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1、孙悦平孙悦平孙悦平孙悦平Tel:13910816611，18901336772Email: 20201 12 2年年年年1111月月月月1919日，天津日，天津日，天津日，天津药品生产的现场管理药品生产的现场管理22023/3/20自我介绍自我介绍n孙悦平孙悦平12年药理学和毒理学研究经历年药理学和毒理学研究经历n1978-1979：北京市药检所药理室研究人员n1982-1990：首都医科大学药理学教研室讲师n1986-1988：瑞典皇家医学院毒理部访问学者21年制药企业和医药咨询经历年制药企业和医药咨询经历n1990-1991：西安杨森制药有限公司药品注册经理n1991-1994：德国汉姆公
2、司北京办事处原料药欧洲注册经理n1994-至今：药品国际注册、GMP和医药法规咨询、WHO外聘专家2孙悦平 药品生产的现场管理药品生产的现场管理1.基于风险的基于风险的GMP体系体系2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法3.生产现场的生产现场的GMP管理管理4.人员管理人员管理5.厂房与设备维护厂房与设备维护6.仓储与物料管理仓储与物料管理7.生产工艺过程控制生产工艺过程控制8.药品生产环境的控制药品生产环境的控制2023/3/203孙悦平 1.基于风险的基于风险的GMP体系体系nGMP企业区别于非企业区别于非GMP企业的四个基本特征：企业的四个基本特征：Toensurethat
3、allfoods,drugs,andmedicaldevicesarepure,safeandeffective.确保食品、药品和医疗器械的安全、有效和高质量；确保食品、药品和医疗器械的安全、有效和高质量；Dowhatyousay,documentwhatyoudo!按照你说的去做，把所做的一切形成文件！按照你说的去做，把所做的一切形成文件！Completetraceabilityforentireprocess,fromincomingrawmaterialtotheshippingoffinalproduct.具备从物料进入直至成品发送的全过程的完全可追溯性；具备从物料进入直至成品发送的全
4、过程的完全可追溯性；QAsystemactsasafiltertohelpeliminateproductcontamination,mix-ups,anderrors.QA体系应成为帮助排除产品污染、混淆和差错的过滤器。体系应成为帮助排除产品污染、混淆和差错的过滤器。nGMP的条款符合性要服从于体系符合性。的条款符合性要服从于体系符合性。42023/3/20孙悦平 1.基于风险的基于风险的GMP体系体系nGMP体系或基本理念的演变：体系或基本理念的演变：1963年美国年美国FDA首次颁布首次颁布药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范，要求对药，要求对药品生产过程进行规范的管理，此时的品生产
5、过程进行规范的管理，此时的GMP体系是基于质量控制，体系是基于质量控制，即即“好的产品是控制好的产品是控制/检验出来的检验出来的”。问题：即使有了问题：即使有了QC的控制体系，但产品的不合格率仍然很高。的控制体系，但产品的不合格率仍然很高。1978年年6月，月，FDAGMP发布的发布的药品工艺检查验收标准药品工艺检查验收标准，提出，提出验证的要求。将验证的要求。将GMP体系的基础从体系的基础从“质量控制质量控制”提升至提升至“质量保质量保证证”，即即“好的产品是生产出来的好的产品是生产出来的”。问题：经过验证的体系为变更和创新增加了难度，法规要求过于问题：经过验证的体系为变更和创新增加了难度，
6、法规要求过于僵化，限制了上市后药品的质量提升、技术创新和行业发展。僵化，限制了上市后药品的质量提升、技术创新和行业发展。因此因此GMP必须寻找新的基础，以适应、鼓励和促进技术创新，并必须寻找新的基础，以适应、鼓励和促进技术创新，并促进质量体系的不断完善。促进质量体系的不断完善。52023/3/20孙悦平 1.基于风险的基于风险的GMP体系体系n“以风险为基础的以风险为基础的CGMP”是是GMP发展的第三个里程碑：发展的第三个里程碑：2002年年8月，美国月，美国FDA提出提出“PharmaceuticalCGMPsforthe21stCenturyRisk-based approach”，20
