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1、第三章第三章 灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂 q第一节概述q第二节注射剂q第三节注射剂的制备q第四节输液q第五节注射用无菌粉末q第六节眼用制剂q第七节其他灭菌与无菌制剂第一节 概述l灭菌与无菌制剂主要是指直直接接注注入入体体内内或或直直接接接接触触创创伤伤面面、粘粘膜膜等等的的一一类类制制剂剂。由于这类制剂直接作用于人体血液系统，在使用前必须保证处于无菌状态，因此，生产和贮存该类制剂时，对设备、人员及环境有特殊要求。1灭菌和灭菌法l（1）灭菌（sterilization）：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致致病病和和非非致病微生物致病微生物繁殖体和芽胞的手段（过程）。l（2）灭 菌
2、法（thetechniqueofsterilization）：系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。2无菌和无菌操作法l（1）无菌（sterility）：系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。l（2）无菌操作法（aseptictechnique）：系指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。3防腐和消毒l（1）防腐（antisepsis）：系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。l（2）消毒（disinfection）：系指用物理或化学
3、方法杀灭或除去病病原原微微生生物物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类中国药典对不同给药途径的药物制剂大体分为：规定无菌制剂和非规定无菌规定无菌制剂和非规定无菌制剂（即限菌制剂）。限菌制剂是指允制剂（即限菌制剂）。限菌制剂是指允许一定限量的微生物存在，但不得有规许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂。定控制菌存在的药物制剂。如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。1定义l根据药物制剂除去活微生物的制备工艺，将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。（1）灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽
4、胞的一类药物制剂。l（2）无菌制剂：系指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。2种类l药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括：l注注射射用用制制剂剂，如注射剂、输液、注射粉针等；l眼眼用用制制剂剂，如滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等；l植入型制剂植入型制剂，如植入片等；l创创面面用用制制剂剂，如溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等；l手术用制剂手术用制剂，如止血海绵剂和骨蜡等。二、灭菌与无菌技术l采用灭菌与无菌技术的主要目的是：杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。l药剂学中灭菌法可分
5、为三大类：即物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法。（一）物理灭菌技术l利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。l该技术包括干热灭菌、湿热灭菌、过滤灭菌法和射线灭菌。1干热灭菌法l系指在干燥环境中进行灭菌的技术。l（1）火焰灭菌法l（2）干热空气灭菌法。（1）火焰灭菌法l系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。该法灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌与用具的灭菌，不适合药品的灭菌。（2）干热空气灭菌法l系指用高温干热
6、空气灭菌的方法。该该法法适适用用于于耐耐高高温温的的玻玻璃璃和和金金属属制制品品以以及及不不允允许许湿湿气气穿穿透透的的油油脂脂类类（如如油油性性软软膏膏基基质质、注注射射用用油油等等）和和耐耐高高温温的的粉粉末末化化学学药药品品的的灭灭菌菌，不不适适于于橡橡胶胶、塑塑料料及及大大部部分药品的灭菌。分药品的灭菌。l在干燥状态下，由于热穿透力较差，微生物的耐热性较强，必须长时间受高热作用才能达到灭菌的目的。因此，干热空气灭菌法采用的温度一般比湿热灭菌法高。为了确保灭菌效果，一般规定为：135145灭菌35h；160170灭菌24h；180200灭菌0.51h。2湿热灭菌法l系系指指用用饱饱和和蒸
