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1、定义：定义： 药物由机体给药部位向血液大循环中转运的过程称为吸收。当血管内给药时，药物直接进入血液循环，不存在吸收。只有当血管外给药时，由于药物进入血液循环需要一定的通路及一定的时间才存在吸收过程。 给给药药部部位位血血液液循循环环系系统统吸吸收收胃肠道等消化胃肠道等消化吸收部位吸收部位定义定义：分布是指药物吸收进入血液循环后，再由血液转运到体内各器官、组织或体液的过程。大部分药物的分布是可逆的，一旦药物在血液与机体各器官、组织或体液间的分布达到了动态平衡，就认为分布过程完成，药物从“分布相”进入“分布后相”。 从速率论的观点看，药物在体内的分布状况主要有两种类型：从速率论的观点看，药物在体内
2、的分布状况主要有两种类型：（1）一种是药物吸收后立即遍布到机体各有关部位，立刻完成分）一种是药物吸收后立即遍布到机体各有关部位，立刻完成分布，即没有分布阶段，直接进入分布后相，这时整个机体可看作是布，即没有分布阶段，直接进入分布后相，这时整个机体可看作是一个各部位药物转运均处于动态平衡的一个各部位药物转运均处于动态平衡的“均一均一”体，这种药物称为体，这种药物称为“单室模型单室模型”药物药物。另一类是药物在吸收后，很快地进入机体的某些部位，主另一类是药物在吸收后，很快地进入机体的某些部位，主要是血流丰富的某些组织，如：肝、肾等，即刻达到平衡，要是血流丰富的某些组织，如：肝、肾等，即刻达到平衡，
3、但较难进入另一些部位，主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的但较难进入另一些部位，主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的组织，需要一段时间后才能完成向这些部位的分布，这时就组织，需要一段时间后才能完成向这些部位的分布，这时就可划为两个可划为两个“隔室隔室”。将血流瞬间分布的组织称为第一隔室，。将血流瞬间分布的组织称为第一隔室，即即“中央室中央室”，将那些分布慢的组织称为第二隔室，即，将那些分布慢的组织称为第二隔室，即“外外周室周室”，这种药物称为，这种药物称为“双室模型双室模型”药物药物。若第二隔室中又有一些组织、器官或细胞内药物的分布特别若第二隔室中又有一些组织、器官或细胞内药物的分布特别慢，则还可以从第二
4、隔室中分出第三隔室，这种药物称为慢，则还可以从第二隔室中分出第三隔室，这种药物称为“三室模型三室模型”药物，依此类推。药物，依此类推。 定义：定义：代谢（或生物转化）是指药物用于机体后，在体内体液的体液的pHpH、各种酶系统各种酶系统或肠道肠道菌丛菌丛的作用下,发生结构改变结构改变的过程。 结构改变主要在肝脏进行，药动学仅研究其速率特征，作为体内消除之主要途径之一。 在药物动力学中把代谢和排泄过程统称为“消除”（elimination），统一进行研究。 定义：定义： 吸收进入体内的原形药物或代谢后的产物，通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程称为排泄。 药物药物原形原形代谢物代谢物排泄器官排泄器
5、官分泌器官分泌器官肾肾-尿尿胆汁胆汁-肠道粪便肠道粪便肺脏肺脏-呼吸呼吸皮肤汗腺皮肤汗腺产妇乳汁产妇乳汁 多数药物在常用剂量下：多数药物在常用剂量下：药物进入体内后，体内药物量或血药浓度会随着时间变化而变化，这种变化具有一定的规律，即符合一定的速率类型速率类型。 药物体内转运通常有三种速率类型三种速率类型 ： 1KXdtdX2. 2. 零级转运速率零级转运速率 药物的转运速率不受药物量（或药物浓度）的影响而始终保持恒定，则称药物转运符合零级动力学过程，其速率类型为零级转运速率。 KKXdtdX03. 3. 米氏动力学速率类型米氏动力学速率类型 又称受酶活力限制的速率类型，其主要特征是某部位药物
6、转运速率与该部位的药物量（或药物浓度）不成比例。 CKCVdtdCmm 一种变量X的改变可引起另一种变量Y成比例改变，X对Y作图可得一直线。 药物一级动力学即属于线性药物动力学。 一种变量X的改变可引起另一种变量Y的不成比例改变，X对Y作图不呈直线。 零级动力学和米氏动力学属于非线性药物动力学。 大多数药物大多数药物的体内过程可用一级动力学即线线性动力学性动力学来描述; 少数药物少数药物遵循零级动力学零级动力学或米氏动力学，即非线性动力学。常将非线性系统简化为线性系统予以运算。 本课所介绍的均为药物在生物体内的线性动力学规律。 线性药物动力学线性药物动力学最重要的特点特点：血药浓度（体内药量）
