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1、第四节 输 液一、概述q（一一）概概 念念：输输 液液(infusion solution)：是是指指由由静静脉脉滴滴注注输输入入体体内内的的大大剂剂量量注注射射液液，它是注射剂一个分支。q由于其用量和给药方式与普通注射剂不同，故质量要求，生产工艺等均有一定差异，(二)输液的种类1.电解质输液：用以补充体内水份、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。2.营养输液：有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液等。3.胶体输液：有多糖类、明胶类、高分子聚合物等，(三)输液的质量要求l与注射剂基本上是一致的，但由于这类产品注射量较大l对对无无菌菌、无无热热原原及及澄澄
2、明明度度这这三三项项，更更应应特特别注意别注意。l渗渗透透压压可可为为等等渗渗或或偏偏高高渗渗，不不能能引引起起血血象象的任何异常变化。的任何异常变化。l输输液液中中不不得得添添加加任任何何抑抑菌菌剂剂，并并在在贮贮存存过过程中质量稳定。程中质量稳定。二、输液的制备（一）输液车间的一般要求（一）输液车间的一般要求l (二二)输液瓶的质量要求和清洁处理输液瓶的质量要求和清洁处理l (三三)输液的配制输液的配制l（四）输液的滤过（四）输液的滤过l (五五)输液的灌封输液的灌封l (六六)输液的灭菌输液的灭菌l (七七)输液的质量检查输液的质量检查 l（八）输液的包装（八）输液的包装输液的生产流程图
3、输液的生产流程图（一）输液车间的一般要求1、洗涤、配液、灌封、室内洁净度为10000级温度：18-28度，相对湿度50%-65%，2、洗瓶机、传送机、灌装机、盖膜、盖胶塞、等关键步骤，采用局部层流技术。洁净度要求10000级或100级。(二二)输液瓶的质量要求和清洁处输液瓶的质量要求和清洁处理理 q中中性性硬硬质质玻玻璃璃输输液液瓶瓶、聚聚丙丙烯烯塑塑料料瓶瓶或或塑塑料袋料袋q清清洁洁：直直接接水水洗洗、酸酸洗洗、碱碱洗洗、最最后后用用注注射用水洗净。射用水洗净。q用硫酸重铬酸钾清洁液洗涤效果较好。q碱洗法是用2%氢氧化钠溶液(5060冲洗，也可用1%3%的碳酸钠溶液输液瓶所用橡胶塞处理 l橡
4、胶塞可用酸碱法处理l水洗pH呈中性，用纯水煮沸30分钟l用注射用水洗净。垫隔离膜,涤纶膜 l涤纶膜的处理：l逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于112115热处理30分钟或煮沸30分钟再用滤清的注射用水动态漂洗备用。l操作中要严格控制环境，防止污染。l对于某些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使用聚丙烯薄膜。(三)输液的配制l输液配制，通常加入0.01%0.5%的针用活性炭，具体用量，视品种而异。l活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用，并可作助滤剂。l活性炭分次吸附较一次吸附好。l配制用具与安瓿剂基本相同l配制方法：浓配法和稀配法。（四）输液的滤过l预滤时，滤棒上应先吸咐一层活性炭，并在滤过开始，反
5、复进行回滤到滤液澄明合格为止。l精精滤滤采采用用微微孔孔滤滤膜膜，常常用用滤滤膜膜孔孔径径为为0.65 m或或0.8 m。或或用用加加压压三三级级(砂砂滤滤棒棒-G3滤球滤球-微孔滤膜微孔滤膜)过滤装置，过滤装置，(五)输液的灌封药液灌注 加膜 塞橡胶塞 轧铝盖(六六)输液的灭菌输液的灭菌 l输液从配制到灭菌，以不不超超过过4小小时时为宜，减少微生物污染繁殖的机会l一般预热2030分钟，如果骤然升温，能引起输液瓶爆作，待达到灭灭菌菌温温度度115、8.64kPa(0.7kg/cm2)维持30分分钟钟，l对于大容器要求F0值大于8分钟，常用12分钟。(七七)输液的质量检查输液的质量检查 l1.澄
