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1、关于关于药物物动力学基力学基本概念本概念第一页，本课件共有92页 第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程 一、吸收一、吸收一、吸收一、吸收定义：定义：药物由机体给药部位向血液大循环中转药物由机体给药部位向血液大循环中转运的过程称为运的过程称为吸收吸收。当血管内给药时，药物直接。当血管内给药时，药物直接进入血液循环，不存在吸收。进入血液循环，不存在吸收。只有当血管外给药只有当血管外给药时，时，由于药物进入血液循环需要一定的通路及一由于药物进入血液循环需要一定的通路及一定的时间定的时间，才存在吸收过程。第二页，本课件共有92页药物动力学将药物的吸收过程称为“吸收相”，吸收过程完成后则进入“吸收
2、后相”。根据血药浓度进行药物动力学分析时，“吸收”常被理解为从给药部位抵达采血部位的全过程，并认为只有药物吸收后进入的机体部位，才能称作“体内体内”，而通常不把胃肠道等消化吸收部位纳入体内部分。这与生理解剖学有本质的不同。第三页，本课件共有92页给给药药部部位位血血液液循循环环系系统统吸收吸收胃肠道等消化胃肠道等消化吸收部位吸收部位第四页，本课件共有92页中药吸收的一些实验研究：中药吸收的一些实验研究：有效部位与有效成分比较有效部位与有效成分比较有效部位与有效成分比较有效部位与有效成分比较 灌胃灌胃-细辛醚后的吸收速率常数细辛醚后的吸收速率常数KaKa明显大于石菖蒲挥发明显大于石菖蒲挥发油灌胃
3、给药。油灌胃给药。同时，其达峰时间同时，其达峰时间T(peak)T(peak)、分布半衰期、分布半衰期T1/2T1/2和消除和消除半衰期半衰期T1/2T1/2均远远小于石菖蒲挥发油灌胃给药后的相均远远小于石菖蒲挥发油灌胃给药后的相应参数。由此可见，应参数。由此可见，灌胃灌胃-细辛醚后细辛醚后-细辛醚在体内细辛醚在体内吸收、分布和消除比灌胃石菖蒲挥发油更为迅速。吸收、分布和消除比灌胃石菖蒲挥发油更为迅速。推测是由于推测是由于石菖蒲挥发油中的其他成分减缓了石菖蒲挥发油中的其他成分减缓了-细细辛醚的吸收、分布和消除过程。辛醚的吸收、分布和消除过程。将二者的将二者的AUCAUC作一比较作一比较,可发现
4、石菖蒲挥发油灌胃给药可发现石菖蒲挥发油灌胃给药后的后的AUCAUC明显大明显大于灌胃于灌胃-细辛醚细辛醚,可能是挥发油中的其他可能是挥发油中的其他成分对药物体内过程的影响。成分对药物体内过程的影响。第五页，本课件共有92页单味与复方川芎中川芎嗪的吸收研究单味与复方川芎中川芎嗪的吸收研究 川芎川芎川芎川芎单煎液单煎液(3g/ml)(3g/ml)川芎川芎川芎川芎丹参共煎液丹参共煎液(2g/ml,(2g/ml,川芎川芎-丹参丹参=4=4 1)1)补阳还五汤补阳还五汤(16g/ml,(16g/ml,川芎川芎川芎川芎-当归当归-赤芍赤芍-地龙地龙-红花红花-桃仁桃仁=1=1 2 2 4040 2 2 1
5、 1 1 1 1)1)四物汤四物汤(14g/ml,(14g/ml,当归当归-川芎川芎川芎川芎-白芍白芍-熟地熟地=3=3 3 3 4 4 4)4)以上几组中以上几组中川芎用量相等川芎用量相等,均为均为3g3g。研究结果表明川芎伍用丹参引起研究结果表明川芎伍用丹参引起川芎嗪吸收减慢和生川芎嗪吸收减慢和生川芎嗪吸收减慢和生川芎嗪吸收减慢和生物利用度降低物利用度降低物利用度降低物利用度降低；并且川芎伍用当归、白芍、熟地及伍用；并且川芎伍用当归、白芍、熟地及伍用当归、红花、桃仁等后都明显降低了川芎嗪在大鼠体内的当归、红花、桃仁等后都明显降低了川芎嗪在大鼠体内的血药浓度，其都低于川芎丹参组。血药浓度，其
6、都低于川芎丹参组。方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内的吸收。方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内的吸收。方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内的吸收。方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内的吸收。第六页，本课件共有92页二、分布 定义定义定义定义：分布是指药物吸收进入血液循环后，再由血液分布是指药物吸收进入血液循环后，再由血液转运转运到体内到体内各器官、组织或体液的过程。各器官、组织或体液的过程。大部分药物的分布是大部分药物的分布是可逆可逆的，一旦药物在血液与机体各器官、组的，一旦药物在血液与机体各器官、组织或体液间的分布达到了动态平衡，就认为分布过程完成，药织或体液间的分布达到了动态平衡，就认为分布过