7、04年年9月发布最终文月发布最终文稿，将稿，将GMP建立在风险管理的基础上。建立在风险管理的基础上。该指南鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保证该指南鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保证体系，促进现代质量管理技术的的应用，引入了体系，促进现代质量管理技术的的应用，引入了“工艺分析技术工艺分析技术”（Processanalysistechnology，PAT）、实时放行（）、实时放行（real-timerelease）等新的概念。）等新的概念。首次在风险管理的基础上提出质量源于设计的理念首次在风险管理的基础上提出质量源于设计的理念“buildqualityintopro
8、duct”，即即“好的产品质量是设计出来的好的产品质量是设计出来的”。62023/3/20孙悦平 72023/3/201.基于风险的基于风险的GMP体系体系n“以风险为基础的以风险为基础的”药品药品质量管理的法规框架质量管理的法规框架FDA的的“21世纪世纪GMP”促使促使ICH三方共同建立新的质量体系。三方共同建立新的质量体系。在在ICHQ部分中增加了部分中增加了Q8、Q9、Q10，使质量保证体系整体提升，使质量保证体系整体提升为为“以风险为基础以风险为基础”的法规框架：的法规框架：nQ8 药品研发：从已有的经验数据到 QbD、PAT 和设计空间。nQ9 质量风险管理：从无意识的应用到系统的
9、风险管理理念、程序和评估工具。nQ10 质量体系：从条款的符合性（GMP审核表）到质量保证体系符合性，并通过持续的研发和知识管理促进产品在生命周期中的不断完善。2023/3/207孙悦平 1.基于风险的基于风险的GMP体系体系n以风险为基础的以风险为基础的GMP的最新理念：的最新理念：产品质量不是空洞的概念，产品质量不是空洞的概念，ICHQ8要求在研发期间要要求在研发期间要建立产品质建立产品质量目标档案（量目标档案（QTPP），并识别），并识别产品的关键质量特性（产品的关键质量特性（CQAs）。）。在研发资料向生产场地转移之后，应进一步研究生产过程中可能在研发资料向生产场地转移之后，应进一步研
10、究生产过程中可能对药品对药品CQAs产生影响的所有潜在因素。产生影响的所有潜在因素。82023/3/20孙悦平 1.基于风险的基于风险的GMP体系体系n“以风险为基础以风险为基础”的的GMP体现在要从所有潜在影响因素中体现在要从所有潜在影响因素中通过风险分析确定需要控制的关键影响因素：通过风险分析确定需要控制的关键影响因素：“关键影响因素关键影响因素”是经风险评估后认为其对产品质量的风险不可是经风险评估后认为其对产品质量的风险不可接受，因此需要对其进行控制。接受，因此需要对其进行控制。“非关键影响因素非关键影响因素”是经风险评估后认为对产品质量的影响可以是经风险评估后认为对产品质量的影响可以接
11、受，接受了的风险称为接受，接受了的风险称为“残留风险残留风险”。质量保证（质量保证（QA）目标是使影响产品质量的所有关键因素都得到有）目标是使影响产品质量的所有关键因素都得到有效控制，因此质量风险管理是效控制，因此质量风险管理是QA体系的基础，而体系的基础，而GMP现场管理现场管理是是QA体系的一部分。体系的一部分。新版新版GMP第二条：第二条：企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。的全部活动。92
12、023/3/20孙悦平 1.基于风险的基于风险的GMP体系体系n影响药品质量的所有因素可概括为人、机、料、法、环：影响药品质量的所有因素可概括为人、机、料、法、环：人员操作：关键岗位的人员标准、关键操作的标准、监控标准等人员操作：关键岗位的人员标准、关键操作的标准、监控标准等厂房与设备维护：关键设备的使用、校准、清洁和维护标准等厂房与设备维护：关键设备的使用、校准、清洁和维护标准等仓储与物料管理仓储与物料管理：关键物料的质量标准、供应商标准、仓储运输：关键物料的质量标准、供应商标准、仓储运输环境标准、控制标准和检测方法等环境标准、控制标准和检测方法等生产工艺过程控制：各种过程控制标准，如关键步
13、骤和关键控制生产工艺过程控制：各种过程控制标准，如关键步骤和关键控制参数的控制范围、中间产品和成品的质量标准和检测方法等参数的控制范围、中间产品和成品的质量标准和检测方法等药品生产环境的控制：空气中尘埃粒子和微生物的控制标准、压药品生产环境的控制：空气中尘埃粒子和微生物的控制标准、压差和气流控制标准、温湿度标准等差和气流控制标准、温湿度标准等nGMP符合性的关键是系统符合性，任何一个关键质量控制环节符合性的关键是系统符合性，任何一个关键质量控制环节的不符合，也会导致整个系统不符合。即：的不符合，也会导致整个系统不符合。即：99%符合，符合，1%不符合不符合=不符合不符合102023/3/20孙