7、蒸气气、沸沸水水或或流流通通蒸蒸气气进进行行灭灭菌菌的的方方法法。由于蒸气潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，因此该法的灭菌效率比干热灭菌法高。是药物制剂生产过程中最常用的方法。湿热灭菌法热压灭菌法流通蒸气灭菌法低温间歇灭菌法1煮沸灭菌法（1）热压灭菌法l系系指指用用高高压压饱饱和和水水蒸蒸气气加加热热杀杀灭灭微微生生物物的的方方法法。该法具有很强的灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，适适用用于于耐耐高高温温和和耐耐高高压压蒸蒸气气的的所所有有药药物物制制剂剂，玻玻璃璃容容器器、金金属属容容器器、瓷瓷器器、橡橡胶塞、滤膜过滤器等胶塞、滤膜过滤器等。在一般情况下，热压灭菌法所需
8、的温度（蒸气表压）与时间的关系为：115（67kPa）、30min；121（97kPa）、20min；126（139kPa）、15min。在特殊情况下，可通过实验确认合适的灭菌温度和时间。影响湿热灭菌的主要因素有l1）微微生生物物的的种种类类与与数数量量：微生物的种类不同，耐热、耐压性能存在很大差异，不同发育阶段对热、压的抵抗力不同，其耐热、压的次序为芽胞繁殖体衰老体。微生物数量愈少，所需灭菌时间愈短。2）蒸气性质l饱和蒸气饱和蒸气l蒸气湿饱和蒸气l过热蒸气饱和蒸气热含量较高，热穿透力较大，灭菌效率高湿饱和蒸气因含有水分，热含量较低，热穿透力较差，灭菌效率较低过热蒸气温度高于饱和蒸气，但穿透力
9、差，灭菌效率低l应采用饱和蒸气。3）药品性质和灭菌时间l一一般般而而言言，灭灭菌菌温温度度愈愈高高，灭灭菌菌时时间间愈愈长长，药药品品被被破破坏坏的的可可能能性性愈愈大大。因此，在设计灭菌温度和灭菌时间时必须考虑药品的稳定性，即在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。4）其他l介介质质pH对对微微生生物物的的生生长长和和活活力力具具有有较较大大影影响响。一一般般情情况况下下，在在中中性性环环境境微微生生物物的的耐耐热热性性最最强强，碱碱性性环环境境次次之之，酸酸性性环环境境则则不不利利于于微微生生物物的的生生长长和和发发育育。介质中的营养成分愈丰富（如含糖类、蛋白质等），微生
10、物的抗热性愈强，应适当提高灭菌温度和延长灭菌时间。l使用热压灭菌柜时，为保证灭菌效率，应注意的事项是：l必须使用饱和蒸气；l必须排尽灭菌柜内空气l灭菌时间应以全部药液温度达到所要求的温度时开始计时l灭菌完毕后必须先停止加热，逐渐减压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸气，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开灭菌柜，1015min后全部打开。若有空气存在，压力表的指示压力并非纯蒸气压，而是蒸气和空气二者的总压，灭菌温度难以达到规定值。实验证明，加热蒸气中含有1%的空气时，传热系数降低60%。因此，在灭菌柜上往往附有真空装置，以便在通入蒸气前将柜内空气尽可能抽尽；（2）流通蒸气灭菌法l系指在常压下，采用
11、100流通蒸气加热杀灭微生物的方法。灭菌时间通常为3060min。该该法法适适用用于于消消毒毒及及不不耐耐高高热热制制剂剂的的灭灭菌菌。但不能保证杀灭所有的芽胞，是非可靠的灭菌法。（3）煮沸灭菌法l系指将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间通常为3060min。该该法法灭灭菌菌效效果果较较差差，常常用用于于注注射射器器、注注射射针针等等器器皿皿的的消消毒毒。必要时可加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。（4）低温间歇灭菌法l系指将待灭菌物置6080的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽胞发育成繁殖体，再次加热灭
12、菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽胞。该该法法适适合合于于不不耐耐高高温温、热热敏敏感感物物料料和和制制剂剂的的灭灭菌菌。其其缺缺点点是是费费时时、工工效效低低、灭灭菌菌效效果果差差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。3过滤灭菌法l系系指指采采用用过过滤滤法法除除去去微微生生物物的的方方法法。该该法法属属于于机机械械除除菌菌方方法法，该该机机械械称称为为除除菌菌过滤器过滤器。l该该法法适适合合于于对对热热不不稳稳定定的的药药物物溶溶液液、气气体、水等物品的灭菌。体、水等物品的灭菌。l常常用用的的除除菌菌过过滤滤器器有有：0.22m或或0.3m的的微微孔孔滤滤膜膜滤滤器器和和G6（号号）垂垂熔熔玻玻
