性腮腺炎、麻疹，为流行性腮腺炎、麻疹，为了缓解症状，可考虑应
18、用。了缓解症状，可考虑应用。了缓解症状，可考虑应用。了缓解症状，可考虑应用。3.3.防止某些炎症的后遗症：防止某些炎症的后遗症：结结脑脑、脑脑炎炎、心心包包炎炎、风风湿湿性性办办膜膜病病、睾睾丸丸炎炎，损损伤伤性性关关节节炎炎，烧烧伤伤后后瘢瘢痕痕挛挛缩缩，各各种种非非特特异异性性眼眼炎炎等，可局部用药。等，可局部用药。2021/9/132021/9/1327274.4.4.4.自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾病。病。病。病。1)1)1)1)自身免疫性疾病自身
19、免疫性疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病风湿热、风湿性或风湿热、风湿性或风湿热、风湿性或风湿热、风湿性或类风湿性关节炎，类风湿性关节炎，类风湿性关节炎，类风湿性关节炎，肾病综合征。系统性肾病综合征。系统性肾病综合征。系统性肾病综合征。系统性红斑狼疮，自身免疫红斑狼疮，自身免疫红斑狼疮，自身免疫红斑狼疮，自身免疫性贫血，结节性动脉性贫血，结节性动脉性贫血，结节性动脉性贫血，结节性动脉周围炎等，只缓解周围炎等，只缓解周围炎等，只缓解周围炎等，只缓解症状，采取综合疗法。症状，采取综合疗法。症状，采取综合疗法。症状，采取综合疗法。2021/9/132021/9/1328282)2)2)2)器官移植排斥反
20、应器官移植排斥反应器官移植排斥反应器官移植排斥反应3)3)3)3)过敏性疾病过敏性疾病过敏性疾病过敏性疾病 一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗。5.5.休克：休克：早、短、大量突击应用早、短、大量突击应用早、短、大量突击应用早、短、大量突击应用 1)1)1)1)中毒性：足量有效抗菌药合用；中毒性：足量有效抗菌药合用；中毒性：足量有效抗菌药合用；中毒性：
21、足量有效抗菌药合用；2)2)过敏性：首选过敏性：首选 AdrAdr；3)3)低血容量：补液、补血、低血容量：补液、补血、纠正电介质紊乱效果不佳时；纠正电介质紊乱效果不佳时；4)4)心源性：针对病因治疗。心源性：针对病因治疗。6.6.血液病：血液病：儿童急淋，对非淋效果差，儿童急淋，对非淋效果差，再障、粒再障、粒CC症、症、ptpt症，过症，过敏敏 性紫癜、易复发性紫癜、易复发 7.7.局部应用局部应用 接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等 肌肉韧带或关节损伤，可局部注射；肌肉韧带或关节损伤，可局部注射；眼科、呼吸道也可局部应用。眼科、呼吸道也可局部应用。八、
22、用法和用量八、用法和用量 1.1.大剂量冲击疗法：大剂量冲击疗法：1g1g日或日或1g/1g/日，不日，不3-53-5天或天或1g/1g/次次/4-6/4-6次次/日日 2.2.长期疗法：长期疗法：自身免疫性疾病，白血病等、达效后用最小量维持自身免疫性疾病，白血病等、达效后用最小量维持 1)1)顿服法：一日量一次清晨服用。顿服法：一日量一次清晨服用。与与内内源源性性分分泌泌昼昼夜夜节节律律重重合合，对对内内源源性性分分泌泌功功能能的的抑制作用，昼夜间血浆水平相差抑制作用，昼夜间血浆水平相差4 4倍之多。倍之多。2)2)隔日疗法：隔日疗法：将两日量清晨一次服用。将两日量清晨一次服用。3.3.小剂