14、悦平 1.基于风险的基于风险的GMP体系体系n质量管理部门应根据质量控制战略建立质量管理部门应根据质量控制战略建立“质量控制的标准质量控制的标准体系体系”，并对其进行，并对其进行“验证验证/确认确认/核实核实/校准校准”：上述四个词含义是相似的，目的都是确定符合性，但依对象和范上述四个词含义是相似的，目的都是确定符合性，但依对象和范围的不同而使用不同的词。围的不同而使用不同的词。验证（验证（Validation）是针对一个项目，确认（）是针对一个项目，确认（Qualification）是针）是针对一个特定的对象（如厂房、设备、人员、物料等），核实对一个特定的对象（如厂房、设备、人员、物料等），
15、核实（Verification）是针对一个特定的指标，校准（）是针对一个特定的指标，校准（Calibration）是）是针对仪器仪表。针对仪器仪表。要先有可接受标准，然后才有验证要先有可接受标准，然后才有验证/确认确认/核实核实/校准，不能反其道校准，不能反其道而行之。而行之。因此，因此，QA体系的建立应预先确定需要进行验证体系的建立应预先确定需要进行验证/确认确认/核实核实/校准的校准的范围（影响质量的所有因素）和并设定每个影响因素的可接受标范围（影响质量的所有因素）和并设定每个影响因素的可接受标准和控制方法（回到前一张幻灯片的论题）。准和控制方法（回到前一张幻灯片的论题）。112023/3
16、/20孙悦平 1.基于风险的基于风险的GMP体系体系n以风险为基础的以风险为基础的GMP体系与传统的体系与传统的GMP体系有何区别：体系有何区别：122023/3/20孙悦平 2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法n质量风险管理的程序：质量风险管理的程序：质量风险管理质量风险管理是对药品生命周期内的质量风险进行持续不断的评是对药品生命周期内的质量风险进行持续不断的评估、控制、沟通、审核的系统过程估、控制、沟通、审核的系统过程，包含三种类型：，包含三种类型：n预先对产品质量风险进行评估：在风险识别方面应有计划地积极主动地综合考虑所有与特定风险相关联的因素；n投诉、偏差、不合格产品、
17、审计缺陷等事件触发的风险评估：在风险识别上的特点是调查不良事件产生的根本原因，决定是否需要制定预防措施及预防措施的有效性；n风险审核：定期回顾既往的风险评估结果，考察风险降低措施的有效性，是否引发其他风险和已接受的残留风险是否真的可以接受。如果发现风险仍然存在，应制定进一步的风险控制措施。应尽量采用应尽量采用ICHQ9的风险管理程序的风险管理程序，也可以使用其他的模式。，也可以使用其他的模式。132023/3/20孙悦平 启动质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险识别风险分析风险评定风险控制风险降低风险接受质量风险管理流程的结果/输出风险审核审核事件风 险 沟 通风 险 管 理 工
18、具不可接受2023/3/2014孙悦平 2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法n中国新版中国新版GMP采纳了采纳了ICHQ9的基本原则：的基本原则：第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成第十五条质量风险管理过程所采
19、用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。的文件应当与存在风险的级别相适应。nGMP的符合性不仅要符合条款要求，更重要的是要有质量的符合性不仅要符合条款要求，更重要的是要有质量体系不断完善的机制，而质量风险管理是质量体系不断完体系不断完善的机制，而质量风险管理是质量体系不断完善的基础。善的基础。152023/3/20孙悦平 2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法nICHQ9的的QRM程序应与程序应与GMP管理程序相融合，例如：管理程序相融合，例如：偏差和偏差和OOS结果的调查和预防纠正措施结果的调查和预防纠正措施投诉和召回投诉和召回变更控制和设施设备变更变更控制