6、明度与微粒检查滤膜显微镜法和库尔特计数器l2.热原无菌检查l3.酸碱度及含量测定（八）输液的包装三、输液存在的问题及解决方三、输液存在的问题及解决方法法 一)染菌l原因:污染、灭菌、包装尽量减少生产过程中的污染，同时还要严格灭菌，严密包装。(二)热原反应：同注射剂(三)澄明度与微粒的问题 微粒产生的原因及解决办法l微粒产生的原因是多方面的。l(1)工艺操作中的问题。l解决办法除了加强工艺过程管理外，近年来采用层流净化空气，微孔薄膜滤过和联动化等措施，使输液澄明度有很大提高。l(2)橡胶塞与输液容器质量不好，l(3)原辅料质量对澄明度有显著影响，国内已制订了输液用的原辅料质量标准。l四、输液举例
7、四、输液举例l1、葡萄糖注射液l注射用葡萄糖50g100gl1%盐酸适量适量l注射用水加至1000ml1000mll制法l葡萄糖-煮沸的注射用水（使成5060%的浓溶液）-加盐酸、同时加浓溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭-混匀-热煮沸约15分钟-趁热滤过脱炭-滤液加注射用水稀释至所需量，-测定pH及含量-反复滤过至澄明-灌装-封口-11530分灭菌。注解：l葡萄糖注射液有时产生云雾状沉淀，一般由于原料不纯或滤过时漏炭等原因造成，解决办法解决办法采用浓配法浓配法、滤膜过滤，并加入适量盐酸，中和胶粒上的电荷，加热煮沸，使糊精水解，蛋白质凝聚。滤过除去。l不稳定：颜色变黄,pH下降下降（脱水、分
8、解出酸性物质）。解决办法解决办法：控制灭菌温度及时间，调节pH在3.8-4.0较为稳定。2、静脉注射脂肪乳剂l静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，加乳化剂与注射用水而制成的水包油型乳剂l可供静脉注射，能完全被机体代谢与利用。l制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯度原料、毒性低、乳化力强的乳化剂，l采用合理的处方、严格的制备技术和必要的设备，制得油滴大小适当、粒度均匀、质量稳定的脂肪乳剂。1.质量要求 l(1)微微粒粒直直径径80%1 m，微粒大小均匀；不得有大于不得有大于3 m的微粒。l(2)成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成份不变。l(3)无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作
9、用。2.原料和乳化剂的选择l油：一般选用植物油，如大豆油、麻油、红花油、棉子油等。l乳化剂：静静脉脉注注射射用用脂脂肪肪乳乳剂剂的的乳乳化化剂剂常常用用的的有有卵卵磷磷脂脂、豆豆磷磷脂脂及及普普朗朗尼尼克克F-68(PluronicF-68)等数种。一般以卵磷脂为好。l稳定剂：常用油酸钠。l处方：大豆油（精制品）150g大豆磷脂（精制品）15g甘油（注射用）25g注射用水加至1000ml制法 l在配制罐中加适量水，加热至55加乳化剂(如卵磷脂)搅拌分散。l甘油与稳定剂用水溶解，用0.2m膜滤过后加入罐中。l油(如精制大豆油)经0.2m膜滤过后也加入罐中并搅拌均匀。l分散均匀的初乳液，用40m滤
10、膜滤过，然经高压乳乳匀机进行两次乳化。l在搅拌下加水至足量，调pH检查半成品。l经10m滤膜滤过、灌装。l充N2，加橡胶塞及压铝盖。用旋转高压灭菌器进行121，F0为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却。l在410下贮存，但是不可冰冻，否则油滴变大。第五节 注射用无菌粉末 l注射用无菌粉末简称粉针。凡凡是是在在水水溶溶液液中中不不稳稳定定的的药药物物，如青霉素G、先锋霉素类及及一一些些医医用用酶酶制制剂剂(胰胰蛋蛋白白酶酶、辅辅酶酶A)及及血血浆浆等等生生物物制制剂剂，均需制成注射用无菌粉末。l注注射射用用冷冷冻冻干干燥燥制制品品：冷冻干燥法制得的粉末l注注射射用用无无菌菌分分装装产产