23、量替代疗法：小剂量替代疗法：艾迪生病，皮质次全术后，以补充体内不足艾迪生病，皮质次全术后，以补充体内不足 早晨给每日总量的早晨给每日总量的2/32/3，下午给，下午给1/31/3 应激状况时应增加剂量。应激状况时应增加剂量。九、不良反应九、不良反应 1.1.长期应用时：长期应用时：1)1)医源性皮质功能亢进症：医源性皮质功能亢进症：(库欣综合征库欣综合征)必要时对症处理，采用低盐、低糖、高蛋白饮食，必要时对症处理，采用低盐、低糖、高蛋白饮食，适量补钾。适量补钾。2)2)诱发或加重感染：诱发或加重感染：诱发感染，体内潜在病灶扩散，如诱发感染，体内潜在病灶扩散，如TBTB 肾病综合征时。肾病综合征
24、时。3)3)诱发或加重溃疡：诱发或加重溃疡：严重时可致出血或穿孔，诱发胰腺炎或脂肪肝。严重时可致出血或穿孔，诱发胰腺炎或脂肪肝。4)4)心血管系统：心血管系统：高血压或高血压或ASAS。5)5)骨质疏松、肌萎缩、伤口愈合迟缓：骨质疏松、肌萎缩、伤口愈合迟缓：(+)(+)蛋白质分解，蛋白质分解，()()合成，自发性骨折。合成，自发性骨折。6)6)延缓生长发育、致畸：延缓生长发育、致畸：7)7)其他：其他：精神失常、诱发癫痫。精神失常、诱发癫痫。3.3.停药反应：停药反应：1)1)医源性肾上腺皮质功能医源性肾上腺皮质功能不全：不全：腺垂体分泌功能要腺垂体分泌功能要3-53-5个个 月才恢复月才恢复
25、 肾上腺对肾上腺对ACTHACTH起反应需起反应需6-96-9 个月，长者要个月，长者要1 12 2年才能年才能 恢复，个体差异大停药后恢复，个体差异大停药后 1 1年内遇到应激情况时应及年内遇到应激情况时应及 时给予足量时给予足量GCSGCS。2)2)反跳现象：反跳现象：不可突然停药。不可突然停药。禁忌症：禁忌症：活活动动性性溃溃疡疡，胃胃肠肠吻吻合合术术后后，角角膜膜溃溃疡疡，高高血血压压、糖糖尿尿病病、孕孕妇妇、精精神神病病、癫癫痫痫病病、创创伤伤修修复复期期、骨骨折折、皮皮质质功功能能亢亢进进症症，抗抗菌菌药药不不能能控控制制的的感感染等。染等。2021/9/132021/9/1336
26、36n n药物相互作用：药物相互作用：1.1.酶诱导剂：与此类药合用时应调整剂量。酶诱导剂：与此类药合用时应调整剂量。酶诱导剂：与此类药合用时应调整剂量。酶诱导剂：与此类药合用时应调整剂量。2.2.与水杨酸盐合用时：与水杨酸盐合用时：与水杨酸盐合用时：与水杨酸盐合用时：诱发消化性溃疡的发生率。诱发消化性溃疡的发生率。诱发消化性溃疡的发生率。诱发消化性溃疡的发生率。3.3.低钾：与利尿药合用时应注意补钾。低钾：与利尿药合用时应注意补钾。低钾：与利尿药合用时应注意补钾。低钾：与利尿药合用时应注意补钾。4.4.降糖药的疗效。降糖药的疗效。降糖药的疗效。降糖药的疗效。5.5.抗疑血药的疗效：加大剂量抗
27、疑血药的疗效：加大剂量抗疑血药的疗效：加大剂量抗疑血药的疗效：加大剂量 促促 皮皮 质质 激激 素素 及及 皮皮 质质 激激 素素 抑抑 制制 药药Adrenocorticotropic Hormone and Adrenocorticotropic Hormone and Cortical Hormone AntagonistsCortical Hormone Antagonists 促促 皮皮 质质 激激 素：素：ACTHACTH 应应 用：用：1.1.防皮质功能不全。防皮质功能不全。2.2.诊断腺垂体一皮质功能水平诊断腺垂体一皮质功能水平 皮质激素抑制药皮质激素抑制药 米托坦：米托坦：MitotaneMitotane 能选择性作用于束状带及网状带，使其萎缩、坏死能选择性作用于束状带及网状带，使其萎缩、坏死 用于不可切除的皮质癌、复发癌及术后的辅助治疗用于不可切除的皮质癌、复发癌及术后的辅助治疗