20、和设施设备变更新产品和新工艺的引入新产品和新工艺的引入抽样和检测方法抽样和检测方法供应商确定及物料供应链的耐用性和可追溯性供应商确定及物料供应链的耐用性和可追溯性验证和确认验证和确认返工、再加工和工艺监控返工、再加工和工艺监控产品、工艺和程序的定期回顾产品、工艺和程序的定期回顾-详见详见PIC/S组织组织2012年年3月月26日发布的日发布的“QRM执行情况评估执行情况评估”的检查员备忘录的检查员备忘录162023/3/20孙悦平 2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法nICHQ9列出了一些风险评估的工具和方法，包括：列出了一些风险评估的工具和方法，包括：基本风险管理简易办法（流
21、程图，检查表等）基本风险管理简易办法（流程图，检查表等）失效模式的效应分析（失效模式的效应分析（FMEA）失效模式、影响及危害性分析（失效模式、影响及危害性分析（FMECA）判断图分析（判断图分析（FTA）危害分析和关键控制点（危害分析和关键控制点（HACCP）危害的可操作性分析（危害的可操作性分析（HAZOP）预先危害分析（预先危害分析（PHA）风险排序和过滤风险排序和过滤支持性统计工具支持性统计工具172023/3/20孙悦平 2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法n如何使用风险评估工具：如何使用风险评估工具：质量风险管理方法和配套统计的工具可以联合应用（如可能的风质量风险管
22、理方法和配套统计的工具可以联合应用（如可能的风险评估）。如流程图、工艺图、生产能力的统计与险评估）。如流程图、工艺图、生产能力的统计与FMEA风险测风险测量在工艺验证方案制定中的联合应用。量在工艺验证方案制定中的联合应用。质量风险管理的严格程度和正规化程度应反映现有的知识水平，质量风险管理的严格程度和正规化程度应反映现有的知识水平，与被表述的问题的复杂性和危险程度相适应。与被表述的问题的复杂性和危险程度相适应。方法和工具的选择取决于风险评估所需的详细程度和量化程度，方法和工具的选择取决于风险评估所需的详细程度和量化程度，以及掌握的知识和数据详实程度。以及掌握的知识和数据详实程度。在质量保证体系
23、的建立和维护过程中灵活使用可以使质量风险管在质量保证体系的建立和维护过程中灵活使用可以使质量风险管理的原则融入理的原则融入GMP体系之中。体系之中。182023/3/20孙悦平 2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法192023/3/20有助于风险识别有助于风险识别的简易工具的简易工具工艺图（工艺图（processmapping）：）：在使用其他工具前，工艺图有助在使用其他工具前，工艺图有助于理解、解释和系统地分析复杂于理解、解释和系统地分析复杂工艺以及关联的风险。工艺以及关联的风险。n例：片剂生产工艺图例：片剂生产工艺图基于生产操作单元，对相关步骤基于生产操作单元，对相关步骤做
24、清晰、简单直观的表述；做清晰、简单直观的表述；可增加一些参数指标，并注明某可增加一些参数指标，并注明某些参数指标是如何相互关联的；些参数指标是如何相互关联的；说明每一操作单元应达到的目标说明每一操作单元应达到的目标/输出。输出。备料备料混合混合流化床流化床 包衣包衣压片压片 包装包装硬脂酸镁硬脂酸镁 制粒制粒 过过筛筛过筛过筛 空气空气r空气空气Scale孙悦平 2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法是否对产品质量有影响？是否对产品质量有影响？是否使控制放松？是否使控制放松？是否影响注册批准是否影响注册批准？一般变更一般变更关键变更关键变更是否需要验证是否需要验证/确认确认？微小
25、变更微小变更是否需要重新申报是否需要重新申报？一般变更一般变更重大变更重大变更是否影响其他程序或部门是否影响其他程序或部门？微小变更微小变更一般变更一般变更202023/3/20否是是否是是是否否否否是简易风险识别工具简易风险识别工具决策树（举例：变更分级）决策树（举例：变更分级）孙悦平 2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法n简易风险识别工具简易风险识别工具原因和影响图（鱼骨图）原因和影响图（鱼骨图）将明确的准备分析的问题放在鱼骨的顶端，考虑将明确的准备分析的问题放在鱼骨的顶端，考虑“什么是该问题什么是该问题（风险）的主要原因（风险）的主要原因”，并将这些原因注明在每一条分支上