13、璃璃滤滤器器。过滤灭菌应在无菌条件下进行操作，为了保证产品的无菌，必须对过滤过程进行无菌检测。4射线灭菌法l系系指指采采用用辐辐射射、微微波波和和紫紫外外线线杀杀灭灭微微生物和芽胞的方法。生物和芽胞的方法。l（1）辐辐射射灭灭菌菌法法：系指采用放射性同位素（60Co和137Cs）放射的射射线线杀灭微生物和芽胞的方法。l本本法法适适合合于于热热敏敏物物料料和和制制剂剂的的灭灭菌菌，常常用用于于维维生生素素、抗抗生生素素、激激素素、生生物物制制品品、中中药药材材和和中中药药制制剂剂、医医疗疗器器械械、药药用用包包装材料及药用高分子材料等物质的灭菌装材料及药用高分子材料等物质的灭菌。l其其特特点点是
14、是：不不升升高高产产品品温温度度，穿穿透透力力强强，灭灭菌菌效效率率高高；但但设设备备费费用用较较高高，对对操操作作人人员员存存在在潜潜在在的的危危险险性性，对对某某些些药药物物（特特别别是是溶溶液液型型）可可能能产产生生药药效效降降低低或或产生毒性物质和发热物质等。产生毒性物质和发热物质等。（2）微波灭菌法l采采 用用 微微 波波（频频 率率 为为 300 MHz300 kMHz）照照射射产产生生的的热热能能杀杀灭灭微微生生物物和和芽芽胞的方法胞的方法。l该该法法适适合合液液态态和和固固体体物物料料的的灭灭菌菌，且且对对固固体体物物料料具具有有干干燥燥作作用用。其特点是：微波能穿透到介质和物
15、料的深部，可使介质和物料表里一致地加热。（3）紫外线灭菌法l系指用紫外线紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽胞的方法。用于紫外灭菌的波长一般200300nm，灭菌力最强的波长为灭菌力最强的波长为254nm。该方法属于表面灭菌。l该该法法适适合合于于照照射射物物表表面面灭灭菌菌、无无菌菌室室空空气气；不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。（二）化学灭菌法l化化学学灭灭菌菌法法系系指指用用化化学学药药品品直直接接作作用用于于微生物而将其杀灭的方法。微生物而将其杀灭的方法。l对微生物具有触杀作用的化学药品称杀菌剂，可分为气体灭菌剂l液体灭菌剂1气体灭菌法l系系指指采采用用气气态态杀杀菌菌剂剂（如如环环
16、氧氧乙乙烷烷、甲甲醛醛、丙丙二二醇醇、甘甘油油和和过过氧氧乙乙酸酸蒸蒸气气等等）进行灭菌的方法。进行灭菌的方法。l该该法法特特别别适适合合环环境境消消毒毒以以及及不不耐耐加加热热灭灭菌菌的的医医用用器器具具、设设备备和和设设施施等等的的消消毒毒，亦亦用用于于粉粉末末注注射射剂剂，不适合对产品质量有损害的场合。同时应注意残留的杀菌剂和与药物可能发生的相互作用。2药液灭菌法l系系指指采采用用杀杀菌菌剂剂溶溶液液进进行行灭灭菌菌的的方方法法。该法常应用于其他灭菌法的辅助措施，适合于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用消毒液有：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%0.2%苯扎溴铵（新洁尔灭）溶液、酚或煤
17、酚皂溶液等。（三）无菌操作法l无无菌菌操操作作法法系系指指整整个个过过程程控控制制在在无无菌菌条条件件下下进进行行的的一一种种操操作作方方法法。该该法法适适合合一一些些不不耐耐热热药药物物的的注注射射剂剂、眼眼用用制制剂剂、皮皮试试液液、海海绵绵剂剂和和创创伤伤制制剂剂的的制制备备。按无菌操作法制备的产品，一般不再灭菌，但某些特殊（耐热）品种亦可进行再灭菌（如青霉素G等）。1无菌操作室的灭菌l（1）甲甲醛醛溶溶液液加加热热熏熏蒸蒸法法：该该方方法法的的灭灭菌菌较彻底，是常用的方法之一较彻底，是常用的方法之一。l液态甲醛甲醛蒸气进风道l无菌室l关闭密熏1224h清除甲醛蒸气l开启排风设备通入无菌
18、空气。加热夹层锅鼓风机室内湿度60%，温度2525%的氨水经加热（2）紫外线灭菌l是是无无菌菌室室灭灭菌菌的的常常规规方方法法，该该方方法法应应用用于于间间歇歇和和连连续续操操作作过过程程中中。一般在每天工作前开启紫外灯1h左右，操作间歇中亦应开启0.51h，必要时可在操作过程中开启（应注意操作人员眼、皮肤等的保护）。（3）液体灭菌l是是无无菌菌室室较较常常用用的的辅辅助助灭灭菌菌方方法法，主要采用3%酚溶液、2%煤皂酚溶液、0.2%苯扎溴铵或75%乙醇喷洒或擦拭，用于无菌室的空间、墙壁、地面、用具等方面的灭菌。2无菌操作l主主要要场场所所:无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜l无菌操作所用