7、随时间呈指数衰减，二者关系符合如下指数式： X:t时间体内药量; X0:零时间体内药量(静脉注射则为给药剂量) KteCC0KteXX0 上式两侧取对数得： KtCC0lnlntKCC303. 2lglg0KteCC0 其中 C 对 t 作图为指数衰减曲线，但lg C对 t 作图为一直线 C lgC t t 图 线性药物动力学的药-时曲线 速率常数速率常数是描述药物体内转运和消除速率快慢的药动学参数，速率常数越大，药物转运和消除过程也越快。 速率常数用时间的倒数为单位，如h-1。 药物转运或消除速率与药物量的关系可用下式表示 ： dX/dt:药物转运或消除速率；X:药物量； K:转运或消除速率
8、常数； n:级数 nKXdtdXK 12：在双室模型中，药物从中央室向周边室 转运的速率常数 K 21：在双室模型中，药物从周边室向中央室 转运的速率常数 K 10：在双室模型中，药物从中央室消除的一 级消除速率常数总消除速率常数总消除速率常数: :体内药物的总消除情况。 K为各个个别过程的消除速率常数之和： 式中：Ke为经肾消除速率常数；Kb是生物转化速率常数；Kbi为经胆汁消除速率常数；Klu为经肺消除速率常数。 速率常数的加和性加和性是一个很重要的特性。 1.1.定义定义: :生物半衰期是指药物体内某过程完成一半所需要的时间。 K K 视过程不同而不同，我们所说的生物半衰期通常为消除半衰
9、期。 KKt693. 02ln2/12 2. .消除半衰期消除半衰期 定义:某一药物在消除阶段，其药物量（或血药浓度）降低一半所要的时间。 药物半衰期的改变，是在疾病状态下调整剂量时的一个主要参考依据。 不同药物的生物半衰期相差很大 ，即使结构相似的药物，其生物半衰期也可能有很大的差别，例如各种磺胺药。同一药物在不同种族，甚至同一种族内的生物半衰期也会不同。 但正常人的药物生物半衰期基本上相似的。生物半衰期的长短，反映了体内消除器官（如肾、肝等）对某药物消除能力的强弱。消除药物的器官功能正常与否，直接影响到半衰期的长短。苯唑青霉素的半衰期为苯唑青霉素的半衰期为0.5h0.5h，有，有30%30
10、%的的剂量未变化地经尿消除，其余被生物转化剂量未变化地经尿消除，其余被生物转化（代谢），问（代谢），问（1 1）生物转化的速率常数是）生物转化的速率常数是多少？（多少？（2 2）假定肾功能减半时，该药半衰）假定肾功能减半时，该药半衰期是多少？期是多少？ eebKKKK5 . 0693. 0 解（1）： 3.0KKe h-1 97. 05 . 0693. 03 . 05 . 0693. 0bK （2）： h-1178. 15 . 0693. 03 . 05 . 097. 03 . 0ebebKKKKK h-1 59.0178.1693.02/1t 定义：定义： 当药物在体内分布达到动态平衡时，体
11、内药量与血药浓度的比值称为表观分布容积。 由于药物在体内的分布是不均匀的，因此表观分布容积不具有直接的生理意义，在多数情况下不涉及真正的体液容积，仅是便于进行体内药量和血药浓度之间互相换算的一个比值。 表观分布容积不涉及真正的体液容积，但可以表达药物在体内分布广不广，结合程度高不高。 对于符合单室模型单室模型的药物，其表观分布容积计算公式如下： （X:体内药量，C:血药浓度，V:表观分布容积） 从上式可看出，当机体内药量X相同时，药物从血液向机体各部分分布能力越强，则血药浓度C越低，V越大；反之，药物的分布能力小，较集中于血液，则C相对较大，V值就小。V值的大小可以衡量药物分布能力的大小。 C
12、XV 对于符合两室模型两室模型的药物，表观分布容积的另一个计算法见下式。 上式可适用于口服给药的情况，此时X0代表有效口服剂量。 这个公式不论单室模型或两室模型均可应用。 KAUCXV0定义：定义：整个机体或机体的某些消除器官，在单位时间内能消除的药物表观分布容积的量，即单位时间消除多少体积流经血液中的药物。计算公式如下： CdtdXCL/根据上式可写成： 由上式可知，清除率综合了“速率”与“容积”两种要素 CXV KVCKXCdtdXCL/nKXdtdX 总清除率等于各个清除率之和其中肾清除率肾清除率（KeV）是总体清除率中很重要的部分。药物的肾清除率可用下式计算： VKVKVKKVmbe