11、品品：用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得。l注射用无菌粉末的生产必须在无无菌菌室室内内进行，特别是一些关键工序，更应严格要求，可采用层流洁净装置，保证无菌无尘。l注射用无菌粉末的质量要求与注射用水溶液基本一致。二、注射用冷冻干燥制品l冷冷冻冻干干燥燥：是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低低温温低低压压条条件件下下，从从冻冻结结状状态态不不经经过过液液态态而而直直接接升升华华除去水分的一种干燥方法。l凡凡是是对对热热敏敏感感在在水水溶溶液液中中不不稳稳定定的的药药物物，可采用此法制备。(二二)冷冻干燥制品的工艺冷冻干燥制品的工艺 水溶液预先冻结升华除去水分干燥再干燥(二二)冷冻
12、干燥制品的工艺冷冻干燥制品的工艺 l1.测定产品共熔点l新产品冻干时，先应测出其低共熔点，然后控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证冷冻干燥的顺利进行。l测定低共熔点的方法有热热分分析析法法和和电电阻阻法法，热分析法通过绘制冷却曲线就可求出。2 冷冻干燥工艺过程 l(1)预冻：预冻温度应低于产品共熔点1020。l预冻时间一般23小时，有些品种需要更长时间。l(2)升华干燥：l升华干燥法有两种：l一一次次升升华华法法：此种升华法适用于共熔点-10-20的制品，装量厚度在1015mm的情况。l反反复复冷冷冻冻升升华华法法：此方法适用于某些熔点较低，或结构比较复杂粘稠如蜂蜜、王浆等难于冻干的产品。l(3
13、)再干燥：当升华干燥阶段完成后，为尽可能除去残余的水，需要进一步干燥。l再干燥温度，根据制品性质确定，如0、25等。制品在保温干燥一段时间后，整个冻干过程即告结束 (三)冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处理方法l1.含水量偏高l装入容器液层过厚，超过1015mm；l干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少；l真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高，l可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决。l2.喷瓶l主要预冻温度过高主要预冻温度过高，产品冻结不实，l升升华华时时供供热热过过快快，局部过热，部分制品熔化为液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶，l为了防止喷瓶，必须控
14、制预冻温度在低共熔点以下1020，同时加热升华，温度不要超过共熔点。l3.产品外形不饱满或萎缩成团粒l形成此种现象的原因，可能是冻干时，开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。l粘度较大的样品更易出现这类现象。l解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑，l可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改善。三、注射用无菌分装产品l(一)注射用无菌粉末物理化学性质的测定l主要测定物料的热热稳稳定定性性，临临界界相相对对湿湿度度
15、（CRH)、粉粉末末的的晶晶形形和和粉粉末末松松密密度度(比容比容)。l1.物料热稳定性的测定l测定物料稳定性的目的，是确定产品最后能否进行灭菌处理。如：青霉素120C1小时灭菌l2.临界相对湿度(CRH)的测定l测定方法在散剂一章中已讨论，l生产上分装室的相对湿度必须控制在分装产品的临界相对湿度以下，以免吸潮变质。l3.粉末晶形检查l粉末晶形与制备工艺有密切关系，如喷雾干燥法制得的多为球形，机械分装易于控制。l而溶剂结晶者有针形、片状或各种性状的多面体等，针形粉末分装时最难掌握。l还应测定粉末的松密度(比容)，即单位体积内药物的重量，(二)生产工艺l1.原材料准备原材料准备l安瓿或小瓶及胶塞