7、程完成，药物从物从“分布相分布相”进入进入“分布后相分布后相”。从速率论的观点看，药物在体内的分布状况主要有两种类型：从速率论的观点看，药物在体内的分布状况主要有两种类型：从速率论的观点看，药物在体内的分布状况主要有两种类型：从速率论的观点看，药物在体内的分布状况主要有两种类型：（1 1）一种是药物吸收后立即遍布到机体各有关部位，立刻完成分）一种是药物吸收后立即遍布到机体各有关部位，立刻完成分）一种是药物吸收后立即遍布到机体各有关部位，立刻完成分）一种是药物吸收后立即遍布到机体各有关部位，立刻完成分布，即没有分布阶段，直接进入分布后相，这时整个机体可看作是布，即没有分布阶段，直接进入分布后相，
8、这时整个机体可看作是布，即没有分布阶段，直接进入分布后相，这时整个机体可看作是布，即没有分布阶段，直接进入分布后相，这时整个机体可看作是一个各部位药物转运均处于动态平衡的一个各部位药物转运均处于动态平衡的一个各部位药物转运均处于动态平衡的一个各部位药物转运均处于动态平衡的“均一均一均一均一”体，这种药物称为体，这种药物称为体，这种药物称为体，这种药物称为“单室模型单室模型单室模型单室模型”药物药物药物药物。第七页，本课件共有92页 另一类是药物在吸收后，很快地进入机体的某些部位，主要是血流丰另一类是药物在吸收后，很快地进入机体的某些部位，主要是血流丰另一类是药物在吸收后，很快地进入机体的某些部
9、位，主要是血流丰另一类是药物在吸收后，很快地进入机体的某些部位，主要是血流丰富的某些组织，如：肝、肾等，即刻达到平衡，但较难进入另一些部位，富的某些组织，如：肝、肾等，即刻达到平衡，但较难进入另一些部位，富的某些组织，如：肝、肾等，即刻达到平衡，但较难进入另一些部位，富的某些组织，如：肝、肾等，即刻达到平衡，但较难进入另一些部位，主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的组织，需要一段时间后才能完成向这主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的组织，需要一段时间后才能完成向这主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的组织，需要一段时间后才能完成向这主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的组织，需要一段时间后才能完成向这些部位的分布，这时就
10、可划为两个些部位的分布，这时就可划为两个些部位的分布，这时就可划为两个些部位的分布，这时就可划为两个“隔室隔室隔室隔室”。将血流瞬间分布的组织称。将血流瞬间分布的组织称。将血流瞬间分布的组织称。将血流瞬间分布的组织称为第一隔室，即为第一隔室，即为第一隔室，即为第一隔室，即“中央室中央室中央室中央室”，将那些分布慢的组织称为第二隔室，即，将那些分布慢的组织称为第二隔室，即，将那些分布慢的组织称为第二隔室，即，将那些分布慢的组织称为第二隔室，即“外周室外周室外周室外周室”，这种药物称为，这种药物称为，这种药物称为，这种药物称为“双室模型双室模型双室模型双室模型”药物药物药物药物。若第二隔室中又有一
11、些组织、器官或细胞内药物的分布特别慢，则还可若第二隔室中又有一些组织、器官或细胞内药物的分布特别慢，则还可若第二隔室中又有一些组织、器官或细胞内药物的分布特别慢，则还可若第二隔室中又有一些组织、器官或细胞内药物的分布特别慢，则还可以从第二隔室中分出第三隔室，这种药物称为以从第二隔室中分出第三隔室，这种药物称为以从第二隔室中分出第三隔室，这种药物称为以从第二隔室中分出第三隔室，这种药物称为“三室模型三室模型三室模型三室模型”药物，依此药物，依此药物，依此药物，依此类推。类推。类推。类推。第八页，本课件共有92页某些中药的体内分布规律与中医理论的印证某些中药的体内分布规律与中医理论的印证天花粉主含
12、大分子量的天花粉蛋白，它能透透过胎盘屏障过胎盘屏障对胎盘滋养层细胞有变性、坏死及阻对胎盘滋养层细胞有变性、坏死及阻断胎盘血循环的作用，导致胎儿死亡娩出。这种断胎盘血循环的作用，导致胎儿死亡娩出。这种对胎盘的选择性作用印证了对胎盘的选择性作用印证了本草纲目本草纲目等文献关于天花粉具有“治胞衣不下治胞衣不下治胞衣不下治胞衣不下”功效的论述。功效的论述。3H-3H-去甲斑蝥素小鼠体内药代动力学与组织分布研究：去甲斑蝥素肾脏组织有较高分布,可能与其泌尿系统刺激性毒副反应有关。第九页，本课件共有92页 三、代谢三、代谢定定义义：代代谢谢（或或生生物物转转化化）是是指指药药物物用用于于机机体体后后，在在体
