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1、第一节第一节药物的体内过程药物的体内过程一、吸取一、吸取一、吸取一、吸取 定定定定义义义义：药药药药物物物物由由由由机机机机体体体体给给给给药药药药部部部部位位位位向向向向血血血血液液液液大大大大循循循循环环环环中中中中转转转转运运运运的的的的过过过过程程程程称称称称为为为为吸吸吸吸取取取取。当当当当血血血血管管管管内内内内给给给给药药药药时时时时，药药药药物物物物干干干干脆脆脆脆进进进进入入入入血血血血液液液液循循循循环环环环，不不不不存存存存在在在在吸吸吸吸取取取取。只只只只有有有有当当当当血血血血管管管管外外外外给给给给药药药药时时时时，由由由由于于于于药药药药物物物物进进进进入入入入血
2、血血血液液液液循循循循环环环环须须须须要要要要确定的通路及确定的时间，才存在吸取过程。确定的通路及确定的时间，才存在吸取过程。确定的通路及确定的时间，才存在吸取过程。确定的通路及确定的时间，才存在吸取过程。药物动力学将药物的吸取过程称为药物动力学将药物的吸取过程称为“吸取相吸取相”，吸取过程完成后则进入，吸取过程完成后则进入“吸取后相吸取后相”。依据血药浓度进行药物动力学分析时，依据血药浓度进行药物动力学分析时，“吸吸取取”常被理解为从给药部位抵达采血部位的常被理解为从给药部位抵达采血部位的全过程，并认为只有药物吸取后进入的机体全过程，并认为只有药物吸取后进入的机体部位，才能称作部位，才能称作
3、“体内体内”，而通常不把胃肠，而通常不把胃肠道等消化吸取部位纳入体内部分。这与生理道等消化吸取部位纳入体内部分。这与生理解剖学有本质的不同。解剖学有本质的不同。给给药药部部位位血血液液循循环环系系统统吸吸取取胃肠道等消化胃肠道等消化吸取部位吸取部位中药吸取的一些试验探讨：中药吸取的一些试验探讨：有效部位与有效成分比较有效部位与有效成分比较有效部位与有效成分比较有效部位与有效成分比较 灌胃灌胃灌胃灌胃-细辛醚后的吸取速率常数细辛醚后的吸取速率常数细辛醚后的吸取速率常数细辛醚后的吸取速率常数KaKa明显大于石菖明显大于石菖明显大于石菖明显大于石菖蒲挥发油灌胃给药。蒲挥发油灌胃给药。蒲挥发油灌胃给药
4、。蒲挥发油灌胃给药。同时，其达峰时间同时，其达峰时间同时，其达峰时间同时，其达峰时间T(peak)T(peak)、分布半衰期、分布半衰期、分布半衰期、分布半衰期T1 T1/2/2和消退半衰期和消退半衰期和消退半衰期和消退半衰期T1/2T1/2均远远小于石菖蒲挥发均远远小于石菖蒲挥发均远远小于石菖蒲挥发均远远小于石菖蒲挥发油灌胃给药后的相应参数。由此可见，灌胃油灌胃给药后的相应参数。由此可见，灌胃油灌胃给药后的相应参数。由此可见，灌胃油灌胃给药后的相应参数。由此可见，灌胃-细辛细辛细辛细辛醚后醚后醚后醚后-细辛醚在体内吸取、分布和消退比灌胃石菖细辛醚在体内吸取、分布和消退比灌胃石菖细辛醚在体内吸
5、取、分布和消退比灌胃石菖细辛醚在体内吸取、分布和消退比灌胃石菖蒲挥发油更为快速。蒲挥发油更为快速。蒲挥发油更为快速。蒲挥发油更为快速。推想是由于石菖蒲挥发油中的其他成分减缓了推想是由于石菖蒲挥发油中的其他成分减缓了推想是由于石菖蒲挥发油中的其他成分减缓了推想是由于石菖蒲挥发油中的其他成分减缓了-细细细细辛醚的吸取、分布和消退过程。辛醚的吸取、分布和消退过程。辛醚的吸取、分布和消退过程。辛醚的吸取、分布和消退过程。将二者的将二者的将二者的将二者的AUCAUC作一比较作一比较作一比较作一比较,可发觉石菖蒲挥发油灌胃可发觉石菖蒲挥发油灌胃可发觉石菖蒲挥发油灌胃可发觉石菖蒲挥发油灌胃给药后的给药后的给
6、药后的给药后的AUCAUC明显大于灌胃明显大于灌胃明显大于灌胃明显大于灌胃-细辛醚细辛醚细辛醚细辛醚,可能是挥发可能是挥发可能是挥发可能是挥发油中的其他成分对药物体内过程的影响。油中的其他成分对药物体内过程的影响。油中的其他成分对药物体内过程的影响。油中的其他成分对药物体内过程的影响。单味与复方川芎中川芎嗪的吸取探讨单味与复方川芎中川芎嗪的吸取探讨 川芎单煎液川芎单煎液川芎单煎液川芎单煎液(3g/ml)(3g/ml)川芎丹参共煎液川芎丹参共煎液川芎丹参共煎液川芎丹参共煎液(2g/ml,(2g/ml,川芎川芎川芎川芎-丹参丹参丹参丹参=4=4 1)1)补阳还五汤补阳还五汤补阳还五汤补阳还五汤(1