26、。，并将这些原因注明在每一条分支上。每一条线可进一步分解以找出根本原因，如果某一分支过于拥挤每一条线可进一步分解以找出根本原因，如果某一分支过于拥挤可考虑将该分支拆解下来单独构成新的鱼骨图。可考虑将该分支拆解下来单独构成新的鱼骨图。综合所有的潜在的原因，筛选出关键的或根本的原因，或需要进综合所有的潜在的原因，筛选出关键的或根本的原因，或需要进一步研究的问题。一步研究的问题。212023/3/20检测系统检测系统人员人员物料物料环境环境设备设备方法方法欲分析欲分析的问题的问题孙悦平 2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法222023/3/20孙悦平 2.质量风险管理的程序和方法质量
27、风险管理的程序和方法n在风险识别之后，要对所有识别的风险进行风险分析：在风险识别之后，要对所有识别的风险进行风险分析：对识别的风险进行估算，确定对识别的风险进行估算，确定“出错的可能性有多大？出错的可能性有多大？”和和“后后果（严重性）是什么？果（严重性）是什么？”，即对危害进行定性和定量分析。，即对危害进行定性和定量分析。n常用的风险评估工具常用的风险评估工具/方法：方法：概率计算：运用统计学工具计算概率数值（后果发生的可能性），概率计算：运用统计学工具计算概率数值（后果发生的可能性），用于具有统计学因果关系的风险评估。用于具有统计学因果关系的风险评估。风险测量：常用工具为失效模式影响分析（
28、风险测量：常用工具为失效模式影响分析（FMEA），将），将严重性、严重性、可能性及可监测性等可能性及可监测性等具有具有多重等级的因数相乘，多重等级的因数相乘，得到风险优先数得到风险优先数值，可用于不可比事件的风险排序和关键影响因素的筛选。值，可用于不可比事件的风险排序和关键影响因素的筛选。定性评估：常用工具有危害分析和关键控制点（定性评估：常用工具有危害分析和关键控制点（HACCP），常用），常用于工艺关键控制点的识别。于工艺关键控制点的识别。232023/3/20孙悦平 2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法nFMEA（failuremodeeffectiveanalysis）
29、是重要的风）是重要的风险评估方法，其特点为：险评估方法，其特点为：可用于风险预期，识别和筛选高风险因素、关键步骤或参数以进可用于风险预期，识别和筛选高风险因素、关键步骤或参数以进行验证。行验证。根据风险大小对潜在问题排序，对高于风险限度的问题采取降低根据风险大小对潜在问题排序，对高于风险限度的问题采取降低风险的措施。风险的措施。能覆盖微小的风险，并通过预先设定的风险可接受阈值确定是否能覆盖微小的风险，并通过预先设定的风险可接受阈值确定是否需要采取风险降低措施。需要采取风险降低措施。也可用于风险控制措施有效性的审查。也可用于风险控制措施有效性的审查。242023/3/20孙悦平 2.质量风险管理
30、的程序和方法质量风险管理的程序和方法nFMEA的基本步骤：的基本步骤：设定风险评判的指标，通常选择以下三个评判指标：设定风险评判的指标，通常选择以下三个评判指标：n严重性（Severity）：对患者或对产品质量的危害（或对企业的影响）n可能性（Probability）：失效发生的可能性n可监测性（Detectability）：发现失效的能力每个指标可定义若干个评判等级，等级分越高风险越大每个指标可定义若干个评判等级，等级分越高风险越大将所有指标的等级分相乘，即为风险优先数值。将所有指标的等级分相乘，即为风险优先数值。风险优先数值（风险优先数值（RiskPriorityNumber）=S*P*D
31、252023/3/20孙悦平 2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法n运用运用FMEA作为风险评估的正式程序：作为风险评估的正式程序：首先要对风险测量的三把尺子进行定义（举例）：首先要对风险测量的三把尺子进行定义（举例）：n严重性：对患者的危害，尺子的量度范围1-8n可能性：危害发生的频率，尺子的量度范围1-6n可监测性：危害发生的监控水平，尺子的量度范围1-6以上设计体现出严重性（患者伤害）的权重要高于发生频率（可以上设计体现出严重性（患者伤害）的权重要高于发生频率（可能性）和风险可监测性，体现保护患者原则。能性）和风险可监测性，体现保护患者原则。风险测量值为三个指标等级分的乘