13、体内内体体液液的的pHpHpHpH、各各各各种种种种酶酶酶酶系系系系统统统统或或肠肠道道菌菌丛丛的作用下,发生发生结构改变结构改变结构改变结构改变的过程。结构改变主要在肝脏进行，药动学仅研究其速率特征，作为体内消除之主要途径之一。在药物动力学中把代谢和排泄过程统称为“消除”（eliminationelimination），统一进行研究。），统一进行研究。第十页，本课件共有92页 双黄连复方的方剂配伍双黄连复方的方剂配伍代谢关系？代谢关系？通过采用LC/DAD/MSn LC/DAD/MSn 等技术比较了双黄连复等技术比较了双黄连复方和黄芩单味中黄芩苷在大鼠尿、粪和胆汁中方和黄芩单味中黄芩苷在大鼠
14、尿、粪和胆汁中的代谢产物，鉴定了的代谢产物，鉴定了10 10 余种代谢产物。结果表明，药效成分黄芩苷代谢产物的种类和黄芩苷代谢产物的种类和黄芩苷代谢产物的种类和黄芩苷代谢产物的种类和数量随着复方配伍的变化而表现出显著差异。数量随着复方配伍的变化而表现出显著差异。数量随着复方配伍的变化而表现出显著差异。数量随着复方配伍的变化而表现出显著差异。也有试验结果提示，与黄芩单味药不同,复方制剂促进了黄芩苷的代谢。第十一页，本课件共有92页 四、排四、排 泄泄 定义：定义：定义：定义：吸收进入体内的原形药物或代谢后的产物，吸收进入体内的原形药物或代谢后的产物，通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程称为排通过
15、排泄器官或分泌器官排出体外的过程称为排泄。泄。第十二页，本课件共有92页药物动力学将排泄看成与代谢一样，是药物从体内药物动力学将排泄看成与代谢一样，是药物从体内药物动力学将排泄看成与代谢一样，是药物从体内药物动力学将排泄看成与代谢一样，是药物从体内消除的过程：消除的过程：消除的过程：消除的过程：药物药物原形原形代谢物代谢物排泄器官排泄器官分泌器官分泌器官肾肾-尿尿胆汁胆汁-肠道粪便肠道粪便肺脏肺脏-呼吸呼吸皮肤汗腺皮肤汗腺产妇乳汁产妇乳汁第十三页，本课件共有92页 多数药物在常用剂量下：多数药物在常用剂量下：肾肾肾肾 肾小球滤过肾小球滤过肾小球滤过肾小球滤过 一一一一 脏脏脏脏 级级级级 排排
16、排排 肾小管分泌肾小管分泌肾小管分泌肾小管分泌 速速速速 泻泻泻泻 率率率率 （三方面）（三方面）（三方面）（三方面）肾小管重吸收肾小管重吸收肾小管重吸收肾小管重吸收第十四页，本课件共有92页 有些分子量较小，沸点较低的药物可随肺呼气排出，有些分子量较小，沸点较低的药物可随肺呼气排出，其排泄量随肺活量及吸入量而异其排泄量随肺活量及吸入量而异。例如：蒜素，其主例如：蒜素，其主要功能是治疗肺部感染，蒜素注射剂和栓剂给药后，要功能是治疗肺部感染，蒜素注射剂和栓剂给药后，家家家家兔呼吸气体具有蒜臭气味兔呼吸气体具有蒜臭气味兔呼吸气体具有蒜臭气味兔呼吸气体具有蒜臭气味，说明呼吸道是本品的主要，说明呼吸道
17、是本品的主要排泄途径。排泄途径。又如：给正常小鼠静脉注射又如：给正常小鼠静脉注射14C-14C-鱼腥草素，给药后鱼腥草素，给药后1h1h，2h2h、3h3h、和、和4h4h从从呼吸道呼吸道呼吸道呼吸道排出的放射性分别是给予排出的放射性分别是给予计量的计量的27.3%27.3%、40%40%、56.4%56.4%和和68.1%68.1%，从肾脏经，从肾脏经尿液排泄的放射性，在给药后尿液排泄的放射性，在给药后24h24h是给予计量的是给予计量的3%3%，48h48h是给予计量的是给予计量的4.5%4.5%。提示呼吸道是鱼腥草素排提示呼吸道是鱼腥草素排提示呼吸道是鱼腥草素排提示呼吸道是鱼腥草素排泄的
18、主要途径。泄的主要途径。泄的主要途径。泄的主要途径。第十五页，本课件共有92页 上述各概念之间的关系如下图：上述各概念之间的关系如下图：吸收吸收 转运转运 分布分布 排泄排泄 处置处置 消除消除 代谢代谢 第十六页，本课件共有92页第二节第二节 药物转运的速率类型与线性、药物转运的速率类型与线性、非线性药物动力学非线性药物动力学 一、速率类型一、速率类型一、速率类型一、速率类型药物进入体内后，体内药物量或血药浓度会随药物进入体内后，体内药物量或血药浓度会随着时间变化而变化，这种变化具有一定的规律，着时间变化而变化，这种变化具有一定的规律，即符合一定的即符合一定的速率类型速率类型速率类型速率类型