7、6g/ml,(16g/ml,川芎川芎川芎川芎-当归当归当归当归-赤芍赤芍赤芍赤芍-地龙地龙地龙地龙-红红红红花花花花-桃仁桃仁桃仁桃仁=1=1 2 2 4040 2 2 1 1 1 1 1)1)四物汤四物汤四物汤四物汤(14g/ml,(14g/ml,当归当归当归当归-川芎川芎川芎川芎-白芍白芍白芍白芍-熟地熟地熟地熟地=3 3 3 3 4 4 4)4)以上几组中川芎用量相等以上几组中川芎用量相等以上几组中川芎用量相等以上几组中川芎用量相等,均为均为均为均为3g3g。探讨结果表明川芎伍用丹参引起川芎嗪吸取减慢和探讨结果表明川芎伍用丹参引起川芎嗪吸取减慢和探讨结果表明川芎伍用丹参引起川芎嗪吸取减慢
8、和探讨结果表明川芎伍用丹参引起川芎嗪吸取减慢和生物利用度降低；并且川芎伍用当归、白芍、熟地生物利用度降低；并且川芎伍用当归、白芍、熟地生物利用度降低；并且川芎伍用当归、白芍、熟地生物利用度降低；并且川芎伍用当归、白芍、熟地及伍用当归、红花、桃仁等后都明显降低了川芎嗪及伍用当归、红花、桃仁等后都明显降低了川芎嗪及伍用当归、红花、桃仁等后都明显降低了川芎嗪及伍用当归、红花、桃仁等后都明显降低了川芎嗪在大鼠体内的血药浓度，其都低于川芎丹参组。在大鼠体内的血药浓度，其都低于川芎丹参组。在大鼠体内的血药浓度，其都低于川芎丹参组。在大鼠体内的血药浓度，其都低于川芎丹参组。方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内
9、的吸取。方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内的吸取。方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内的吸取。方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内的吸取。二、分布 定义：分布是指药物吸取进入血液循环后，再由血液转运到体内各器官、组织或体液的过程。定义：分布是指药物吸取进入血液循环后，再由血液转运到体内各器官、组织或体液的过程。定义：分布是指药物吸取进入血液循环后，再由血液转运到体内各器官、组织或体液的过程。定义：分布是指药物吸取进入血液循环后，再由血液转运到体内各器官、组织或体液的过程。大大大大部部部部分分分分药药药药物物物物的的的的分分分分布布布布是是是是可可可可逆逆逆逆的的的的，一一一一旦旦旦旦药药药药物物物
10、物在在在在血血血血液液液液与与与与机机机机体体体体各各各各器器器器官官官官、组组组组织织织织或或或或体体体体液液液液间间间间的的的的分分分分布布布布达达达达到到到到了了了了动动动动态态态态平平平平衡衡衡衡，就就就就认认认认为为为为分分分分布布布布过过过过程程程程完完完完成成成成，药药药药物物物物从从从从“分分分分布布布布相相相相”进进进进入入入入“分布后相分布后相分布后相分布后相”。从速率论的观点看，药物在体内的分布状况主要有两种类型：从速率论的观点看，药物在体内的分布状况主要有两种类型：从速率论的观点看，药物在体内的分布状况主要有两种类型：从速率论的观点看，药物在体内的分布状况主要有两种类型
11、：（1 1）一一一一种种种种是是是是药药药药物物物物吸吸吸吸取取取取后后后后马马马马上上上上遍遍遍遍布布布布到到到到机机机机体体体体各各各各有有有有关关关关部部部部位位位位，马马马马上上上上完完完完成成成成分分分分布布布布，即即即即没没没没有有有有分分分分布布布布阶阶阶阶段段段段，干干干干脆脆脆脆进进进进入入入入分分分分布布布布后后后后相相相相，这这这这时时时时整整整整个个个个机机机机体体体体可可可可看看看看作作作作是是是是一一一一个个个个各各各各部部部部位位位位药物转运均处于动态平衡的药物转运均处于动态平衡的药物转运均处于动态平衡的药物转运均处于动态平衡的“均一均一均一均一”体，这种药物称为
12、体，这种药物称为体，这种药物称为体，这种药物称为“单室模型单室模型单室模型单室模型”药物。药物。药物。药物。另一类是药物在吸取后，很快地进入机体的某些部位，主要另一类是药物在吸取后，很快地进入机体的某些部位，主要另一类是药物在吸取后，很快地进入机体的某些部位，主要另一类是药物在吸取后，很快地进入机体的某些部位，主要是血流丰富的某些组织，如：肝、肾等，即刻达到平衡，但较是血流丰富的某些组织，如：肝、肾等，即刻达到平衡，但较是血流丰富的某些组织，如：肝、肾等，即刻达到平衡，但较是血流丰富的某些组织，如：肝、肾等，即刻达到平衡，但较难进入另一些部位，主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的组织，难进入另一些部