19、的一切物品、器具及环境，均需按前述灭菌法灭菌l操操作作人人员员:进入无菌操作室前应洗澡，并更换已灭菌的工作服和清洁的鞋子，不得外露头发和内衣，以免污染。（四）灭菌参数（F值和F0值）l为了保证产品的无菌，有必要对灭菌方法的可靠性进行验证.lF与与F0值即可作为验证灭菌可靠性的参数值即可作为验证灭菌可靠性的参数。1D值l研究表明，微生物受高温、辐射、化学药品等作用时就要被杀灭，其杀灭速度符合一级过程，即：ll或lgNtlgN0-kt/2.303l式中，N0原有微生物数；Nt灭菌时间为t时残存的微生物数；k杀灭速度常数。lgNt对t作图得一直线1D值l令斜率的负倒数为D值，即：lD=2.303/k
20、=t/lgN0-lgNtl=t/(lg100-lg10)l在在一一定定温温度度下下，杀杀灭灭90%微微生生物物（或或残残存率为存率为10）所需的灭菌时间）所需的灭菌时间。lD值随微生物的种类、环境和灭菌温度变化而异。2Z值l灭菌条件不同，其灭菌速率也不同。当温度升高时，速度常数k增大，因而D值（灭菌时间）随温度的升高而减少。在一定温度范围内（100138）lgD与温度T之间呈直线关系。lZ=T1-T2/，l降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度。lgD2-lgD1lD2/D1=10T1-T2/Zl设Z=10，T1=110，T2=121。l按3-4式计算可得
21、：D2=0.079D1。l即110灭菌1min与121灭菌0.079min的灭菌效果相当。3F值l在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（equivalenttime）。F值常用于干热灭菌，以min为单位，其数学表达式为：4F0值l在一定灭菌温度（T）、Z值为10所产生的灭菌效果与121、Z值为10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。F0值目前仅限于热压灭菌。物理F0值的数学表达式为：也就是说，不管温度如何变化，t分钟内的灭菌效果相当于温度在121下灭菌F0分钟的效果，即它把所有温度下灭菌效果都转化成121下
22、灭菌的等效值。灭菌过程中不同时间的温度灭菌过程中不同时间的温度 时间（min）0123456789394041424344温度（）100102104106108110112115114115110108106102100按表15-3中数据用式15-11计算如下:三、空气净化技术 l空气净化技术是以创造洁净的空气为主空气净化技术是以创造洁净的空气为主要目的的空气调节措施要目的的空气调节措施。药物制剂行业中的空气净化需要生物洁净，即在除掉空气中的各种尘埃的同时除掉各种微生物等。药品的净化过程是在净化的空气环境中进行的防止药品受到污染、提高药品质量的重要措施之一。洁净洁净级别级别尘粒尘粒粒径粒径(m
23、)尘粒数尘粒数粒粒/英尺英尺3粒粒/L1000.51003.510000.510003510 0000.55.010000653502.3100 0000.55.0100000700350025洁净室标准洁净室标准层流空气净化技术l层流：是指空气流线呈平行，又称平行流或单向流。由于层流的流线为单一方向且相互平行，各流线间的尘粒不易从一个流线扩散到另一流线上去。层流常用于100级的洁净区。层流分为垂直层流与水平层流，垂直层流垂直层流以高效过滤器为送风口布满顶棚，地板全部做成回风口，使气流自上而下地流动。实现层流必须有足够的气速，以克服空气对流。水水平平层层流流以高效过滤器为送风口满布一侧壁面，对
24、应壁面为回风墙，气流以水平方向流动。乱流l乱流的气流具有不规则的运动轨迹，习惯上也称紊流。a、b形式可达到1000级，c、d可达到10000级，e形式只能达到10万级。第二节 注射剂 q一、概述q二、热原q三、注射剂处方组成q四、注射剂制备q五、注射剂的质量检查q六、处方举例一、概述q（一）、注射剂的定义q注注射射剂剂(Injection):系系指指药药物物制制成成的的供供注注入入体体内内的的灭灭菌菌或或无无菌菌溶溶液液、乳乳浊浊液液和和混混悬悬液液以以及及供供临临用用前前配配成成溶液的无菌粉末。溶液的无菌粉末。（二）分类q注射剂按分散系统可分四类q1、溶液型注射剂2、乳剂型注射剂3、混悬型注
25、射剂4、注射用无菌粉末（三）、注射剂的给药途径1、静脉注射2、脊椎腔注射3、肌内注射4、皮下注射注射于真皮和肌内之间软组织5、皮内注射注于表皮和真皮之间（四）、注射剂的特点 1、药效迅速作用可靠药效迅速作用可靠2、适用于不宜口服的药物适用于不宜口服的药物3、适用于不能口服给药的病人适用于不能口服给药的病人4、可以产生局部定位作用可以产生局部定位作用 注射剂也存在一些缺点 q1.使用不便且注射疼痛q2.制造过程复杂q要求一定的设备条件，生产费用较大，价格也较高（五）、注射剂的质量要求 1、无菌2、无热原3、澄明度4、安全性5、渗透压：渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。6、pH：注射剂的pH要求