32、积，最高风险得分为风险测量值为三个指标等级分的乘积，最高风险得分为288。残留风险可接受标准的制定应经过慎重的论证。残留风险可接受标准的制定应经过慎重的论证。262023/3/20孙悦平 2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法272023/3/20n患者伤害（严重性）分级标准（供参考）：患者伤害（严重性）分级标准（供参考）：分数分数级别级别描述描述8非常高可导致患者死亡损害，以及严重的群体性药害事故。7可导致患者永久性损害，及群体性药害事故。6可引起患者可逆转的损害，引起患者高度不满，或较严重的群体不良反应。5高可引起患者可治愈的损害，导致严重不满和投诉。4可能导致患者的一般性损
33、害，导致不满和一定数量的投诉。3中等不导致患者伤害，损害与制剂无关（如微小的包装问题），可能引起个别患者投诉。2可以被患者注意到，不足以产生投诉。1低没有任何可察觉的危害。孙悦平 2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法282023/3/20n风险的可能性（风险的可能性（P）评级标准：）评级标准：分数分数级别级别描述描述6非常高几乎不可避免出现，每天发生一次以上。5经常出现，每周发生一次以上。4高重复出现，每月发生一次以上。3相对很少出现，每年发生一次以上。2中等1-10年发生一次以上1低不可能出现，10年发生一次或更少。孙悦平 2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法
34、292023/3/20n风险可监测性（风险可监测性（D）评级标准：）评级标准：分数分数级别级别描述描述6非常高监控点被忽视，或可能无法被检测（至今没有技术解决方案）4高未按要求进行监控和检测。3做到人工监控和检测，但不完全符合要求。2中等按要求做到人工监测，采用某种统计学过程控制，且产品最终经过检测。1低采用某种过程实时监控技术，系统失效可立即报警或纠正。孙悦平 2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法n风险可接受标准的制定（供参考）：风险可接受标准的制定（供参考）：患者危害患者危害/严重性严重性=中等中等(3)，无质量原因引起的伤害，无质量原因引起的伤害发生频率发生频率/可能性可
35、能性=中间值中间值(3)，1年出现一次以上年出现一次以上可监测性可监测性=中间值中间值(3)，有人工监测但不够满意，有人工监测但不够满意这样便得出最低可接受标准这样便得出最低可接受标准3x3x3=27。即：认为无质量原因引起的患者损害（如包装问题）一年出现一即：认为无质量原因引起的患者损害（如包装问题）一年出现一次以上，且有一定程度的人工监控，经风险管理小组讨论认为这次以上，且有一定程度的人工监控，经风险管理小组讨论认为这样的风险监控水平是可以接受的。而高于这一可接受标准的风险样的风险监控水平是可以接受的。而高于这一可接受标准的风险必须采取措施以使风险降低到这个标准之下。必须采取措施以使风险降
36、低到这个标准之下。302023/3/20孙悦平 3.生产现场的生产现场的GMP管理管理n现场管理管什么？现场管理管什么？现场管理的目的是提高产品质量和工艺稳定性，是现场管理的目的是提高产品质量和工艺稳定性，是QA体系的一部体系的一部分。分。首先要做对的事情，再把事情做对。我们做的一切不是做给检查首先要做对的事情，再把事情做对。我们做的一切不是做给检查员看的，尽量不做或少做摆样子、应付员看的，尽量不做或少做摆样子、应付GMP条款的事情。条款的事情。所谓所谓“对的事情对的事情”就是通过风险评估确定的需要控制的风险，质就是通过风险评估确定的需要控制的风险，质量风险管理是关键。量风险管理是关键。现场管
37、理不等于现场监控，监控只是管理的一部分。除了监控之现场管理不等于现场监控，监控只是管理的一部分。除了监控之外，外，QA应制定和不断完善操作规程、现场记录和报告制度，通过应制定和不断完善操作规程、现场记录和报告制度，通过质量回顾分析、偏差调查和监控报告不断发现新的问题，采取新质量回顾分析、偏差调查和监控报告不断发现新的问题，采取新的措施，从而不断完善的措施，从而不断完善QA体系。体系。312023/3/20孙悦平 3.生产现场的生产现场的GMP管理管理n生产管理的常见误区和问题：生产管理的常见误区和问题：对生产工艺过程中影响产品质量的因素缺少统一明确的认识，一对生产工艺过程中影响产品质量的因素缺