13、位，主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的组织，难进入另一些部位，主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的组织，难进入另一些部位，主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的组织，须要一段时间后才能完成向这些部位的分布，这时就可划为两须要一段时间后才能完成向这些部位的分布，这时就可划为两须要一段时间后才能完成向这些部位的分布，这时就可划为两须要一段时间后才能完成向这些部位的分布，这时就可划为两个个个个“隔室隔室隔室隔室”。将血流瞬间分布的组织称为第一隔室，即。将血流瞬间分布的组织称为第一隔室，即。将血流瞬间分布的组织称为第一隔室，即。将血流瞬间分布的组织称为第一隔室，即“中心中心中心中心室室室室”，将那些分布慢的组织称为其次
14、隔室，即，将那些分布慢的组织称为其次隔室，即，将那些分布慢的组织称为其次隔室，即，将那些分布慢的组织称为其次隔室，即“外周室外周室外周室外周室”，这，这，这，这种药物称为种药物称为种药物称为种药物称为“双室模型双室模型双室模型双室模型”药物。药物。药物。药物。若其次隔室中又有一些组织、器官或细胞内药物的分布特殊慢，若其次隔室中又有一些组织、器官或细胞内药物的分布特殊慢，若其次隔室中又有一些组织、器官或细胞内药物的分布特殊慢，若其次隔室中又有一些组织、器官或细胞内药物的分布特殊慢，则还可以从其次隔室中分出第三隔室，这种药物称为则还可以从其次隔室中分出第三隔室，这种药物称为则还可以从其次隔室中分出
15、第三隔室，这种药物称为则还可以从其次隔室中分出第三隔室，这种药物称为“三室模三室模三室模三室模型型型型”药物，依此类推。药物，依此类推。药物，依此类推。药物，依此类推。某些中药的体内分布规律与中医理论的印证某些中药的体内分布规律与中医理论的印证某些中药的体内分布规律与中医理论的印证某些中药的体内分布规律与中医理论的印证天花粉主含大分子量的天花粉蛋白，它能透天花粉主含大分子量的天花粉蛋白，它能透过胎盘屏障对胎盘滋养层细胞有变性、坏死过胎盘屏障对胎盘滋养层细胞有变性、坏死及阻断胎盘血循环的作用，导致胎儿死亡娩及阻断胎盘血循环的作用，导致胎儿死亡娩出。这种对胎盘的选择性作用印证了本草出。这种对胎盘的
16、选择性作用印证了本草纲目等文献关于天花粉具有纲目等文献关于天花粉具有“治胞衣不下治胞衣不下”功效的论述。功效的论述。3H-3H-去甲斑蝥素小鼠体内药代动力学与组织去甲斑蝥素小鼠体内药代动力学与组织分布探讨：去甲斑蝥素肾脏组织有较高分布分布探讨：去甲斑蝥素肾脏组织有较高分布,可能与其泌尿系统刺激性毒副反应有关。可能与其泌尿系统刺激性毒副反应有关。三、代谢三、代谢三、代谢三、代谢定定定定义义义义：代代代代谢谢谢谢（或或或或生生生生物物物物转转转转化化化化）是是是是指指指指药药药药物物物物用用用用于于于于机机机机体体体体后后后后，在在在在体体体体内内内内体体体体液液液液的的的的pHpH、各各各各种种
17、种种酶酶酶酶系系系系统统统统或或或或肠肠肠肠道道道道菌丛的作用下菌丛的作用下菌丛的作用下菌丛的作用下,发生结构变更的过程。发生结构变更的过程。发生结构变更的过程。发生结构变更的过程。结结结结构构构构变变变变更更更更主主主主要要要要在在在在肝肝肝肝脏脏脏脏进进进进行行行行，药药药药动动动动学学学学仅仅仅仅探探探探讨讨讨讨其其其其速速速速率特征，作为体内消退之主要途径之一。率特征，作为体内消退之主要途径之一。率特征，作为体内消退之主要途径之一。率特征，作为体内消退之主要途径之一。在在在在药药药药物物物物动动动动力力力力学学学学中中中中把把把把代代代代谢谢谢谢和和和和排排排排泄泄泄泄过过过过程程程程
18、统统统统称称称称为为为为“消消消消退退退退”（eliminationelimination），统一进行探讨。），统一进行探讨。），统一进行探讨。），统一进行探讨。双黄连复方的方剂配伍双黄连复方的方剂配伍代谢关系？代谢关系？通过接受通过接受LC/DAD/MSnLC/DAD/MSn等技术比较了双黄连等技术比较了双黄连复方和黄芩单味中黄芩苷在大鼠尿、粪和胆复方和黄芩单味中黄芩苷在大鼠尿、粪和胆汁中的代谢产物，鉴定了汁中的代谢产物，鉴定了1010余种代谢产物。余种代谢产物。结果表明，药效成分黄芩苷代谢产物的种类和结果表明，药效成分黄芩苷代谢产物的种类和数量随着复方配伍的变更而表现出显著差异。数量随着复
