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1、教学第三章 灭菌制剂与无菌制剂第1页，共35页，编辑于2022年，星期日本章要求1、熟悉注射剂的特点与质量要求2、了解常用的灭菌方法及原理，重点掌握湿热灭菌3、掌握洁净室的洁净度标准与常用净化方法，了解洁净室的设计要求4、掌握住设计的处方组成，掌握注射用水的制备方法及原理5、掌握热源性质、污染途径、除去方法6、掌握等渗调节剂的使用及其用量的计算方法7、了解注射剂车间的设计及其生产管理8、熟悉注射剂容器的处理方法9、掌握注射剂的配制与滤过、灌封、灭菌、检漏方法10、掌握注射剂的质量检查方法11、了解过滤的机理及其影响因素，熟悉各种滤器12、了解输液的种类及其质量要求，了解输液的制备方法、存在问题
2、、及解决方法13、熟悉冷冻干燥的原理及工艺，14、掌握滴眼剂的生产工艺及质量要求，附加剂的选用方法第2页，共35页，编辑于2022年，星期日灭菌制剂与无菌制剂 是指直接注射于体内或直接用于创面、黏膜等的一类制剂。该类制剂直接作用于人体血液系统，在使用前必须保证处于无菌状态，对设备、人员及环境有特殊要求。第3页，共35页，编辑于2022年，星期日第一节 概述 基本概念基本概念 1 灭菌（灭菌（sterilization）：系指用物理或化学等方）：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的手段。的手段。2 灭菌法（灭菌法（th
3、e technique of sterilization）：）：系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。和芽胞的方法或技术。3 无菌（无菌（sterility）：系指在任一指定物体、介质或）：系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。环境中，不得存在任何活的微生物。4 无菌操作法（无菌操作法（aseptic technique）：系指在）：系指在整个操作过程中使产品避免被微生物污染的一种整个操作过程中使产品避免被微生物污染的一种操作方法或控制技术。操作方法或控制技术。第4页，共35页，编辑于2022年，星期日5 防
4、腐（防腐（antisepsis）：系指用物理或化）：系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。6 消毒（消毒（disinfection）：系指用物理或）：系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。称消毒剂。第5页，共35页，编辑于2022年，星期日一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类灭菌制剂：系指用物
5、理或化学等方法杀灭或除去所有活的灭菌制剂：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂无菌制剂：系指采用某一无菌操作方法或技术制备的无菌制剂：系指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂 限菌制剂：是允许一定限量的微生物存在，但不得有规限菌制剂：是允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂。如口服制剂不得含大肠杆菌、定控制菌存在的药物制剂。如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。金黄色葡萄球菌等有害菌。种类：注射用制剂，眼用制剂，
6、植入型制剂，创面制种类：注射用制剂，眼用制剂，植入型制剂，创面制剂，手术制剂。剂，手术制剂。第6页，共35页，编辑于2022年，星期日二、灭菌与无菌技术药剂学中灭菌法可分为三大类：即物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法。1、物理灭菌：干热灭菌、湿热灭菌、过滤灭菌法和射线灭菌 干热灭菌法：系指在干燥环境中进行灭菌的技术，其中包括火焰灭菌法和干热空气灭菌法。湿热灭菌法：系指用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行灭菌的方法。过滤灭菌法：系指采用过滤法除去微生物的方法。射线灭菌法：系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽胞的方法。第7页，共35页，编辑于2022年，星期日2、化学灭菌法：用化学药品直接作用于微生
7、物而将其杀灭的方法。气体灭菌法 系指采用气态杀菌剂（如环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸蒸气等）进行灭菌的方法。药液灭菌法 系指采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法。3、无菌操作法：整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。第8页，共35页，编辑于2022年，星期日三、空气净化技术空气净化：系指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。洁净室的净化度标准 10万级、万级、百级标准。必须保持正压，洁净度等级高低依次相连浮尘浓度测定方法和无菌检查法浮尘浓度测定方法无菌检查法 第9页，共35页，编辑于2022年，星期日空气净化技术洁净室的设计 制药企业应按照药品生产种类、剂型、生产工艺和要求等，将生产厂区合