26、与血液相等或接近，血液pH7.4，注射剂一般控制在49的范围内7、稳定性8、降压物质二、热原q1.热原的概念l2.热原的组成l3.热原的性质l4.污染热原的途径l5.热原的除去方法1.热原的概念67q热原热原(Pyrogens):是微生物的代谢产物是微生物的代谢产物。q大多数细菌都能产生，致致热热能能力力最最强强的的是是革革兰兰氏氏阴阴性性杆杆菌菌所所产产生生的的热热原原。因因不不排排除除体体外外，所所以以也也叫叫内内毒毒素素。霉菌甚至病毒也能产生热原q输输入入带带有有热热原原的的输输液液的的结结果果：体温升高，寒战，昏迷、危及生命。2.热原的组成q热原：热原：是是微微生生物物的的一一种种内内
27、毒毒素素，是是由由磷磷脂脂、脂脂多多糖糖和和蛋蛋白白质质所组成的复合物，其中脂脂多多糖糖是是内内毒毒素素的的主主要要成成分分，具有特别强的热原活性具有特别强的热原活性，q内毒素内毒素=热原热原=脂多糖脂多糖。3.热原的性质(1)耐热性耐热性在通常注射剂灭菌的条件下，不足以使热原破坏。(2)滤过性滤过性：热原体积小，一般滤器均可通过。(3)(3)水溶性水溶性 (4)(4)不挥发性不挥发性蒸馏法制备注射用水依据此性质，(5)(5)其它其它 能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂所钝化，超声波也能破坏热原。热原在60加热1小时不受影响，100也不会发生热解，18034小时，2503045分钟或6501分
28、钟可使热原彻底破坏。4.污染热原的途径(1)从溶剂中带入从溶剂中带入注射剂出现热原的主要原因。(2)从原辅料中带入从原辅料中带入(3)从容器、用具、管道和装置等带入从容器、用具、管道和装置等带入(4)制备过程中的污染制备过程中的污染(5)从输液器带入从输液器带入5.热原的除去方法q(1)高温法高温法:q(2)酸碱法酸碱法q(3)吸附法吸附法活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，使用较广。常用量为0.1%0.5%。(4)离子交换法离子交换法q(5)凝胶滤过去凝胶滤过去q(6)用反渗透法用反渗透法三、注射剂的处方组成l（一）注射用原料：注射用规格（一）注射用原料：注射用规格l（二）注射
29、用溶剂（二）注射用溶剂l（三）注射用附加剂（三）注射用附加剂l（四）注射剂的等渗与等张调节（四）注射剂的等渗与等张调节（二）注射用溶剂（二）注射用溶剂l1、注射用水、注射用水l2、注射用油、注射用油l3、其他注射用溶剂、其他注射用溶剂1、注射用水、注射用水(1)注射用水、纯化水、灭菌注射用水(2)注射用水的质量要求(3)注射用水的制备(1)注射用水、纯化水、灭菌注射用水A、几种水的概念B、几种水的用途C、几种水的区别A.几种水的概念q纯化水纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。q注射用水：注射用水：纯化水经蒸馏所得的水。q灭菌注射用水：灭菌注射
30、用水：注射用水经灭菌所得的水。B.几种水的用途l纯化水纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。注射用水注射用水为配制注射剂用的溶剂。灭菌注射用水灭菌注射用水主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。C.几种水的区别水的名称细菌热原澄明度纯化水注射用水通过检查灭菌注射用水通过检查通过检查通过检查(2)注射用水的质量要求q注射用水的质量要求在中国药典2000年版中有严格规定。q除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，必须通过热原检查。制备后12小时使用。（P64）(3)注射用水的制备lA、原水
31、的处理原水的处理l原水处理方法原水处理方法lB、蒸馏法制备注射用水蒸馏法制备注射用水离子交换法离子交换法电渗析法电渗析法反渗透法反渗透法塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器多效蒸馏水器多效蒸馏水器气压式蒸馏水器11-低浓度半透膜渗透2-高浓度反渗透12水走向2、注射用油注射用油的质量要求：注射用油的质量要求：:q注射用油应无异臭，无酸败味；色色泽泽不不得得深深于于黄黄色色6号标准比色液号标准比色液；在10时应保持澄明。q碘碘值值为为79128；碘碘值值说说明明油油中中不不饱饱和和键键的的多多少少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用q皂皂化化值值为为185200；皂皂化化值值表示油中游离脂肪酸和结
32、合成酯的脂肪酸的总量多少，可可看看出出油油的的种种类类和和纯度纯度。q酸酸值值不不大大于于0.56，酸酸值值说说明明油油中中游游离离脂脂肪肪酸酸的的多多少少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度q常用的油有芝麻油、大豆油、茶油常用的油有芝麻油、大豆油、茶油等3、其他注射用溶剂(一)乙醇(二)甘油(三)丙二醇(四)聚乙二醇(PEG)(五)二甲基乙酰胺(DMA)（三）、注射剂的附加剂（三）、注射剂的附加剂q为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。q常用的附加剂见表3-4（四）注射剂的渗透压调节l1)等渗溶液与等张溶液：l等渗溶液(Iso-o