19、方配伍的变更而表现出显著差异。也有试验结果提示，与黄芩单味药不同也有试验结果提示，与黄芩单味药不同,复方复方制剂促进了黄芩苷的代谢。制剂促进了黄芩苷的代谢。四、排四、排泄泄定定义义：吸吸取取进进入入体体内内的的原原形形药药物物或或代代谢谢后后的的产产物物，通通过过排排泄泄器器官官或或分分泌泌器器官排出体外的过程称为排泄。官排出体外的过程称为排泄。药物动力学将排泄看成与代谢一样，是药物从药物动力学将排泄看成与代谢一样，是药物从药物动力学将排泄看成与代谢一样，是药物从药物动力学将排泄看成与代谢一样，是药物从体内消退的过程：体内消退的过程：体内消退的过程：体内消退的过程：药物药物原形原形代谢物代谢物
20、排泄器官排泄器官分泌器官分泌器官肾肾-尿尿胆汁胆汁-肠道粪便肠道粪便肺脏肺脏-呼吸呼吸皮肤汗腺皮肤汗腺产妇乳汁产妇乳汁 多数药物在常用剂量下：多数药物在常用剂量下：肾肾 肾小球滤过肾小球滤过 一一 脏脏 级级 排排 肾小管分泌肾小管分泌 速速 泻泻 率率 （三方面）（三方面）肾小管重吸取肾小管重吸取 有些分子量较小，沸点较低的药物可随肺呼气排出，有些分子量较小，沸点较低的药物可随肺呼气排出，其排泄量随肺活量及吸入量而异。例如：蒜素，其其排泄量随肺活量及吸入量而异。例如：蒜素，其主要功能是治疗肺部感染，蒜素注射剂和栓剂给药主要功能是治疗肺部感染，蒜素注射剂和栓剂给药后，家兔呼吸气体具有蒜臭气味，
21、说明呼吸道是本后，家兔呼吸气体具有蒜臭气味，说明呼吸道是本品的主要排泄途径。品的主要排泄途径。又如：给正常小鼠静脉注射又如：给正常小鼠静脉注射14C-14C-鱼腥草素，给药后鱼腥草素，给药后1h1h，2h2h、3h3h、和、和4h4h从呼吸道排出的放射性分别是从呼吸道排出的放射性分别是赐予计量的赐予计量的27.3%27.3%、40%40%、56.4%56.4%和和68.1%68.1%，从，从肾脏经尿液排泄的放射性，在给药后肾脏经尿液排泄的放射性，在给药后24h24h是赐予计是赐予计量的量的3%3%，48h48h是赐予计量的是赐予计量的4.5%4.5%。提示呼吸道是。提示呼吸道是鱼腥草素排泄的主
22、要途径。鱼腥草素排泄的主要途径。上述各概念之间的关系如下图：上述各概念之间的关系如下图：吸取吸取转运转运分布分布 排排泄泄 处置处置消退消退代谢代谢 其次节其次节药物转运的速率类型与线性、药物转运的速率类型与线性、非线性药物动力学非线性药物动力学 一、速率类型一、速率类型一、速率类型一、速率类型 药药药药物物物物进进进进入入入入体体体体内内内内后后后后，体体体体内内内内药药药药物物物物量量量量或或或或血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度会会会会随随随随着着着着时时时时间间间间变变变变更更更更而而而而变变变变更更更更，这这这这种种种种变变变变更更更更具具具具有有有有确确确确定定定定的的的的规律，即符
23、合确定的速率类型。规律，即符合确定的速率类型。规律，即符合确定的速率类型。规律，即符合确定的速率类型。药物体内转运通常有三种速率类型药物体内转运通常有三种速率类型药物体内转运通常有三种速率类型药物体内转运通常有三种速率类型：1.1.一级转运速率一级转运速率 药物在体内某部位的转运速率与该药物在体内某部位的转运速率与该部位的药量（或药物浓度）的一次方成正比。大多部位的药量（或药物浓度）的一次方成正比。大多数药物在临床常用剂量时，具有或近似具有一级动数药物在临床常用剂量时，具有或近似具有一级动力学过程。力学过程。X:X:为药物量为药物量;dX/dt:;dX/dt:药物变更量（转运速率）药物变更量（
24、转运速率）;K:K:比例常数。比例常数。2.2.2.2.零级转运速率零级转运速率零级转运速率零级转运速率 药物的转运速率不受药物药物的转运速率不受药物量（或药物浓度）的影响而始终保持恒定，量（或药物浓度）的影响而始终保持恒定，则称药物转运符合零级动力学过程，其速率则称药物转运符合零级动力学过程，其速率类型为零级转运速率。类型为零级转运速率。3.3.3.3.米氏动力学速率类型米氏动力学速率类型米氏动力学速率类型米氏动力学速率类型 又称受酶活力限制又称受酶活力限制的速率类型，其主要特征是某部位药物转运的速率类型，其主要特征是某部位药物转运速率与该部位的药物量（或药物浓度）不成速率与该部位的药物量（