38、少统一明确的认识，一些关键操作缺少监控措施或监控不足些关键操作缺少监控措施或监控不足生产现场管理的整改计划依赖于生产现场管理的整改计划依赖于GMP的检查或审计的检查或审计为了应付为了应付GMP条款搞形式主义，例如：条款搞形式主义，例如：n仓库库房的灭蚊灯，一项没有控制标准的控制措施，也没有措施有效性的跟踪和分析n认为每个车间都要配备QA监督员，但并未明确其职责，也缺少监控报告制度，有的企业QA监督员不属于质量部门领导，而属于生产管理人员现场现场QA人员的设置不合理，缺少人员的设置不合理，缺少QA监督不行，但也不是说监督不行，但也不是说QA人人员越多越好员越多越好322023/3/20孙悦平 3
39、.生产现场的生产现场的GMP管理管理n生产管理的常见误区和问题（续）：生产管理的常见误区和问题（续）：对生产现场发现的问题和监控措施的有效性缺少回顾性跟踪评价对生产现场发现的问题和监控措施的有效性缺少回顾性跟踪评价对经验和知识缺少系统的管理，缺少生产现场监控报告，很多生对经验和知识缺少系统的管理，缺少生产现场监控报告，很多生产和质量管理会议形成的决议、论证和报告没有形成文件产和质量管理会议形成的决议、论证和报告没有形成文件对人员表现和培训中出现的问题没有报告制度，人员在生产过程对人员表现和培训中出现的问题没有报告制度，人员在生产过程中出现的操作失误或违反中出现的操作失误或违反SOP的情况以惩罚
40、为主，很多偏差没有的情况以惩罚为主，很多偏差没有上报上报企业缺少良好的质量文化，部门之间缺少沟通和合作，相互推脱企业缺少良好的质量文化，部门之间缺少沟通和合作，相互推脱责任，难以制定有效的整改计划，或计划的实施不顺畅责任，难以制定有效的整改计划，或计划的实施不顺畅332023/3/20孙悦平 3.生产现场的生产现场的GMP管理管理nQA的职责是对生产现场进行监控，及时发现、调查和处的职责是对生产现场进行监控，及时发现、调查和处理影响产品质量和生产工艺稳定性的问题和不良趋势，不理影响产品质量和生产工艺稳定性的问题和不良趋势，不断完善质量保证体系断完善质量保证体系生产工艺规程的制定要严格遵循注册批
41、准，要对所有影响产品质生产工艺规程的制定要严格遵循注册批准，要对所有影响产品质量的因素进行识别、分级和控制量的因素进行识别、分级和控制分析每个岗位操作的质量风险和对人员的要求，确定人员标准和分析每个岗位操作的质量风险和对人员的要求，确定人员标准和上岗前培训要达到的标准上岗前培训要达到的标准根据风险评估明确药品生产的关键步骤和关键操作，确定现场监根据风险评估明确药品生产的关键步骤和关键操作，确定现场监控的方式和频率，以此为基础确定控的方式和频率，以此为基础确定QA监控人员的数量和职责监控人员的数量和职责建立偏差报告和监控报告制度，并严格执行建立偏差报告和监控报告制度，并严格执行定期分析生产管理和
42、操作人员的表现与岗位要求的差距，制定继定期分析生产管理和操作人员的表现与岗位要求的差距，制定继续培训的计划，并监督实施续培训的计划，并监督实施342023/3/20孙悦平 3.生产现场的生产现场的GMP管理管理n生产部门对生产现场的管理职责是：生产部门对生产现场的管理职责是：严格按照规定的工艺规程、岗位操作规程完成生产指令中下达的严格按照规定的工艺规程、岗位操作规程完成生产指令中下达的生产任务生产任务严格实施人员上岗前的培训和上岗批准，按照绩效管理制度核查严格实施人员上岗前的培训和上岗批准，按照绩效管理制度核查和记录人员的操作表现，与和记录人员的操作表现，与QA共同制定人员继续培训的方案共同制
43、定人员继续培训的方案对关键工艺步骤和关键操作进行控制，可按流程进行横向和纵向对关键工艺步骤和关键操作进行控制，可按流程进行横向和纵向监督监督对生产设备和公用设备的清洁、使用、维护和运行实施严格的管对生产设备和公用设备的清洁、使用、维护和运行实施严格的管理理强化物料使用前的核查、储存和转运的管理强化物料使用前的核查、储存和转运的管理对生产环境进行维护、清洁和监控，防止出现可能的污染、混淆对生产环境进行维护、清洁和监控，防止出现可能的污染、混淆和差错和差错准确、及时地记录生产运行情况，发现异常情况及时报告准确、及时地记录生产运行情况，发现异常情况及时报告352023/3/20孙悦平 3.生产现场的
44、生产现场的GMP管理管理n加强风险沟通，包括要各个部门之间的沟通与协调：加强风险沟通，包括要各个部门之间的沟通与协调：生产部门与质量部门的沟通与协调生产部门与质量部门的沟通与协调研发部门与生产、质量部门的沟通与协调研发部门与生产、质量部门的沟通与协调人力资源部门与质量部门的沟通与协调人力资源部门与质量部门的沟通与协调厂房基建和设备采购部门与生产、质量部门的沟通与协调厂房基建和设备采购部门与生产、质量部门的沟通与协调362023/3/20孙悦平 3.生产现场的生产现场的GMP管理管理n生产现场管理应以风险管理为基础：生产现场管理应以风险管理为基础：制定风险管理计划，并监督实施制定风险管理计划，并