8、理划分区域。通常可分为一般生产区、控制区、洁净区和无菌区。根据GMP设计要求，一般生产区无洁净度要求；控制区的洁净度要求为10万级；洁净区的洁净度要求为1万级（亦称一般无菌工作区）；无菌区的洁净度要求为100级。参见教科书59页第10页，共35页，编辑于2022年，星期日四、冷冻干燥技术 冷冻干燥技术是把含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成固体，在真空条件下使冰直接升华为蒸气而得到干燥产品的一种技术。冷冻干燥设备 冻干机 第11页，共35页，编辑于2022年，星期日第二节第二节 注射剂注射剂一、注射剂定义、特点、分类、给药途径质一、注射剂定义、特点、分类、给药途径质量要求量要求定义：系指药物
9、制成的供注入体内的无菌制剂。定义：系指药物制成的供注入体内的无菌制剂。注射剂注射剂(injection)组成：药物、溶剂、附加剂组成：药物、溶剂、附加剂以及特制的容器。以及特制的容器。分类：溶液型注射剂、混悬型注射剂、乳剂型注射分类：溶液型注射剂、混悬型注射剂、乳剂型注射剂及无菌粉针剂。剂及无菌粉针剂。第12页，共35页，编辑于2022年，星期日给药途径给药途径给药途径静脉注射（静脉注射（intravascular,iv）；）；肌肉注射肌肉注射(intramuscular,im)；皮下注射皮下注射(subcutaneous,sc)；皮内注射皮内注射(intracutaneous,ic)。脊腔注
10、射（脊腔注射（vertebra cavalroute)第13页，共35页，编辑于2022年，星期日特点特点药效迅速；剂量准确、作用可靠；药效迅速；剂量准确、作用可靠；适于不能口服给药的病人及不能口服的药适于不能口服给药的病人及不能口服的药物；使用不便；注射疼痛；生产过程复杂、物；使用不便；注射疼痛；生产过程复杂、对生产的环境及设备要求高。对生产的环境及设备要求高。第14页，共35页，编辑于2022年，星期日质量质量要求无菌注射剂成品中不应含有任何活的微生物；要求无菌注射剂成品中不应含有任何活的微生物；无热原特别是用大体积的，供静脉及脊椎腔注射的注射剂；无热原特别是用大体积的，供静脉及脊椎腔注射
11、的注射剂；澄明度不得有肉眼可见的混浊或异物，大体积注射剂对澄澄明度不得有肉眼可见的混浊或异物，大体积注射剂对澄明度的要求更严格；明度的要求更严格；安全性注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应；安全性注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应；渗透压注射剂渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近；渗透压注射剂渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近；pH 一般控一般控制在制在pH 4-9稳定性物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期间安全有效；稳定性物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期间安全有效；降压物质降压物质:有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定
12、，以保证用药安全。质必须符合规定，以保证用药安全。第15页，共35页，编辑于2022年，星期日二、注射剂处方组分 注射用原料 符合药典或国家药品质量标准注射用溶剂 1注射用水 2注射用油3.非水溶剂注射剂主要附加剂注射剂常用附加剂主要有：pH和等渗调节剂、增溶剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧剂等。第16页，共35页，编辑于2022年，星期日注射剂的等渗与等张调节 0.9%的氯化钠溶液、5%的葡萄糖溶液与血浆具有相同的渗透压，为等渗溶液。渗透压与红细胞膜张力相等的溶液叫等张溶液。由于等渗和等张溶液定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液亦不一定等渗。第17页，共35页，编辑于2022年，星期日血浆冰点值为
13、-0.52 ，任何溶液其冰点降低到-0.52 ，即与血浆等渗。等渗调节剂的用量用下面公式计算 W=(0.52-a)/b W：需加等渗调节剂的百分含量 a：药物溶液的冰点下降度数 b：用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数第18页，共35页，编辑于2022年，星期日第三节 注射剂的制备一 注射用溶剂注射用溶剂（1）制药用水）制药用水纯化水（纯化水（pure water)-原水经蒸馏法、离子交换法、反原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法制得渗透法制得。普通制剂溶剂普通制剂溶剂,洗涤注射剂容器洗涤注射剂容器注射用水注射用水(water for injection)-纯化水经蒸馏所得的水。纯化水经蒸馏所