33、smoticsolution)是指渗透压与血浆相等的溶液，l所谓等张溶液(Isotonicsolution)是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。l(2)冰点降低数据法：l冰点相同的稀溶液具有相同的渗透压，血浆的冰点为-0.52，因此任何溶液，只要其冰点降低0.52,即与血浆等渗lW=(0.52-a)/b。lW：100ml低渗溶液中需添加等渗调节剂的克数(%,g/ml)。a:未经调整的低渗溶液的冰点下降度。b:用以调整等渗的等等渗渗调调节节剂剂1%(g/ml)溶液的冰点下降度。举例l配制100ml2%的盐酸普鲁卡因溶液，需加
34、多少氯化钠，使成等渗溶液？lW=（0.52-0.24）/0.58=0.48（%）l提示：对于稀溶液，冰点下降度近似与溶液浓度成比例关系。l1%的盐酸普鲁卡因溶液冰点下降度是0.12则2%的盐酸普鲁卡因溶液冰点下降度是0.241%的氯化钠溶液冰点下降度是0.58若配制1000ml需多少氯化钠？1%的氯化钠溶液冰点下降度是0.58x%的氯化钠溶液冰点下降度是0.52X=0.9l(3)氯化钠等渗当量，即与1g药物呈等渗效应的氯化钠量。lX=0.009VEWlX：配制体积V的等渗溶液需加氯化钠的量。lV:欲配等渗溶液的体积lE：药物的等渗当量lW：配制用药物的重量l0.009为每毫升等渗氯化钠溶液中所
35、含氯化钠的量(g)l例如头孢噻吩钠的氯化钠等渗当量为0.24，若配制2%的头孢噻吩钠溶液100ml，欲使其等渗，需加入氯化钠多少？lX=0.0091000.242%100=l0.90.242=0.42g例2l配制2%盐酸普鲁卡因注射液150ml，应加多少NaCl？已知E=0.21l解：lX=0.009xV-EWlX=0.009x150-0.21x3=0.72(g)第三节 注射剂的制备 第三节 注射剂的制备l一、一、注射剂的容器和处理方法注射剂的容器和处理方法l二、注射液的配制与滤过二、注射液的配制与滤过l三、三、注射的灌封注射的灌封l四、四、注射剂的灭菌和检漏注射剂的灭菌和检漏l五、注射剂的质
36、量检查五、注射剂的质量检查l六、注射剂的举例六、注射剂的举例一、注射剂的容器和处理方法(一)注射剂容器种类和式样(二二)安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系(三三)安瓿的检查安瓿的检查(四四)安瓿的切割安瓿的切割(五)安瓿的洗涤与圆口与圆口(六六)安瓿的干燥或灭菌安瓿的干燥或灭菌(一)注射剂容器种类和式样有安安瓿瓿或或其其它它式式样样的的容容器器(如如青青霉霉素素小小瓶、输液瓶等瓶、输液瓶等)。q安瓿的式样安瓿的式样：有颈安瓿与粉末安瓿颈安瓿与粉末安瓿两种。q目目前前国国内内规规定定用用易易折折安安瓿瓿，即在安瓿上有一环或刻痕，此种安瓿又叫刻痕色点曲颈易折安瓿。
37、(二)安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系 qpH改改变变：若玻璃容器含有过多的游离碱将增高注射的pH值，。q玻玻璃璃容容器器若若不不耐耐水水腐腐蚀蚀，不不耐耐碱碱或或不不耐耐侵侵蚀蚀，在装入磺胺嘧啶钠等碱性较大的或枸椽酸钠、碳酸氢钠、氯化钙等钙钠盐类的注射液时往往灭菌后或长期贮存时发生“小白点”、“脱片”甚至产生混浊现象。q耐耐热热性性能能差差：则在熔封或加热灭菌后往往发生爆裂、漏气等现象。q安瓿根据它们的组成可分：安瓿根据它们的组成可分：中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃三种。中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃三种。q中性玻璃中性玻璃是低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性较好，作为pH接接近近中中性性或或弱弱酸酸
38、性性注注射射剂剂的的容容器器，如各种输液、葡萄糖注射液、注射用水等可以中性玻璃安瓿。q含含钡钡玻玻璃璃的的耐耐碱碱性性能能好好，可可作作碱碱性性较较强强注注射射剂剂的的容器容器，如磺胺嘧啶钠注射液(pH1010.5)。q含含锆锆玻玻璃璃系系含少量氧化锆的中性玻璃，具有更高的化学稳定性，耐耐酸酸、耐耐碱碱性性均均好好，不易受药液侵蚀，用于盛装如乳酸钠、碘化钠、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注射液。(三三)安瓿的检查安瓿的检查 q一般必须通过物理和化学检查。q物物理理检检查查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，具体要求及检查方法，可参照中华人民共和国国家标准(安瓿)。q化化学学检检查查：