45、监督实施制定合理的风险评估程序，起草相应的制定合理的风险评估程序，起草相应的SOP对相关人员进行培训，掌握和灵活运用风险评估工具对相关人员进行培训，掌握和灵活运用风险评估工具确定风险管理团队的顾问成员，定期对已经评估的风险进行回顾确定风险管理团队的顾问成员，定期对已经评估的风险进行回顾分析分析选择一个产品或剂型为突破点，进行风险评估，取得经验后推广选择一个产品或剂型为突破点，进行风险评估，取得经验后推广到其他产品或剂型到其他产品或剂型所有相关部门管理人员和技术人员都要积极参与到风险评估活动所有相关部门管理人员和技术人员都要积极参与到风险评估活动中，为提高质量和工艺的稳定性共同努力中，为提高质量
46、和工艺的稳定性共同努力所有风险评估和相关措施都要有记录和报告所有风险评估和相关措施都要有记录和报告372023/3/20孙悦平 4.人员管理人员管理n在药品生产管理中，人员操作对产品质量的影响是最不稳在药品生产管理中，人员操作对产品质量的影响是最不稳定的。相关的影响因素包括：定的。相关的影响因素包括：知识水平（学历、专业）知识水平（学历、专业）工作经验工作经验能力（体力、技能、智力等）能力（体力、技能、智力等）性格和性别性格和性别身体状况身体状况情绪等情绪等n因此，人员管理是药品质量保证体系中最困难的方面，但因此，人员管理是药品质量保证体系中最困难的方面，但企业在这方面的投入和重视程度远远不够
47、。企业在这方面的投入和重视程度远远不够。382023/3/20孙悦平 4.人员管理人员管理n人员管理应加入风险思考：人员管理应加入风险思考：质量责任如何分配，应避免职责的空缺和重叠质量责任如何分配，应避免职责的空缺和重叠生产操作中哪些是影响质量的关键操作，需要制定监控措施生产操作中哪些是影响质量的关键操作，需要制定监控措施如何进行监控，生产部门自己控制还是由如何进行监控，生产部门自己控制还是由QA监控监控如何对各种现场操作和监控信息的进行记录、报告、收集和处理如何对各种现场操作和监控信息的进行记录、报告、收集和处理跨部门的各种质量任务如何执行和协调跨部门的各种质量任务如何执行和协调392023
48、/3/20孙悦平 4.人员管理人员管理n谁是关键人员？谁是关键人员？除了除了GMP指南上提到的指南上提到的“至少应包括至少应包括”的关键人员之外，还有哪的关键人员之外，还有哪些岗位对药品质量的影响最大？些岗位对药品质量的影响最大？建议通过风险评估程序确定每个岗位的人员如何影响产品质量？建议通过风险评估程序确定每个岗位的人员如何影响产品质量？n如果操作出错，影响的后果是什么（严重性）？n发生错误的可能性有多大（可能性）？n谁来监控，如何监控（可监测性）？根据风险排序，找出哪些岗位是影响产品质量的关键岗位，在这根据风险排序，找出哪些岗位是影响产品质量的关键岗位，在这些岗位工作的人员属于企业的关键人
49、员。些岗位工作的人员属于企业的关键人员。402023/3/20孙悦平 4.人员管理人员管理n针对人员操作针对人员操作对产品质量的影响对产品质量的影响进行系统的风险评估：进行系统的风险评估：风险识别：风险识别：从生产操作流程和岗位操作规程中识别从生产操作流程和岗位操作规程中识别“什么可能出错什么可能出错？”风险分析：每项操作如果出错会导致什么后果？后果的严重性、发风险分析：每项操作如果出错会导致什么后果？后果的严重性、发生频率和可监测性如何？生频率和可监测性如何？风险评定：哪些操作的风险不可接受风险评定：哪些操作的风险不可接受，并将其定义为，并将其定义为关键操作关键操作风险控制：制定有针对性的操
50、作规程、岗位人员标准、人员上岗前风险控制：制定有针对性的操作规程、岗位人员标准、人员上岗前的培训方案的培训方案和评估程序和评估程序，及，及相应的相应的监控方案监控方案，并确认其有效性，并确认其有效性风险回顾：风险回顾：定期提交生产现场定期提交生产现场监控报告（由车间管理人员和监控报告（由车间管理人员和QA现现场监督员提交）场监督员提交）并归档并归档，定期评估人员差距，找出哪些人员操作差，定期评估人员差距，找出哪些人员操作差距的风险不可接受距的风险不可接受风险回顾引发的风险降低措施：根据人员差距风险回顾引发的风险降低措施：根据人员差距制定有针对性的继续制定有针对性的继续培训的计划，由人力资源部实