19、。药物体内转运通常有三种速率类型三种速率类型三种速率类型三种速率类型：第十七页，本课件共有92页 1.1.1.1.一级转运速率一级转运速率一级转运速率一级转运速率 药物在体内某部位的转运速率与该部位药物在体内某部位的转运速率与该部位的药量（或药物浓度）的一次方成正比。大多数药物在临的药量（或药物浓度）的一次方成正比。大多数药物在临床常用剂量时，具有或近似具有一级动力学过程。床常用剂量时，具有或近似具有一级动力学过程。X:X:为药物量为药物量;dX/dt:;dX/dt:药物变化量（转运速率）药物变化量（转运速率）;K:K:比例常数。比例常数。第十八页，本课件共有92页2.2.2.2.零级转运速率
20、零级转运速率零级转运速率零级转运速率 药物的转运速率不受药物量（或药物浓度）的影响而始终保持恒定，则称药物转运符合零级动力学过程，其速率类型为零级转运速率。第十九页，本课件共有92页3.3.米氏动力学速率类型米氏动力学速率类型 又称受酶活力限制的速率类型，其主要特征是某部位药物转运速率与该部位的药物量（或药物浓度）不成比例。第二十页，本课件共有92页 二、线性、非线性药物动力学及其识别二、线性、非线性药物动力学及其识别（一）线性、非线性药物动力学概念（一）线性、非线性药物动力学概念 线性系统线性系统:一种变量X X的的改改变变可可引引起起另另一一种种变变量量Y Y成比例改变，X X对Y Y作图
21、可得一直线。药物一级动力学即属于线性药物动力学。第二十一页，本课件共有92页 非线性系统非线性系统:一种变量X X的改变可引起另一种变量的改变可引起另一种变量Y的不成比的不成比例改变，例改变，X X对对Y作图不呈直线。零级动力学和米氏动力学属于非线性药物动力学。零级动力学和米氏动力学属于非线性药物动力学。第二十二页，本课件共有92页 大多数药物大多数药物的体内过程可用一级动力学即线线性动力学性动力学来描述来描述;少数药物少数药物遵循零级动力学零级动力学或米氏动力学，即非线性动力学。常将非线性系统简化为线性系统予以运算。本课所介绍的均为药物在生物体内的线性动力学规律。第二十三页，本课件共有92页
22、（二）线性、非线性药物动力学的识别（二）线性、非线性药物动力学的识别（二）线性、非线性药物动力学的识别（二）线性、非线性药物动力学的识别线性与非线性药物动力学若干特点的比较线性与非线性药物动力学若干特点的比较线性与非线性药物动力学若干特点的比较线性与非线性药物动力学若干特点的比较 项项项项 目目目目线性药物动力学线性药物动力学线性药物动力学线性药物动力学 非线性药物动力学非线性药物动力学非线性药物动力学非线性药物动力学 动力学方程动力学方程线性微分方程线性微分方程非线性微分方程非线性微分方程 药物浓度与剂量关系药物浓度与剂量关系正比例正比例不成正比例不成正比例 AUCAUC与剂量与剂量正比例正
23、比例一般不成正比例一般不成正比例 t t1/21/2与剂量的关系与剂量的关系常数，不依赖剂量常数，不依赖剂量可依剂量关系而改变可依剂量关系而改变 生物利用度生物利用度依据剂量对应的面积计算依据剂量对应的面积计算不宜按剂量对应的面不宜按剂量对应的面 积计算积计算 第二十四页，本课件共有92页线性药物动力学线性药物动力学线性药物动力学线性药物动力学最重要的最重要的特点特点特点特点：血药浓度（体内：血药浓度（体内药量）随时间呈指数衰减，二者关系符合如下指药量）随时间呈指数衰减，二者关系符合如下指数式：数式：X:tX:t时间体内药量时间体内药量;X0:0:零时间体内药量零时间体内药量(静脉注射则为给药
24、剂量静脉注射则为给药剂量)第二十五页，本课件共有92页 上式两侧取对数得：第二十六页，本课件共有92页 其中其中 C C 对 t t 作图为指数衰减曲线，但lg C C对 t 作图为一直线 C C lg lgC C t tt t 图图 线性药物动力学的药线性药物动力学的药-时曲线时曲线 第二十七页，本课件共有92页在药物动力学研究中，判断线性与非线性问题，主要依据是判断线性与非线性的重叠原理（principle of superin positionprinciple of superin position），如出现重），如出现重叠性则属于线性，否则属于非线性。叠性则属于线性，否则属于非线性。
25、第二十八页，本课件共有92页 .1.1.若静注一种药物的若静注一种药物的若干个不同大小的剂量若干个不同大小的剂量（这些剂量应分布在合理的范围内），并尽可能早地采取血样，分别获得血药浓度-时间数据。然后将每个血药浓度值除以相应的剂量或某个标准剂量，并将这些比值对时间作图，若所得曲线明显不重叠，则可预计存在某类非线性。也可对各个药-时曲线下的面积AUC分别分别除以相应的剂量，若所得各个比值明显不同（超除以相应的剂量，若所得各个比值明显不同（超出实验误差范围），则可认为存在非线性。出实验误差范围），则可认为存在非线性。第二十九页，本课件共有92页 2.实验设计的基本要求同上。将每组血药浓度实验设计的
