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1、第四章第四章 影响药物作用的因素影响药物作用的因素王俊杰王俊杰 药物方面的因素Pharmaceutical Factors机体方面的因素Biological Factors 药物因素药物因素Pharmaceutical Factors第第 一一 节节 一、药物制剂和给药途径一、药物制剂和给药途径 硫酸镁口服注射导泻利胆肌松降压1.药代动力学相互作用药代动力学相互作用2.药效动力学相互作用药效动力学相互作用二、药物相互作用二、药物相互作用 机体方面的因素机体方面的因素Biological Factors第第 二二 节节 l小儿生理功能不完善小儿生理功能不完善l小儿对药物较敏感小儿对药物较敏感l老
2、年的器官功能降低老年的器官功能降低l对药物敏感性增高对药物敏感性增高1.AGE 年年 龄（岁）龄（岁）肾小球滤过率肾小球滤过率心脏指数心脏指数生活能力生活能力肾血流量肾血流量最大呼吸能力最大呼吸能力功功 能能（%）药物反应和药物代谢酶活性有性别差异药物反应和药物代谢酶活性有性别差异l酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应反应;l雌、孕激素抑制药物代谢雌、孕激素抑制药物代谢女性对药物的清除女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的为男性的2倍。倍。2.GENDER 药理学药理学效应效应安慰剂安慰剂绝对效应
3、绝对效应非特异性非特异性药物作用药物作用非特异性非特异性医疗效应医疗效应自然恢复自然恢复无治疗无治疗安安慰慰剂剂总总效效应应3.Placebo effects l源源于于医医患患关关系系、治治疗疗手手段段和和医医生生对对病人的心理影响病人的心理影响l30%以以上上有有效效率率：疼疼痛痛、焦焦虑虑、心心绞痛和心衰的控制等绞痛和心衰的控制等l30%不不良良反反应应率率：头头晕晕、乏乏力力、恶恶心、腹痛、腹泻、白细胞心、腹痛、腹泻、白细胞 等等产产生生药物药物反应差异反应差异的的机体因素机体因素年龄体重 性别身高遗传（基因型）种族环境因素 妊娠并发症疾病状态0%10%20%30%40%50%60%7
4、0%80%90%100%GenesEnvironmentII糖尿病糖尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性心肌梗死原发性高血压病原发性高血压病冠心病冠心病I糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英锂锂水扬酸水扬酸异戊巴比妥异戊巴比妥双香豆素双香豆素阿司匹林阿司匹林安替匹林安替匹林保泰松保泰松 遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感性中的作用性中的作用HoursWhites(n=9)Chinese(n=10)0100200300400Propranolol(nmol/L)246810120中国人和白人普萘洛尔代谢差异02004006008006004002000Supine Upri
5、ghtExerciseSupine UprightIC20(nmol/liter)IC20(nmol/liter)*中国人和白人普萘洛尔反应差异Zhou HH,et al.N Eng J Med 1989;320:565-70(IF=44.016)最早关于药物反应种族差异的实验证据:中中国国正正常常男男性性对对普普萘萘洛洛尔尔阻阻滞滞作作用用比比白白种种人人至至少少敏敏感感两两倍倍，也也就就是是说说，白白种种人人应应有有中中国国人人两两倍倍以以上上的的血血浆浆普普萘萘洛洛尔尔浓浓度度，才能产生相同的才能产生相同的受体阻滞效应。受体阻滞效应。同一种族内人群的个体间差异显著大于种族差异 人群中两个
6、极端的差异引起的临床效应决定于治疗窗。Number of SubjectsPlasma ConcentrationPopulation AIncreased Risk Of Therapeutic FailurePopulation BIncreased Risk ofToxicityTherapeutic Window遗传多态性（遗传多态性（遗传多态性（遗传多态性（genetic polymorphismgenetic polymorphismgenetic polymorphismgenetic polymorphism）由同一正常人群中的同一基因位点上由同一正常人群中的同一基因位点上由同
7、一正常人群中的同一基因位点上由同一正常人群中的同一基因位点上具有多种等位基因引起，并由此导致多种具有多种等位基因引起，并由此导致多种具有多种等位基因引起，并由此导致多种具有多种等位基因引起，并由此导致多种表型。表型。表型。表型。野生型纯合子野生型纯合子(wt/wt)杂合子杂合子(wt/m)突变纯合子突变纯合子(m/m)GAT GAGCTA CTCGAT GAGCTA CTCGAT GAGCTA CTCGAT AAGCTA TTCGluGAT AAGCTA TTCGAT AAGCTA TTCLys谷氨酸赖氨酸无碱基突变无碱基突变单碱基突变单碱基突变两个碱基突变两个碱基突变gluglugluGAG
8、C T CA A GT T C功能正常功能正常功能异常功能异常G G A A突变突变 肽链氨基酸序列改变肽链氨基酸序列改变 蛋白质结构改蛋白质结构改变变 功能改变功能改变 药物代谢和反应差异药物代谢和反应差异磺脲类降糖药的清除率与CYP2C9*3Shon 2002,Lee 2002,Kirchheiner 2002Niemi 2002Kirchheiner 2002Kidd 1999Kirchheiner 2004Niemi 2002020406080100甲苯磺丁脲 格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1百分率比较百分率比较 药动学：药动学：药动学：药动学：遗传多态性在药物反应个体差异中的作用：遗传多态性在药物反应个体差异中的作用：遗传多态性在药物反应个体差异中的作用：遗传多态性在药物反应个体差异中的作用：转运蛋白（转运蛋白（转运蛋白（转运蛋白（P-P-糖蛋白、血浆蛋白）糖蛋白、血浆蛋白）糖蛋白、血浆蛋白）糖蛋白、血浆蛋白）肝代谢酶肝代谢酶肝代谢酶肝代谢酶药效学：药效学：药效学：药效学：受体遗传多态性受体遗传多态性受体遗传多态性受体遗传多态性