13、VKe血浆药物浓度单位时间尿药排泄量肾清除率 解： ml/min min-1 min 650 KVCL013.050000650K3 .53013.0693.02/1t 定义定义: :用X轴代表时间，Y轴代表药物的特征数量（如血药浓度、累计尿药量等），所作出的各种曲线，称为药药- -时曲线时曲线。往往取Y轴数值的对数对时间作图，所得曲线称为半对半对数曲线数曲线。 曲线下面积：曲线下面积：曲线下面积AUC是血药浓度- -时间曲线的重要参数。下述两种数学方法计算曲线下面积方便而又准确。 公式推算法：公式推算法：静脉注射药物的血药浓度- -时间曲线符合如下方程：C=C0e-Kt ，当时间从t1t2时
14、，可将上式定积分。 212121000KtKtttKtttKteeKCKeCdteCAUC 当t1=0，t2=时，代入上式，即得： 上式一般多写成如下形式： X X0 0: :静注剂量； K:K:一级消除速率常数； V:V:表观分布容积。 KCAUC00 KVXAUC0 当口服或其他途径给药时， F:吸收系数 KVFXAUC0近似的数值积分法，即梯形法近似的数值积分法，即梯形法： 设某药用于机体后，在t1，t2， tn时间测出血药浓度分别为C1，C2，Cn，则血药浓度-时间曲线，如图所示。 梯形法求面积公式如下： AUC0t= C1t1 + （C2+C1）（）（t2-t1）+ （C3+C2）（
15、）（t3-t2）+ + （Cn+Cn-1）（）（tn-tn-1）21212121隔室分析隔室分析非隔室分析非隔室分析生理药物动力学模型分析生理药物动力学模型分析隔室分析隔室分析 是经典药物动力学数据解析的基础，最常用、最成熟。 生理药物动力学模型生理药物动力学模型 该分析方法可以预测任何组织器官的药物浓度及代谢产物的经时变化；但十分复杂 。 非隔室分析非隔室分析 计算简单，但提供的药物动态变化信息少。 单室模型与双室模型中室的划分与解剖学没有联系，是一种抽象概念，是药物动力学计算的根据。 下面以两种药物分别静注后在一定时间内的动态变化情况为例，来探讨这两个模型的概念。 第一种情况：第一种情况：
16、一男子静注氨苄青霉素600mg，得到以下血清药物浓度数据，见表 表3-2 某男子静注氨苄青霉素后血药浓度-时间数据 时间t（h）浓度C(g/ml)lgC137.01.5682221.51.3324312.51.096954.50.6532以lgC为纵座标，t为横座标作图，回归得线性方程：大鼠静注葛根素后，血浆中药物浓度的动态变化情况，见表 大鼠静注葛根素后血药浓度-时间数据时间t(min)浓度C(ug/ml)lgC011283.052354162.6190103112.4927151892.276430901.954245531.724260281.4471 将lgC对t作图，得7个点，回归得
17、线性方程： lglgC C= -0.2401= -0.2401t t + 2.7898 + 2.7898 r r= -0.9665= -0.9665 lg lgC C t t 第一种情况r= -0.9998，第二种情况r= -0.9665，拟合度不及第一种情况好 。图形中开始几点急剧下降，末尾三点下降程度小，认为第二种情况中血药浓度对数值（lgC）的下降不象第一种情况至始至终由完全相同的规律决定。因此，第二种情况要以双指数方程拟合： ttBeAeC第一种情况中第一种情况中，药物注入静脉后，立即立即在血液与各组织、器官中达到分布动态平衡分布动态平衡。血药浓度与各组织器官中药物浓度的变化均只受一个
18、因素支配，既药物的总消除速率常数总消除速率常数。 第二种情况中第二种情况中，开始阶段开始阶段lgC下降快，以后以后下降慢，这是因为在开始阶段药物分布没有达到动态平衡，消除消除和分布分布同时同时参与血液中药物浓度的下降所致，而待分布达到动态平衡后，血液中药物浓度的下降只受只受到消除消除因素的影响，故其下降速度比开始阶段慢。 第一种情况中的药物称为单室模型药物。 单室模型（一室模型）单室模型（一室模型） 将整个机体看成一个均匀的单位（即单个隔室），给药后药物迅速而均匀的分布在隔室内的各组织、器官和体液中，并以一定速率在该室中消除。 X0 KX第二种情况中的药物被称为双室模型药物。 双室模型（二室模
19、型）双室模型（二室模型） 将整个机体分成两个隔室，给药后药物首先迅速分布到中央室,并瞬间达到平衡，然后再较慢的分布到周边室，经一定时间才能达到周边室内部的平衡，但药物只从中央室消除，且为不可逆过程。 X0 K10 D D K21 K12 1(Xc)2(Xp)一种药物在体内的动态变化，到底属于单室模型还是双室模型,这不是绝对的，以前述葛根素为例，说它是单室也未尝不可，只不过用两室模型更准确。 隔室和隔室模型的概念隔室和隔室模型的概念 定义定义: :隔室是由转运速率常数相同或相近的器官、组织组成的一个抽象的转运单位。 隔室是一个假象概念假象概念，不是具体的组织器官实体，但同解剖、生理有一定联系。