26、基本要求同上。将每组血药浓度-时间数据，依次拟合成合适的线性模型，算得各个参数。若有一些或所有的药物动力学参数明显的随剂量的大小而改变，则可认为存在某种非线性是很有可能的。第三十页，本课件共有92页 3.3.给鼠这样的动物做一次快速静脉推注，测定在给鼠这样的动物做一次快速静脉推注，测定在某些组织（如肝、肾、脾、心或脑）和血浆中，某些组织（如肝、肾、脾、心或脑）和血浆中，不同剂量和不同时间的药物浓度。如果是线性药不同剂量和不同时间的药物浓度。如果是线性药物动力学，则以组织药物浓度对相应的血浆中游物动力学，则以组织药物浓度对相应的血浆中游离药物浓度作图，数据点应显直线散布，且直线离药物浓度作图，数
27、据点应显直线散布，且直线通过原点（在实验误差范围内）。如果这种数据通过原点（在实验误差范围内）。如果这种数据点明显的不呈直线散布，则药物存在非线性组织点明显的不呈直线散布，则药物存在非线性组织结合。结合。第三十一页，本课件共有92页 第三节第三节 药物动力学参数药物动力学参数 一、速率常数一、速率常数 速速速速率率率率常常常常数数数数是描述药物体内转运和消除速率快慢的药动学参数，速率常数越大，药物转运和消除过程也越快。速率常数用时间的倒数为单位，如速率常数用时间的倒数为单位，如h-1h-1。第三十二页，本课件共有92页药物转运或消除速率与药物量的关系可用下式药物转运或消除速率与药物量的关系可用
28、下式表示表示 ：dXdX/dt:药物转运或消除速率；X:药物量；药物量；K:转运或消除速率常数；转运或消除速率常数；n:n:级数级数 第三十三页，本课件共有92页在不同的转运或消除过程中，在不同的转运或消除过程中，在不同的转运或消除过程中，在不同的转运或消除过程中，K K具有不同的意义，具有不同的意义，具有不同的意义，具有不同的意义，常见的速率常数如下常见的速率常数如下常见的速率常数如下常见的速率常数如下 ：KK a a：吸收速率常数吸收速率常数KK：总消除速率常数总消除速率常数 KK e e：尿药排泄速率常数尿药排泄速率常数KK 0 0：零级滴注速率零级滴注速率 第三十四页，本课件共有92页
29、 KK 12 12：在双室模型中，药物从中央室向周边室在双室模型中，药物从中央室向周边室转运的速率常数转运的速率常数 KK 21 21：在双室模型中，药物从周边室向中央室在双室模型中，药物从周边室向中央室转运的速率常数转运的速率常数 KK 10 10：在双室模型中，药物从中央室消除的一在双室模型中，药物从中央室消除的一级消除速率常数级消除速率常数第三十五页，本课件共有92页总消除速率常数总消除速率常数总消除速率常数总消除速率常数:体内药物的总消除情况。体内药物的总消除情况。K K为各个个别过程的消除速率常数之和：为各个个别过程的消除速率常数之和：K=KK=Ke e+K+Kb b+K+Kbibi
30、+K+Klulu+式式中中：K Ke e为为经经肾肾消消除除速速率率常常数数；KbKb是是生生物物转转化化速速率率常常数数；K Kbibi为为经经胆胆汁汁消消除除速速率率常常数数；K Klulu为为经经肺肺消消除除速速率常数。率常数。速率常数的速率常数的加和性加和性加和性加和性是一个很重要的特性。是一个很重要的特性。第三十六页，本课件共有92页 二、生物半衰期（二、生物半衰期（t1/2）1.1.1.1.定定义义:生物半衰期是指药物体内某过程完成一半所需要的时间。K K K K 视视过过程程不不同同而而不不同同，我我们们所所说说的的生生物物半半衰衰期期通通常为消除半衰期。常为消除半衰期。第三十七
31、页，本课件共有92页2.2.消除半衰期消除半衰期 定义:某一药物在消除阶段，其药物量（或血药浓度）降低一半所要的时间。药物半衰期的改变，是在疾病状态下调整剂量时的一个主要参考依据。第三十八页，本课件共有92页 不同药物的生物半衰期相差很大不同药物的生物半衰期相差很大 ，即使结构相似的即使结构相似的药物，其生物半衰期也可能有很大的差别，例如各药物，其生物半衰期也可能有很大的差别，例如各种磺胺药。同一药物在不同种族，甚至同一种族内种磺胺药。同一药物在不同种族，甚至同一种族内的生物半衰期也会不同。的生物半衰期也会不同。但正常人的药物生物半衰期基本上相似的。生物半衰期的但正常人的药物生物半衰期基本上相
32、似的。生物半衰期的长短，反映了体内消除器官（如肾、肝等）对某药物消除长短，反映了体内消除器官（如肾、肝等）对某药物消除能力的强弱。消除药物的器官功能正常与否，直接影响到能力的强弱。消除药物的器官功能正常与否，直接影响到半衰期的长短。半衰期的长短。第三十九页，本课件共有92页 肾功能正常与否，常以测定肌酐或菊糖来判断；肾功能正常与否，常以测定肌酐或菊糖来判断；肝功能正常与否，常以测定溴酚磺酞来判断。药物半衰期的改变，是在疾病状态下调整剂量时药物半衰期的改变，是在疾病状态下调整剂量时的一个主要参考依据。的一个主要参考依据。第四十页，本课件共有92页 例例 ：苯苯唑唑青青霉霉素素的的半半衰衰期期为为