14、得的水。配制注射剂用的溶剂配制注射剂用的溶剂.灭菌注射用水灭菌注射用水(sterile water for injection)注射用水照注射注射用水照注射剂生产工艺制备所得的水。粉针的溶剂剂生产工艺制备所得的水。粉针的溶剂,注射液的稀释剂注射液的稀释剂.第19页，共35页，编辑于2022年，星期日（2）制药用水的质量要求）制药用水的质量要求纯化水：检查项目包括酸碱度，氯化物、硫酸检查项目包括酸碱度，氯化物、硫酸盐与钙盐，硝酸盐与亚硝酸盐，氨与二氧化碳，易盐与钙盐，硝酸盐与亚硝酸盐，氨与二氧化碳，易氧化物、不挥发物及重金属。氧化物、不挥发物及重金属。注射用水：规定规定pH为为5.07.0，氨浓
15、度不大于，氨浓度不大于0.00002%，内毒素小于，内毒素小于0.25EU/ml，其他检查项，其他检查项目与纯化水相同。目与纯化水相同。灭菌注射用水：应符合应符合注射用水注射用水项下各项检查的项下各项检查的规定，并应符合规定，并应符合注射剂注射剂项下有关规定项下有关规定第20页，共35页，编辑于2022年，星期日（3）注射用水的制备）注射用水的制备工艺流程：工艺流程：原水处理过滤、电渗析或反渗透过滤、电渗析或反渗透一级纯化水 阳离子树脂阳离子树脂 脱气塔脱气塔 阴离子树脂阴离子树脂 混合树脂混合树脂 二级纯化水蒸馏蒸馏注射用水第21页，共35页，编辑于2022年，星期日二、热原：1、注射后能引
16、起人体特殊致热反应的物质，称为热原（pyrogen）。热原是微生物的一种内毒素（endotoxin）2、热原的性质：（1）耐热性（2）过滤性（3）水溶性（4）不挥发性（5）其他 第22页，共35页，编辑于2022年，星期日3、热原的主要污染途径（1）注射用水（2）原辅料（3）容器、用具、管道与设备等（4）制备过程与生产环境（5）输液器具 第23页，共35页，编辑于2022年，星期日4、热原的去除方法（1）高温法（2）酸碱法（3）吸附法（4）离子交换法（5）凝胶过滤法（6）反渗透法（7）超滤法（8）其他方法 第24页，共35页，编辑于2022年，星期日三、注射剂的制备（一）原辅料的准备1、专供注
17、射用的原料 2、医疗上又确实需要，必须用化学试剂时，应严格控制质量，加强检验3、配制前，应正确计算原料的用量4、有些产品因灭菌或储藏期间含量会有所下降，可适当增加投料量（二）注射容器的处理：见教科书78页第25页，共35页，编辑于2022年，星期日（三）注射液的配制与过滤配制方法：分为浓配法和稀配法两种。将全部药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏后过滤，然后稀释至所需浓度，此谓浓配法，此法可滤除溶解度小的杂质。将全部药物加入所需溶剂中，一次配成所需浓度，再行过滤，此谓稀配法，可用于优质原料。第26页，共35页，编辑于2022年，星期日注射液的过滤 注射液的滤过靠介质的拦截作用，其过滤方式有
18、表面过滤和深层过滤。表面过滤是过滤介质的孔道小于滤浆中颗粒的大小，过滤时固体颗粒被截留在介质表面，如滤纸与微孔滤膜的过滤作用。深层过滤是介质的孔道大于滤浆中颗粒的大小，但当颗粒随液体流入介质孔道时，靠惯性碰撞、扩散沉积以及静电效应被沉积在孔道和孔壁上，使颗粒被截留在孔道内。第27页，共35页，编辑于2022年，星期日（四）注射液的灌封滤液经检查合格后进行灌装和封口，即灌封。（五）注射液的灭菌与检漏灭菌 除采用无菌操作生产的注射剂外，一般注射液在灌封后必须尽快进行灭菌，以保证产品的无菌。灭菌与保持药物稳定性是矛盾的两个方面 检漏：灭菌后的安瓿应立即进行漏气检查。第28页，共35页，编辑于2022
19、年，星期日四、注射剂的质量检查 1可见异物2.不溶性微粒 3热原检查 4无菌检查 5其他检查 五、典型注射剂处方与制备工艺分析见教科书85、86页第29页，共35页，编辑于2022年，星期日第四节 输液一、概述输液（infusion solution）是由静脉滴注输入体内的大剂量（一次给药在100ml以上）注射液。二、输液的分类与质量要求电解质输液、营养输液、胶体输液、含药输液质量要求与注射剂要求基本相同，但不得添加任何抑菌剂三、输液的制备87页四、输液的质量检查见教科书88页第30页，共35页，编辑于2022年，星期日第五节 注射用无菌粉末一、概述注射用无菌粉末又称粉针，临用前用灭菌注射用水
20、溶解后注射，是一种较常用的注射剂型。二、注射用无菌分装产品 三、注射用冻干制品（一）冻干无菌粉末的制备工艺：由冷冻干燥原理可知，冻干粉末的制备工艺可以分为预冻、减压、升华、干燥等几个过程。（二）冷冻干燥中存在的问题及处理方法1含水量偏高 2喷瓶 3产品外形不饱满或萎缩 第31页，共35页，编辑于2022年，星期日第六节 眼用制剂一、概述凡是供洗眼、滴眼用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂，称为眼用制剂。主要以局部作用为主 二、吸收途径及影响吸收的因素 95页三、滴眼剂与洗眼剂 滴眼剂（eye drop）系指供滴眼用的澄明溶液或混悬液。对pH值、渗透压、无菌、澄明度、等都有一定要求。洗眼剂系将药物配成一定浓度的灭菌水溶液，供眼部冲洗、清洁用。如生理盐水，2%硼酸溶液等。其质量要求与注射液同。第32页，共35页，编辑于2022年，星期日四、眼用液体型制剂的制备见书96页五、滴眼剂处方及制备工艺分析 见书97页第33页，共35页，编辑于2022年，星期日第七节 其他灭菌与无菌制剂一、体内植入制剂 99页二、创面用制剂三、手术用制剂第34页，共35页，编辑于2022年，星期日第八节 灭菌与无菌制剂新进展第35页，共35页，编辑于2022年，星期日