20、是指将机体假定为一个由若干隔室组成的系统，以便于进行药物动力学数据解析。隔室模型可分为链状模型链状模型和线性乳线性乳突模型突模型，后者为目前常用模型。 线性乳突模型线性乳突模型由一个或多个隔室围绕在中央隔室周围组成。中央室中央室 处于中心的隔室，通常由血浆以及血流丰富的组织如肝、肾、心、肺等器官组成；外周室外周室 处于周围与之相连的隔室，通常由血流贫乏的组织器官如肌肉、脂肪、皮肤等组成。 中央室和各周边室存在药物的双向转运；b. 药物的消除在中央室进行。c. 按隔室数的多少线性乳突模型可分为一室、 二室、三室模型 21 12 31 13D(iv、po) K10 K14 K41 K13 K31
21、周边室2周边室3中央室1周边室4周边室5目前，用药物动力学来研究的药物，大都属一室或二室模型，少数属三室模型。药物的隔室数是以该药物在体内的全部动态，包括分布特征，依据科学实验数据来确定的，并不是凭主观意愿去任意划分。同一药物，对同一机体，由于实验条件及数据处理方法的不同，可分成不同的隔室。 经典药物动力学的研究，常采用隔室模型分析法， 步骤如下：由实验测血浓（尿浓）确定隔室模型求算药动学参数1.1. 血药浓度血药浓度- -时间散点图法时间散点图法 2.2. 残差平方和法残差平方和法 3.3. 拟合度拟合度r r1 12 2法法 4.4. F F检验检验 5.5. AICAIC法法 特点：直观
22、、简单，但比较粗糙，不够准确, 需用其它方法确证 。 方法：将血药浓度C对时间t在半对数坐标纸 上绘出散点图，由散点图确定隔室模 型： a.各数据点可用一条直线拟合 初估为一室模型； b.图形不是直线，在一处或二处出现转折 初估为二室或三室模型. 2.2.残差平方和法残差平方和法 将血药浓度-时间数据按一室、二室、三室模型拟合，求出相应的方程式，按此方程式计算不同时间的理论血药浓度（计算值），求出实测值与计算值的差（称残差），再按下式求出残差平方和（S）。S S越小越小表明计算值与实验值吻合程度越高，该模型准确性越模型准确性越大大，为应确定的隔室模型。 Ci：第i次采血时刻的实测血药浓度值；
23、：第i次采血时刻的血药浓度计算值。 niiiCCS12)(iC以下情况，应采用以下情况，应采用加权残差平方和（加权残差平方和（S Sw w）代替残差代替残差平方和进行判断平方和进行判断 （1）将血药浓度转换为对数浓度后对时间进行直线拟合时常采用最小二乘法，但经转换后的数据残差平方和最小，不等于原来数据的残差平方和最小。 （2）若测得的一组血药浓度-时间数据中，高低浓度相差较大（如相差两个数量级以上） Wi为权重系数，可采用1，1/C，1/C2，目前多数文献采用1/C2（浓度倒数的平方）。 iniiiwWCCS12)(niininiiiiCCCCr12112221)(212221dfdfdfSS
24、SFwww5. AICAIC法（法（AkaikeAkaikes s information information criterioncriterion） 含义：含义：拟合程度高，且所含未知参数少的隔室模型是最佳模型。是近年来发展的一种新的判断线性药物动力学隔室模型的方法 。 AIC法的数学方程式如下： PRNAICe2ln 其中其中 : （n为隔室模型的隔室数） (Ci:第i时实测值; :第i时之计算值,随选用不同模型而异 ) N:实验数据的数目 模型的AIC值愈小，表示该模型对实验数据的拟合度愈好，即AICAIC值最小的隔室模型是最佳模型。值最小的隔室模型是最佳模型。 特别是当两种模型的残
25、差平方和相近时，特别是当两种模型的残差平方和相近时，AIC值较值较小的模型被认为是合适的。小的模型被认为是合适的。 nP2niiiieWCCR12)(iC 实例实例: : 将某大鼠静注葛根素后的血药浓度-时间数据，分别用单室和两室模型拟合，得： 单室模型：单室模型： 两室模型：两室模型： 如设Wi=1，则： teC0553.03 .616tteeC2190. 00380. 04 .7356 .294单室模型：单室模型：两室模型：两室模型：可见，大鼠静注葛根素后，其体内过程符合两室模型两室模型。 niiiieWCCR1213.27336)(63.9112213.27336ln72lnPRNAICeniiiieWCCR1214.15607)(59.7522214.15607ln72lnPRNAICe