25、或药物浓度）不成比例。比例。二、线性、非线性药物动力学及其识别二、线性、非线性药物动力学及其识别（一）线性、非线性药物动力学概念（一）线性、非线性药物动力学概念 线性系统线性系统:一一种种变变量量X X的的变变更更可可引引起起另另一一种种变变量量Y Y成成比比例例变更，变更，X X对对Y Y作图可得始终线。作图可得始终线。药物一级动力学即属于线性药物动力学。药物一级动力学即属于线性药物动力学。非线性系统非线性系统:一种变量一种变量X X的变更可引起另一种变量的变更可引起另一种变量Y Y的的不成比例变更，不成比例变更，X X对对Y Y作图不呈直线。作图不呈直线。零级动力学和米氏动力学属于非线性药
26、零级动力学和米氏动力学属于非线性药物动力学。物动力学。大多数药物大多数药物大多数药物大多数药物的体内过程可用一级动力学即的体内过程可用一级动力学即线线线线性动力学性动力学性动力学性动力学来描述来描述;少数药物少数药物少数药物少数药物遵循遵循零级动力学零级动力学零级动力学零级动力学或米氏动力学，即或米氏动力学，即非线性动力学。常将非线性系统简化为线性非线性动力学。常将非线性系统简化为线性系统予以运算。系统予以运算。本课所介绍的均为药物在生物体内的本课所介绍的均为药物在生物体内的线性动线性动力学力学规律。规律。（二）线性、非线性药物动力学的识别（二）线性、非线性药物动力学的识别（二）线性、非线性药
27、物动力学的识别（二）线性、非线性药物动力学的识别线性与非线性药物动力学若干特点的比较线性与非线性药物动力学若干特点的比较线性与非线性药物动力学若干特点的比较线性与非线性药物动力学若干特点的比较 项项项项 目目目目 线线线线性性性性药药药药物物物物动动动动力力力力学学学学 非非非非线性药物动力学线性药物动力学线性药物动力学线性药物动力学 动动动动力力力力学学学学方方方方程程程程 线线线线性性性性微微微微分分分分方方方方程程程程 非线性微分方程非线性微分方程非线性微分方程非线性微分方程 药药药药 物物物物 浓浓浓浓 度度度度 与与与与 剂剂剂剂 量量量量 关关关关 系系系系 正正正正 比比比比 例
28、例例例 不成正比例不成正比例不成正比例不成正比例 AUCAUC与与与与剂剂剂剂量量量量 正正正正比比比比例例例例 一般不成正比例一般不成正比例一般不成正比例一般不成正比例 t1/2t1/2与与与与剂剂剂剂量量量量的的的的关关关关系系系系 常常常常数数数数，不不不不依依依依靠靠靠靠剂剂剂剂量量量量 可依剂量关系而变更可依剂量关系而变更可依剂量关系而变更可依剂量关系而变更 生生生生物物物物利利利利用用用用度度度度 依依依依据据据据剂剂剂剂量量量量对对对对应应应应的的的的面面面面积积积积计计计计算算算算 不宜按剂量对应的面不宜按剂量对应的面不宜按剂量对应的面不宜按剂量对应的面 积计算积计算积计算积计
29、算 线性药物动力学线性药物动力学线性药物动力学线性药物动力学最重要的最重要的特点特点特点特点：血药浓度：血药浓度（体内药量）随时间呈指数衰减，二者关系（体内药量）随时间呈指数衰减，二者关系符合如下指数式：符合如下指数式：X:t X:t时间体内药量时间体内药量;X X0:0:零时间体内药量零时间体内药量(静脉注射则为给药剂量静脉注射则为给药剂量)上式两侧取对数得：上式两侧取对数得：其中其中 C C 对对 t t 作图为指数衰减曲线，但作图为指数衰减曲线，但lg Clg C对对 t t 作作图为始终线图为始终线 C lgC C lgC t t t t 图图 线性药物动力学的药线性药物动力学的药-时
30、曲线时曲线 在药物动力学探讨中，推断线性与非线性问在药物动力学探讨中，推断线性与非线性问题，主要依据是推断线性与非线性的重叠原题，主要依据是推断线性与非线性的重叠原理（理（principleofsuperinpositionprincipleofsuperinposition），如），如出现重叠性则属于线性，否则属于非线性。出现重叠性则属于线性，否则属于非线性。.1.1.若静注一种药物的若干个不同大小的剂若静注一种药物的若干个不同大小的剂量（这些剂量应分布在合理的范围内），并量（这些剂量应分布在合理的范围内），并尽可能早地实行血样，分别获得血药浓度尽可能早地实行血样，分别获得血药浓度-时间数据
31、。然后将每个血药浓度值除以相应时间数据。然后将每个血药浓度值除以相应的剂量或某个标准剂量，并将这些比值对时的剂量或某个标准剂量，并将这些比值对时间作图，若所得曲线明显不重叠，则可预料间作图，若所得曲线明显不重叠，则可预料存在某类非线性。也可对各个药存在某类非线性。也可对各个药-时曲线下时曲线下的面积的面积AUCAUC分别除以相应的剂量，若所得各分别除以相应的剂量，若所得各个比值明显不同（超出试验误差范围），则个比值明显不同（超出试验误差范围），则可认为存在非线性。可认为存在非线性。2.2.试验设计的基本要求同上。将每组血药试验设计的基本要求同上。将每组血药浓度浓度-时间数据，依次拟合成合适的线