33、0.5h0.5h0.5h0.5h，有有30%30%30%30%的的的的剂剂剂剂量量量量未未未未变变变变化化化化地地地地经经经经尿尿尿尿消消消消除除除除，其其其其余余余余被被被被生生生生物物物物转转转转化化化化（代代代代谢谢谢谢），问问问问（1 1 1 1）生生物物转转化化的的速速率率常常数数是是多多少少？（2 2 2 2）假定肾功能减半时，该药半衰期是多少？）假定肾功能减半时，该药半衰期是多少？）假定肾功能减半时，该药半衰期是多少？）假定肾功能减半时，该药半衰期是多少？第四十一页，本课件共有92页 解（解（1 1）：）：h-1（2）：h-1h-1第四十二页，本课件共有92页 三、表观分布容积（
34、三、表观分布容积（Vd或或或或V V）定定定定义义义义：当当药药物物在在体体内内分分布布达达到到动动态态平平衡衡时时，体体内内药药量量与血药浓度的比值称为表观分布容积。与血药浓度的比值称为表观分布容积。由由于于药药物物在在体体内内的的分分布布是是不不均均匀匀的的，因因此此表表观观分分布布容容积积不不具具有有直直接接的的生生理理意意义义，在在多多数数情情况况下下不不涉涉及及真真正正的的体体液液容容积积，仅仅是是便便于于进进行行体体内内药药量量和和血血药药浓浓度之间互相换算的一个比值。度之间互相换算的一个比值。表表观观分分布布容容积积不不涉涉及及真真正正的的体体液液容容积积，但但可可以以表表达达药
35、药物在体内分布广不广，结合程度高不高。物在体内分布广不广，结合程度高不高。第四十三页，本课件共有92页 正常人体总体液量约占体重的正常人体总体液量约占体重的60%，相当于，相当于0.6L/kg。其中细胞内液占体液的其中细胞内液占体液的55%55%，为0.330.33 L/kg；细胞外液占体液的细胞外液占体液的35%，为，为0.21 L/kg0.21 L/kg。细胞。细胞外液中，血浆容积占外液中，血浆容积占7.5%，为，为0.045 L/kg0.045 L/kg；细胞间液占细胞间液占27.5%，为0.165 L/kg0.165 L/kg。另外脂肪组织为另外脂肪组织为0.20.35 L/kg0.2
36、0.35 L/kg，骨组织为0.070.07 L/kg。第四十四页，本课件共有92页 对对于于符符合合单单单单室室室室模模模模型型型型的的药药物物，其其表表观观分分布布容容积积计计算算公公式式如下：如下：（X:X:体内药量，体内药量，C:C:血药浓度，血药浓度，V:V:表观分布容积）表观分布容积）从从上上式式可可看看出出，当当机机体体内内药药量量X X相相同同时时，药药物物从从血血液液向向机机体体各各部部分分分分布布能能力力越越强强，则则血血药药浓浓度度C C越越低低，V V越越大大；反反之之，药药物物的的分分布布能能力力小小，较较集集中中于于血血液液，则则C C相相对对较较大大，V V值值就
37、就小。小。V V值的大小可以衡量药物分布能力的大小。值的大小可以衡量药物分布能力的大小。第四十五页，本课件共有92页 比如酚红静注后，仅仅分布在血浆中，从（比如酚红静注后，仅仅分布在血浆中，从（3-103-10）式可知，酚红的式可知，酚红的V V值应代表受试者的血浆真实容积，一值应代表受试者的血浆真实容积，一般为般为2.5L2.5L左右；左右；而静注安替比林后而静注安替比林后V V值为值为36L36L左右，接近人体体液（包左右，接近人体体液（包括血浆、细胞间液、细胞内液）的容积，提示安替比林括血浆、细胞间液、细胞内液）的容积，提示安替比林在血浆与全身体液中均匀分布。在血浆与全身体液中均匀分布。
38、由此可见，一个药物的由此可见，一个药物的V V值最小不得低于值最小不得低于2.5L(2.5L(血浆血浆容积容积)，当，当V V值介于值介于2.5L2.5L与与36L36L之间时，说明药物向组织之间时，说明药物向组织的分布能力较小；当药物向组织的分布能力很强时，血的分布能力较小；当药物向组织的分布能力很强时，血药浓度变得很低，药浓度变得很低，V V值理论上可取大于值理论上可取大于36L36L的任何值。的任何值。第四十六页，本课件共有92页对于符合两室模型两室模型两室模型两室模型的药物，表观分布容积的另的药物，表观分布容积的另一个计算法见下式。一个计算法见下式。上式可适用于口服给药的情况，此时X0