39、玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查，可按有关规定的方法进行。q装装药药试试验验：必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚需作装药试验，证明无影响方能应用。(四四)安瓿的切割与圆安瓿的切割与圆口口 q手工切割适于小量生产，采用安瓿切割板，按规定长度调好砂石和档板之间的距离，采用半拉半揿动作折断瓶颈。q圆口系利用强烈火焰喷烘颈口截面，使熔融光滑。(五)安瓿的洗涤q安安瓿瓿可可先先灌灌瓶瓶蒸蒸煮煮，进进行行热热处处理理。一般使用离子交换水，质量较差的安瓿须用0.5%的醋酸水溶液，灌满后，以10030分钟热处理。此项操作在灭菌器内或热处理连动机内进行。q安瓿的常用洗涤方法安瓿的常用洗涤方
40、法:1.甩水洗涤法甩水洗涤法:5ml以下安瓶。以下安瓶。2.加加压压喷喷射射气气水水洗洗涤涤法法：气气-水水-气气-水水-器器(适适于大安瓶于大安瓶）。3、超声波洗涤(六六)安瓿的干燥或灭菌安瓿的干燥或灭菌 q烘箱内用烘箱内用120140温度干燥。温度干燥。q盛盛装装无无菌菌操操作作或或低低温温灭灭菌菌的的安安瓿瓿则则须须用用180干热灭菌一个半小时。干热灭菌一个半小时。q大量生产，现多采采用用隧隧道道式式烘烘箱箱，采用适当的辐射原件组成的远红外干燥装置，温度可达250350，一般350经5分钟，能达到安瓿灭菌的目的，而且安瓿极为洁净。q灭灭菌菌好好的的空空安安瓿瓿存存放放柜柜应应有有净净化化
41、空空气气保保护护，安瓿存放时间不应超过安瓿存放时间不应超过24小时小时。二、注射液的配制与滤过(一)注射液的配制1.原辅料的质量要求与投料计算原辅料的质量要求与投料计算q供注射用的原料药，必须符合中国药典2000年版所规定的各项杂质检查与含量限度。q在配制前，先将原料按按处处方方规规定定计计算算其其用用量量，如果注射剂在灭菌后含量有下降时，应酌情增加投料量。q如原料含有结晶水应注意换算，在计算处方时应将附加剂的用量一起算出，然后分别准确称量。称量时应两人核对。2.配制用具的选择与处理q大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅可以通蒸汽加热也可通冷水冷却。q可用玻璃、不锈钢配液缸，搪
42、瓷桶、聚氯乙烯、聚乙烯等容器。q调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。每次配液后，一定要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或75%乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。3.配制方法配液方式有两种：稀稀配配法法：是将原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度即所谓稀配法，原料质量好的可用此法。q浓浓配配法法：全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度，此法叫浓配法，溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去q不易滤清的药液：可加0.1%0.3%的活性炭或通过铺有炭层的布氏漏
43、斗。（二）注射剂的过滤滤器的种类与选择（1)垂垂熔熔玻玻璃璃滤滤器器（用硬质中性玻璃细粉烧结而成）。垂垂熔熔玻玻璃璃漏漏斗斗，垂垂熔熔玻玻璃璃滤滤球球和和垂垂熔熔玻玻璃滤棒三种璃滤棒三种。q垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精精滤滤或或膜膜滤滤器前的预滤。器前的预滤。q型型号号的的选选择择（73页），3号号和和G2多多用用于于常常压压滤滤过过，4号号和和G3可可用用于于减减压压或或加加压压滤滤过过，6号号和和G5、G6作无菌滤过。作无菌滤过。q（2）微孔滤膜：微孔滤膜在注射剂应用较多，微孔滤膜在注射剂应用较多，常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混
44、合酯膜、酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔滤膜等。聚碳酸酯膜、核微孔滤膜等。适合大生产精滤适合大生产精滤q（3）砂滤棒：价廉易得，适合大生产粗滤砂滤棒：价廉易得，适合大生产粗滤（3）.滤过装置qA.高位静压滤过装置q C.加压滤过装置B.减压滤过装置 减压滤过装置 加压滤过装置 三、注射的灌封l灌注药液和封口l灌注要求灌注要求：准确、不沾瓶、不污染l封口要求封口要求：严密、光滑、无尖头和小泡l(一一)手工灌封手工灌封 (二)机械灌封q移动齿档送安瓿；q灌注针头下降；q灌注药液入安瓿；q灌注针头上升后安瓿离开同时灌注器吸入药液。q四个动作顺序进行，而且必须协调，这主要通过主轴上的侧凸轮和灌注凸轮