32、性模时间数据，依次拟合成合适的线性模型，算得各个参数。若有一些或全部的药物型，算得各个参数。若有一些或全部的药物动力学参数明显的随剂量的大小而变更，则动力学参数明显的随剂量的大小而变更，则可认为存在某种非线性是很有可能的。可认为存在某种非线性是很有可能的。3.3.给鼠这样的动物做一次快速静脉推注，给鼠这样的动物做一次快速静脉推注，测定在某些组织（如肝、肾、脾、心或脑）测定在某些组织（如肝、肾、脾、心或脑）和血浆中，不同剂量和不同时间的药物浓度。和血浆中，不同剂量和不同时间的药物浓度。假如是线性药物动力学，则以组织药物浓度假如是线性药物动力学，则以组织药物浓度对相应的血浆中游离药物浓度作图，数据
33、点对相应的血浆中游离药物浓度作图，数据点应显直线散布，且直线通过原点（在试验误应显直线散布，且直线通过原点（在试验误差范围内）。假如这种数据点明显的不呈直差范围内）。假如这种数据点明显的不呈直线散布，则药物存在非线性组织结合。线散布，则药物存在非线性组织结合。第三节第三节第三节第三节 药物动力学参数药物动力学参数药物动力学参数药物动力学参数 一、速率常数一、速率常数一、速率常数一、速率常数 速速速速率率率率常常常常数数数数是是是是描描描描述述述述药药药药物物物物体体体体内内内内转转转转运运运运和和和和消消消消退退退退速速速速率率率率快快快快慢慢慢慢的的的的药药药药动动动动学学学学参参参参数数数
34、数，速速速速率率率率常常常常数数数数越越越越大大大大，药药药药物物物物转转转转运运运运和和和和消消消消退过程也越快。退过程也越快。退过程也越快。退过程也越快。速率常数用时间的倒数为单位，如速率常数用时间的倒数为单位，如速率常数用时间的倒数为单位，如速率常数用时间的倒数为单位，如h-1h-1。药物转运或消退速率与药物量的关系可用下药物转运或消退速率与药物量的关系可用下式表示式表示：dX/dt:dX/dt:药物转运或消退速率；药物转运或消退速率；X:X:药物量；药物量；K:K:转运或消退速率常数；转运或消退速率常数；n:n:级数级数 在不同的转运或消退过程中，在不同的转运或消退过程中，K K具有不
35、同的意义，具有不同的意义，常见的速率常数如下常见的速率常数如下：KaKa：吸取速率常数：吸取速率常数KK：总消退速率常数：总消退速率常数KeKe：尿药排泄速率常数：尿药排泄速率常数K0K0：零级滴注速率：零级滴注速率K12K12：在双室模型中，药物从中心室向周边室：在双室模型中，药物从中心室向周边室：在双室模型中，药物从中心室向周边室：在双室模型中，药物从中心室向周边室转运的速率常数转运的速率常数转运的速率常数转运的速率常数K21K21：在双室模型中，药物从周边室向中心室：在双室模型中，药物从周边室向中心室：在双室模型中，药物从周边室向中心室：在双室模型中，药物从周边室向中心室转运的速率常数转
36、运的速率常数转运的速率常数转运的速率常数K10K10：在双室模型中，药物从中心室消退的一：在双室模型中，药物从中心室消退的一：在双室模型中，药物从中心室消退的一：在双室模型中，药物从中心室消退的一级消退速率常数级消退速率常数级消退速率常数级消退速率常数总消退速率常数总消退速率常数:体内药物的总消退状况。体内药物的总消退状况。KK为各个个别过程的消退速率常数之和：为各个个别过程的消退速率常数之和：K=Ke+Kb+Kbi+Klu+K=Ke+Kb+Kbi+Klu+式式中中：KeKe为为经经肾肾消消退退速速率率常常数数；KbKb是是生生物物转转化化速速率率常常数数；KbiKbi为为经经胆胆汁汁消消退退
37、速速率率常常数数；KluKlu为为经经肺肺消消退速率常数。退速率常数。速率常数的加和性是一个很重要的特性。速率常数的加和性是一个很重要的特性。二、生物半衰期（二、生物半衰期（二、生物半衰期（二、生物半衰期（t1/2t1/2）1.1.定定定定义义义义:生生生生物物物物半半半半衰衰衰衰期期期期是是是是指指指指药药药药物物物物体体体体内内内内某某某某过过过过程程程程完完完完成成成成一半所须要的时间。一半所须要的时间。一半所须要的时间。一半所须要的时间。KK视视视视过过过过程程程程不不不不同同同同而而而而不不不不同同同同，我我我我们们们们所所所所说说说说的的的的生生生生物物物物半半半半衰衰衰衰期通常为