39、代表有效口服剂量。这个公式不论单室模型或两室模型均可应用。这个公式不论单室模型或两室模型均可应用。第四十七页，本课件共有92页 四、清除率（四、清除率（CL）定义：定义：定义：定义：整个机体或机体的某些消除器官，在单位整个机体或机体的某些消除器官，在单位时间内能消除的药物表观分布容积的量，即单位时间内能消除的药物表观分布容积的量，即单位时间消除多少体积流经血液中的药物。计算公式时间消除多少体积流经血液中的药物。计算公式如下：如下：第四十八页，本课件共有92页根据根据上式可写成：上式可写成：由上式可知，清除率综由上式可知，清除率综合了合了“速率速率”与与“容积容积”两种要素两种要素 第四十九页，
40、本课件共有92页总清除率等于各个清除率之和 其中其中肾清除率肾清除率肾清除率肾清除率（Ke eV）是总体清除率中很重要的部）是总体清除率中很重要的部分。药物的肾清除率可用下式计算：分。药物的肾清除率可用下式计算：第五十页，本课件共有92页 例：某药以肾清除为其唯一的消除途径，假设此例：某药以肾清除为其唯一的消除途径，假设此例：某药以肾清除为其唯一的消除途径，假设此例：某药以肾清除为其唯一的消除途径，假设此药的药的药的药的V V为为为为50L50L，CLCL为为为为650ml/min650ml/min，试计算，试计算，试计算，试计算t t1/21/21/21/2。解：ml/minmin-1min
41、第五十一页，本课件共有92页五五.药药-时曲线时曲线 定义定义定义定义:用X轴代表时间，轴代表时间，Y Y轴代表药物的特征数量轴代表药物的特征数量（如血药浓度、累计尿药量等），所作出的各（如血药浓度、累计尿药量等），所作出的各种曲线，称为种曲线，称为药药-时曲线时曲线。往往取。往往取Y Y轴数值的对数对时间作图，所得曲线称为半对数曲线半对数曲线。曲线下面积：曲线下面积：曲线下面积AUC是血药浓度是血药浓度-时间曲线的重要参数。下述两种数学方法计算曲线下面积方便而又准确。第五十二页，本课件共有92页 公式推算法：公式推算法：静脉注射药物的血药浓度静脉注射药物的血药浓度-时间曲线符合如下方程：C=
42、CC=C0 0e-Kt-Kt，当时间从t t1 1t2时，可将上式定积分。第五十三页，本课件共有92页 当当t t1 1=0，t2=时，代入上式，即得：上式一般多写成如下形式：上式一般多写成如下形式：X X0 0:静注剂量；静注剂量；K:K:一级消除速率常数；V:V:V:V:表观分布容积。第五十四页，本课件共有92页当口服或其他途径给药时，F:吸收系数 第五十五页，本课件共有92页 近似的数值积分法，即梯形法近似的数值积分法，即梯形法：设某药用于机体后，在t t1 1，t t2，t tn n时间测时间测出血药浓度分别为出血药浓度分别为C C1 1，C2 2，C Cn n，则血药浓度-时间曲线，
43、如图所示。第五十六页，本课件共有92页 梯形法求面积公式如下：AUC0t=C1t1+（C2+C1）（）（t2-t1）+（C3+C2）（）（t3-t2）+（Cn+Cn-1）（）（tn-tn-1）第五十七页，本课件共有92页 第四节第四节 药物动力学模型及其确定药物动力学模型及其确定 一、药物动力学模型一、药物动力学模型 在在药药物物动动力力学学研研究究中中，对对数数据据进进行行解解析析的的方方法法主主要要有有三三类类：隔隔隔隔室室室室分分分分析析析析、非非非非隔隔隔隔室室室室分分分分析析析析以以及及生生生生理理理理药药药药物物物物动力学模型分析动力学模型分析动力学模型分析动力学模型分析。第五十八
44、页，本课件共有92页 隔室分析隔室分析 是经典药物动力学数据解析的基础，是经典药物动力学数据解析的基础，最常用、最成熟。最常用、最成熟。生理药物动力学模型生理药物动力学模型 该分析方法可以预测任何组织器官的药物浓度及代谢产物的经时变化；但十分复杂 。非隔室分析非隔室分析非隔室分析非隔室分析 计算简单，但提供的药物动态变化信息少。第五十九页，本课件共有92页（一）单室模型与两室模型（一）单室模型与两室模型 单单室室模模型型与与双双室室模模型型中中室室的的划划分分与与解解剖剖学学没没有有联联系，是一种抽象概念，是药物动力学计算的根据。系，是一种抽象概念，是药物动力学计算的根据。下下面面以以两两种种
45、药药物物分分别别静静注注后后在在一一定定时时间间内内的的动动态态变化情况为例，来探讨这两个模型的概念。变化情况为例，来探讨这两个模型的概念。第六十页，本课件共有92页 第一种情况：第一种情况：第一种情况：第一种情况：一男子静注氨苄青霉素600mg600mg，得到以下血清药物浓度数据，见表 表3-2某男子静注氨苄青霉素后血药浓度-时间数据时间t（h）浓度C(g/ml)lgC137.01.5682221.51.3324312.51.096954.50.6532第六十一页，本课件共有92页以lglgC C为纵座标，t为横座标作图，回归得线性方程：lglgC C=-0.22850.2285t t+1.