45、来实现的。(三)通气问题 l不稳定、易氧化产品通入惰性气体，置换空气。l常用的有氮气和二氧化碳氮气和二氧化碳，l高纯度的氮可不经处理，纯度差的氮气处理：l二氧化碳处理：l通气时安瓿先通气，再灌注药液通气时安瓿先通气，再灌注药液，最后再通气。四、注射剂的灭菌和检漏(一)注射剂的灭菌q在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一一般般15ml安安瓿瓿可可用用流流通通蒸蒸气气灭灭菌菌10030分分钟钟，1020ml安瓿使用安瓿使用10045分钟。分钟。q灭菌时间还可根据情况延长或缩短。要求按灭菌效果F0值大于8进行验证。q注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成(一般一般12小时小时)。q凡能耐热的产品，
46、宜采用凡能耐热的产品，宜采用11530分钟灭菌分钟灭菌。(二)检漏q检漏一般应用一种灭菌检漏两用灭菌器。灭菌完毕后，稍开锅门，从进水管，放进冷水淋洗安瓿使温度降低，然后关紧锅门并抽气，灭菌器内压力逐渐降低。如有漏气安瓿，则安安瓿瓿内内空空气气也也被被抽抽出出。当真空度达到85.390.6kPa(640680mmHg)后，停止抽气。将颜料溶液吸入灭菌锅中至盖过安瓿后，然后关闭色水阀，放开气阀，再将色水抽回贮器中，开启锅门，将注射剂车架推出，淋洗后检查，剔剔去去带带色色的的漏漏气安瓿。气安瓿。五、注射剂的质量检查(一)澄明度检查：q白点白点：为原料或安瓿产生q纤维纤维：因环境污染所致；q玻屑玻屑：
47、由于割口灌封不当所造成。q我国对澄明度检查的要求：取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定。q国内生产的BY-1型澄明度检测仪可以用于澄明度检查，并可调节照度，使用方便。(二)热原检查q热原检查：各国药典法法定定的的方方法法为为家家兔兔法法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。q鲎鲎试试验验法法：鉴于家兔法费时较长，操作繁琐，近年来发展了体外热原试验法即鲎试验法，q其原理是利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素之间的凝集反应。鲎试验法 鲎试剂鲎试剂(一般一般0.10.2ml)供试品供试品(一般一般0.10.2ml)37 C水浴
48、中培育水浴中培育60分钟分钟观察结果观察结果q(三)无菌检查q(四)降压物质检查六、注射剂的举例l(一)盐酸普鲁卡因注射液l处方l0.5%2%盐酸普鲁卡因5.0g20.0g氯化钠8.0g4.0g0.1mol/L盐酸适量适量注射用水加到1000ml1000mlq(1)本品为酯类药物故易水解。保本品为酯类药物故易水解。保证本品稳定性的关键是调节证本品稳定性的关键是调节pH，本本品品pH应控制在应控制在3.55.0。灭菌温度。灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。不宜过高，时间不宜过长。q(2)氯化钠用于调节等渗及稳定本品制法：注射用水约800ml-氯化钠-搅拌溶解-加盐酸普鲁卡-溶解-加入0.1mol/
49、L的盐酸溶液调节pH-再加水至足量-搅匀-过滤-分装-中性玻璃容器中-10030分钟灭菌瓶装者可适当延长灭菌时间(10045分钟)。作用与用途；本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。维生素C注射液(抗坏血酸)q处方维生素C104g依地酸二钠0.05g碳酸氢钠49g亚硫酸氢钠2g注射用水加到1000mlq制法：q80%注射用水-通二氧化碳饱和-加维生素C溶解-分次缓缓加入碳酸氢钠-搅拌溶解-加入依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液-搅拌均匀-调节pH6.06.2-加二氧化碳饱和的注射用水至足量-垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过-溶液中通二氧化碳-二氧化碳或氮气流下灌封-100流流通通蒸蒸气气15
50、分钟灭菌。分钟灭菌。q注解：(1)维生素C分子中有烯二醇式结构，显强酸性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。q(3)本品稳定性与温度有关。，故以10015分钟灭菌为好。操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。第四节 输 液一、概述q（一一）概概 念念：输输 液液(infusion solution)：是是指指由由静静脉脉滴滴注注输输入入体体内内的的大大剂剂量量注注射射液液，它是注射剂一个分支。q由于其用量和给药方式与普通注射剂不同，故质量要求，生产工艺等均有一定差异，(二)输液的种类1.电解质输液：用以补充体内