38、消退半衰期。期通常为消退半衰期。期通常为消退半衰期。期通常为消退半衰期。2.2.消退半衰期消退半衰期 定义定义:某一药物在消退阶段，其药物量某一药物在消退阶段，其药物量（或血药浓度）降低一半所要的时间。（或血药浓度）降低一半所要的时间。药物半衰期的变更，是在疾病状态下调药物半衰期的变更，是在疾病状态下调整剂量时的一个主要参考依据。整剂量时的一个主要参考依据。不同药物的生物半衰期相差很大不同药物的生物半衰期相差很大 ，即使结构相像的，即使结构相像的药物，其生物半衰期也可能有很大的差别，例如各药物，其生物半衰期也可能有很大的差别，例如各种磺胺药。同一药物在不同种族，甚至同一种族内种磺胺药。同一药物
39、在不同种族，甚至同一种族内的生物半衰期也会不同。的生物半衰期也会不同。但正常人的药物生物半衰期基本上相像的。生物半但正常人的药物生物半衰期基本上相像的。生物半衰期的长短，反映了体内消退器官（如肾、肝等）衰期的长短，反映了体内消退器官（如肾、肝等）对某药物消退实力的强弱。消退药物的器官功能正对某药物消退实力的强弱。消退药物的器官功能正常与否，干脆影响到半衰期的长短。常与否，干脆影响到半衰期的长短。肾功能正常与否，常以测定肌酐或菊糖来推肾功能正常与否，常以测定肌酐或菊糖来推断；断；肝功能正常与否，常以测定溴酚磺酞来推断。肝功能正常与否，常以测定溴酚磺酞来推断。药物半衰期的变更，是在疾病状态下调整剂
40、药物半衰期的变更，是在疾病状态下调整剂量时的一个主要参考依据。量时的一个主要参考依据。例例例例：苯苯苯苯唑唑唑唑青青青青霉霉霉霉素素素素的的的的半半半半衰衰衰衰期期期期为为为为0.5h0.5h，有有有有30%30%的的的的剂剂剂剂量量量量未未未未变变变变更更更更地地地地经经经经尿尿尿尿消消消消退退退退，其其其其余余余余被被被被生生生生物物物物转转转转化化化化（代代代代谢谢谢谢），问问问问（1 1）生生生生物物物物转转转转化化化化的的的的速速速速率率率率常常常常数数数数是是是是多多多多少少少少？（2 2）假假假假定定定定肾肾肾肾功功功功能能能能减减减减半半半半时时时时，该该该该药药药药半半半半衰
41、衰衰衰期是多少？期是多少？期是多少？期是多少？解（解（1 1）：）：h-1（2）：h-1h-1 三、表观分布容积（三、表观分布容积（三、表观分布容积（三、表观分布容积（VdVd或或或或V V）定定定定义义义义：当当当当药药药药物物物物在在在在体体体体内内内内分分分分布布布布达达达达到到到到动动动动态态态态平平平平衡衡衡衡时时时时，体体体体内内内内药药药药量量量量与血药浓度的比值称为表观分布容积。与血药浓度的比值称为表观分布容积。与血药浓度的比值称为表观分布容积。与血药浓度的比值称为表观分布容积。由由由由于于于于药药药药物物物物在在在在体体体体内内内内的的的的分分分分布布布布是是是是不不不不匀匀
42、匀匀整整整整的的的的，因因因因此此此此表表表表观观观观分分分分布布布布容容容容积积积积不不不不具具具具有有有有干干干干脆脆脆脆的的的的生生生生理理理理意意意意义义义义，在在在在多多多多数数数数状状状状况况况况下下下下不不不不涉涉涉涉及及及及真真真真正正正正的的的的体体体体液液液液容容容容积积积积，仅仅仅仅是是是是便便便便于于于于进进进进行行行行体体体体内内内内药药药药量量量量和和和和血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度之间相互换算的一个比值。之间相互换算的一个比值。之间相互换算的一个比值。之间相互换算的一个比值。表表表表观观观观分分分分布布布布容容容容积积积积不不不不涉涉涉涉及及及及真真真真正正正
43、正的的的的体体体体液液液液容容容容积积积积，但但但但可可可可以以以以表表表表达达达达药药药药物在体内分布广不广，结合程度高不高。物在体内分布广不广，结合程度高不高。物在体内分布广不广，结合程度高不高。物在体内分布广不广，结合程度高不高。正常人体总体液量约占体重的正常人体总体液量约占体重的60%60%，相当，相当于于0.6L/kg0.6L/kg。其中细胞内液占体液的其中细胞内液占体液的55%55%，为，为0.330.33 L/kgL/kg；细胞外液占体液的细胞外液占体液的35%35%，为，为0.21L/kg0.21L/kg。细。细胞外液中，血浆容积占胞外液中，血浆容积占7.5%7.5%，为，为0
44、.0450.045L/kgL/kg；细胞间液占细胞间液占27.5%27.5%，为，为0.165L/kg0.165L/kg。另外脂肪组织为另外脂肪组织为0.20.35L/kg0.20.35L/kg，骨组织为，骨组织为0.070.07 L/kgL/kg。对对于于符符合合单单室室模模型型的的药药物物，其其表表观观分分布布容容积积计计算算公公式式如下：如下：（X:X:体内药量，体内药量，C:C:血药浓度，血药浓度，V:V:表观分布容积）表观分布容积）从从上上式式可可看看出出，当当机机体体内内药药量量X X相相同同时时，药药物物从从血血液液向向机机体体各各部部分分分分布布实实力力越越强强，则则血血药药浓