16、均按本章第三节和第四节所述方法处理，但均需进行灭菌。l无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备，必要时需进行粉碎，过筛等操作，l2.分装分装l分装必须在高度洁净的无菌室中按照无菌操作法进行l3.灭菌和异物检查l对于能耐热的品种如青霉素，一般可按前述条件进行补充灭菌，以确保安全。l对于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。l异物检查一般在传送带上，用目检视。l4.印字包装l目前生产上均已实现机械化。此外，青霉素类分装车间应与其它车间严格分隔并专用，第六节 眼用制剂l滴眼剂(Eye-drop)：为直接用于眼部的外用液体制剂。以水溶液为主，包括少数水性混悬液，也有将药物做成片剂，临用时制成水溶
17、液。l眼用液体药剂按用法可分为滴眼剂及洗眼剂。工业生产只有滴眼剂。滴眼剂的质量要求l1.pH值l正常眼可耐受的pH为5.09.0。pH68时无不舒适感觉，小于5.0和大于11.4有明显的感觉。l2.渗透压l眼球能适应的渗透压范围相当于浓度为0.6%1.5%的氯化钠溶液，超过2%就有明显的不适。l3.无菌l眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限。l用于眼外伤的眼用制剂要求绝对无菌，包括手术后用药在内。不能添加抑菌剂l一般滴眼剂要求没有致病菌（绿浓杆菌和金黄色葡萄球菌）。l多剂量滴眼剂需加入抑菌剂。滴眼剂的抑菌剂要作用迅速，要在12小时内达到无菌。l4.澄明度l滴眼剂的澄明度要求比注射剂要低些
18、。l混悬液滴眼剂应进行药物颗粒细度检查，含 15m以 下 的 颗 粒 不 得 少 于 90%，50m的颗粒不得超过10%。l不应有玻璃，颗粒应易摇匀，不得结块。l5.粘度l滴眼剂的粘度适当增大可使药物在眼内停留时间延长，从而增强药物的作用，同时粘度增加后减少刺激作用，也能增加疗效。l合适的粘度在4.05.0cPas之间。l6.稳定性l眼用溶液类似注射剂，也要注意稳定性问题，很多眼用药物是不稳定的，例如毒扁豆碱，(二)影响吸收的因素l1.药物从眼睑缝隙的损失l2.药物外周血管消除l3.pH与pKal4.刺激性l5.表面张力l6.粘度三、滴眼剂的生产工艺l1、药物稳定者原辅料配液滤过（灭菌）洗瓶（
19、塞）灭菌无菌分装质量检查印字包装2、主药不耐热，全部无菌操作3、单剂量剂型同注射剂滴眼剂的处方设计与附加剂选用滴眼剂的处方设计与附加剂选用 l(一一)pH值的调整值的调整磷酸盐缓冲液、硼酸缓冲液、硼酸盐缓冲液。l(二二)渗透压的调整渗透压的调整l(三三)无菌度的保持无菌度的保持l抑菌剂：l（1）有机汞类：硝酸苯汞、硫柳汞l（2）季铵盐类：苯扎氯铵、苯扎溴铵等l（3）醇类：三氯叔丁醇l（4）酯类：尼泊金类l（5）酸类：山梨酸(四)粘度的调整(五五)稳定剂、增溶剂、助溶剂等的添加稳定剂、增溶剂、助溶剂等的添加1.1.注射用水和纯化水的检查项目的主要区别是A.酸碱度B.热原C.氯化物D.氨E.硫酸盐2.对于易溶于水，在水溶液中不稳定的药物，可制成哪种类型注射剂A注射用无菌粉末B溶液型注射剂C混悬型注射剂D乳剂型注射剂E溶胶型注射剂3.下列等式成立的是A内毒素=热原=磷脂B蛋白质=热原=脂多糖C内毒素=磷脂=脂多糖D内毒素=热原=蛋白质E内毒素=热原=脂多糖l4.制备易氧化药物注射剂应加入抗氧剂，为lA碳酸氢钠B氯化钠C焦亚硫酸钠D枸橼酸钠E依地酸钠l5.在注射剂生产中常作为除菌滤过的滤器lA.硅藻土滤棒B.多孔素瓷滤棒lC.G3垂熔玻璃滤器D.0.8m微孔滤膜lE.G6垂熔玻璃滤器