46、7911 +1.7911 r r=-0.99980.9998 lgC C t t第六十二页，本课件共有92页第二种情况：第二种情况：大鼠静注葛根素后，血浆中药物浓度的动态变化情况，见表 大鼠静注葛根素后血药浓度-时间数据时间t(min)浓度C(ug/ml)lgC011283.052354162.6190103112.4927151892.276430901.954245531.724260281.4471第六十三页，本课件共有92页 将将lglgC C对对t作图，得作图，得7个点，回归得线性方程：个点，回归得线性方程：lglglglgC C C C=-0.2401=-0.2401=-0.240
47、1=-0.2401t t t t+2.7898 +2.7898 +2.7898 +2.7898 r r r r=-0.9665=-0.9665=-0.9665=-0.9665 lg lg lg lgC C t t第六十四页，本课件共有92页 第一种情况r r=-0.9998=-0.9998，第二种情况r=-=-0.96650.9665，拟合度不及第一种情况好，拟合度不及第一种情况好 。图形中开始。图形中开始几点急剧下降，末尾三点下降程度小，认为第二几点急剧下降，末尾三点下降程度小，认为第二种情况中血药浓度对数值（种情况中血药浓度对数值（lglgC）的下降不象第一）的下降不象第一种情况至始至终由
48、完全相同的规律决定。因此，种情况至始至终由完全相同的规律决定。因此，第二种情况要以第二种情况要以双指数方程拟合：第六十五页，本课件共有92页 第一种情况中第一种情况中，药物注入静脉后，立即立即立即立即在血液与在血液与各组织、器官中达到各组织、器官中达到分布动态平衡分布动态平衡分布动态平衡分布动态平衡。血药浓度与各组织器官中药物浓度的变化均只受一个因素支配，既药物的总消除速率常数总消除速率常数。第六十六页，本课件共有92页第二种情况中第二种情况中，开始阶段开始阶段开始阶段开始阶段lgC C下降快，下降快，以后以后下降慢，这是因为在开始阶段药物分布没有达到动态平衡，消除消除和和分布分布同时同时同时
49、同时参与血液中药物浓度的下降所致，而待分布达到动态平衡后，血液中药物浓度的下降只受只受到消除消除因素的影响，故其下降速度比开始阶段慢。第六十七页，本课件共有92页 结论：结论：第一种情况中的药物称为单室模型药物。单室模型（一室模型）单室模型（一室模型）单室模型（一室模型）单室模型（一室模型）将整个机体看成一个均匀的单位（即单个隔室），给药后药物迅速而均匀的分布在隔室内的各组织、器官和体液中，并以一定速率在该室中消除。X0 K K D D X第六十八页，本课件共有92页第二种情况中的药物被称为双室模型药物。双室模型（二室模型）双室模型（二室模型）双室模型（二室模型）双室模型（二室模型）将整个机体
50、分成两个隔室，将整个机体分成两个隔室，给药后药物首先迅速分布到中央室给药后药物首先迅速分布到中央室,并瞬间达到平衡，并瞬间达到平衡，然后再较慢的分布到周边室，经一定时间才能达到周边室然后再较慢的分布到周边室，经一定时间才能达到周边室内部的平衡，但内部的平衡，但药物只从中央室消除药物只从中央室消除，且为不可逆过，且为不可逆过程。程。X X0 0 K K1010 D D K K2121 K K1212 1(Xc)2(Xp)第六十九页，本课件共有92页一种药物在体内的动态变化，到底属于单室模一种药物在体内的动态变化，到底属于单室模型还是双室模型型还是双室模型,这不是绝对的，以前述葛根素这不是绝对的，