45、浓度度C C越越低低，V V越越大大；反反之之，药药物物的的分分布布实实力力小小，较较集集中中于于血血液液，则则C C相相对对较较大大，V V值值就就小小。V V值值的的大大小小可可以以衡衡量量药药物物分分布布实力的大小。实力的大小。比如酚红静注后，仅仅分布在血浆中，从（比如酚红静注后，仅仅分布在血浆中，从（3-3-1010）式可知，酚红的）式可知，酚红的V V值应代表受试者的血浆真实值应代表受试者的血浆真实容积，一般为容积，一般为2.5L2.5L左右；左右；而静注安替比林后而静注安替比林后V V值为值为36L36L左右，接近人体体液左右，接近人体体液（包括血浆、细胞间液、细胞内液）的容积，提
46、示（包括血浆、细胞间液、细胞内液）的容积，提示安替比林在血浆与全身体液中匀整分布。安替比林在血浆与全身体液中匀整分布。由此可见，一个药物的由此可见，一个药物的V V值最小不得低于值最小不得低于2.5L(2.5L(血浆血浆容积容积)，当，当V V值介于值介于2.5L2.5L与与36L36L之间时，说明药物向之间时，说明药物向组织的分布实力较小；当药物向组织的分布实力很组织的分布实力较小；当药物向组织的分布实力很强时，血药浓度变得很低，强时，血药浓度变得很低，V V值理论上可取大于值理论上可取大于36L36L的任何值。的任何值。对于符合两室模型的药物，表观分布容积的对于符合两室模型的药物，表观分布
47、容积的另一个计算法见下式。另一个计算法见下式。上式可适用于口服给药的状况，此时上式可适用于口服给药的状况，此时X0X0代表有代表有效口服剂量。效口服剂量。这个公式不论单室模型或两室模型均可应用。这个公式不论单室模型或两室模型均可应用。四、清除率（四、清除率（四、清除率（四、清除率（CLCL）定定定定义义义义：整整整整个个个个机机机机体体体体或或或或机机机机体体体体的的的的某某某某些些些些消消消消退退退退器器器器官官官官，在在在在单单单单位位位位时时时时间间间间内内内内能能能能消消消消退退退退的的的的药药药药物物物物表表表表观观观观分分分分布布布布容容容容积积积积的的的的量量量量，即即即即单单单
48、单位位位位时时时时间间间间消消消消退退退退多多多多少少少少体体体体积积积积流流流流经经经经血血血血液液液液中中中中的的的的药药药药物物物物。计算公式如下：计算公式如下：计算公式如下：计算公式如下：依据依据上式可写成：上式可写成：由上式可知，清除率综合由上式可知，清除率综合了了“速率速率”与与“容积容积”两种要素两种要素 总清除率等于各个清除率之和总清除率等于各个清除率之和 其中其中肾清除率肾清除率肾清除率肾清除率（K Ke eV V）是总体清除率中很重要）是总体清除率中很重要的部分。药物的肾清除率可用下式计算：的部分。药物的肾清除率可用下式计算：例：某药以肾清除为其唯一的消退途径，假例：某药以
49、肾清除为其唯一的消退途径，假例：某药以肾清除为其唯一的消退途径，假例：某药以肾清除为其唯一的消退途径，假设此药的设此药的设此药的设此药的V V V V为为为为50L50L50L50L，CLCLCLCL为为为为650ml/min650ml/min650ml/min650ml/min，试计算，试计算，试计算，试计算t1/2t1/2t1/2t1/2。解：ml/minmin-1min五五.药药-时曲线时曲线定义定义:用用X轴代表时间，轴代表时间，Y轴代表药物的轴代表药物的特征数量（如血药浓度、累计尿药量特征数量（如血药浓度、累计尿药量等），所作出的各种曲线，称为药等），所作出的各种曲线，称为药-时时曲
50、线。往往取曲线。往往取Y轴数值的对数对时间作轴数值的对数对时间作图，所得曲线称为半对数曲线。图，所得曲线称为半对数曲线。曲线下面积：曲线下面积曲线下面积：曲线下面积AUC是血药浓是血药浓度度-时间曲线的重要参数。下述两种数时间曲线的重要参数。下述两种数学方法计算曲线下面积便利而又精确。学方法计算曲线下面积便利而又精确。公式推算法：公式推算法：公式推算法：公式推算法：静脉注射药物的血药浓度静脉注射药物的血药浓度-时时间曲线符合如下方程：间曲线符合如下方程：C=CC=C0 0e e-Kt-Kt，当时间从，当时间从t t1 1t t2 2时，可将上式定积分。时，可将上式定积分。当当t1=0t1=0，