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1、第一节镇静催眠药第一节镇静催眠药 S e d a t i v e-h y p n o t i c s 第1页/共101页2催眠药和镇静药催眠药和镇静药l催眠药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。引起类似正常睡眠状态的药物。l镇静药镇静药:使服用者处于安静或思睡状态使服用者处于安静或思睡状态的药物。的药物。l19981998年预计有年预计有21602160万美国人患有万美国人患有失眠，失眠，l在欧洲和日本为在欧洲和日本为30703070万。万。第2页/共101页3催眠镇静与剂量的关系催眠镇静与剂量的关系苯巴比妥的用法苯巴比妥的用法镇静镇静催眠催眠麻醉麻醉口服口服口服口服肌注肌注0.015-0.0
2、3g0.015-0.03g0.03-0.09g0.03-0.09g0.1-0.2g0.1-0.2g一日三次一日三次睡前服睡前服术前术前1/2-11/2-1小时小时小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量深度抑制深度抑制（麻醉）（麻醉）过量过量死亡死亡（自杀）（自杀）第3页/共101页4镇静催眠药的分类镇静催眠药的分类按化学结构分为三类 巴比妥类 苯二氮卓类 其它第4页/共101页5重点药物的学习内容重点药物的学习内容1 1，结构结构与命名与命名2 2，发现，发现3 3，合成，合成4 4，理化性质，理化性质5 5，作用，作用 和和 代谢代谢6 6，同类药物，同类药物7 7，构效关
3、系，构效关系1 1，结构结构与命名与命名第5页/共101页6主要授课内容主要授课内容1.异戊巴比妥2.地西泮第6页/共101页7异戊巴比妥异戊巴比妥AmobarbitalAmobarbitalam(yl)=戊基第7页/共101页8结构与命名结构与命名 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione第8页/共101页9添加氢添加氢5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione第9页/
4、共101页10添加氢（添加氢（Added HydrogenAdded Hydrogen）5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）。由定位号和H，加上圆括号 紧接在结构特征定位号的后面 第10页/共101页11结构特点结构特点环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和异戊基双取代第11页/共101页12发现发现巴比妥 1903年苯巴比妥 1912年 用于临床2500种 巴比妥类化合物被合成和研究约50种 在市面上销售第12页/共101页13合成合成反
5、向合成法反向合成法类型反应法类型反应法第13页/共101页14巴比妥类药物的合成通法巴比妥类药物的合成通法丙二酸二乙酯的合成方法第14页/共101页15理化性质理化性质1，酸性2，水解性3，鉴别反应与金属离子反应第15页/共101页16理化性质理化性质-酸性酸性pKa 7.8 溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液第16页/共101页17异戊巴比妥钠异戊巴比妥钠易溶于水，可作注射用药水溶液呈碱性10%钠盐水溶液 pH 9.5 第17页/共101页18异戊巴比妥钠与酸反应异戊巴比妥钠与酸反应水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出Amobarbital沉淀。H2CO3的 pKa 值 3.9，6.35异戊
6、巴比妥的pKa 7.9 第18页/共101页19理化性质理化性质-水解性水解性酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解第19页/共101页20水解速度与温度水解速度与温度水解速度与温度有关 10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22%如于1贮存，二个月基本无变化第20页/共101页21注射剂使用注意注射剂使用注意为避免注射剂水解失效 不能预先配制 进行加热灭菌 须制成粉针剂，临用时溶解 第21页/共101页22理化性质理化性质-鉴别反应鉴别反应与金属离子反应（铜、汞、银）a,与铜盐作用能产生紫色络合物（类似双缩脲的反应）第22页/共101页23硝酸汞试液作用硝酸汞试液作用b,硝酸汞试液作用 白色
7、胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中 第23页/共101页24作用作用作用于网状兴奋系统的突触传递过程 通过抑制上行激活系统的功能，使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠及抗惊厥作用第24页/共101页25临床应用临床应用长时间催眠药 治疗癫痫大发作 第25页/共101页26药物代谢药物代谢部分在肝脏代谢氧化成 5-(3-羟基-3-甲基丁基)5-乙基巴比妥 成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物 排出体外 第26页/共101页27其它巴比妥类药物其它巴比妥类药物类型 药物名称 长时 巴比妥 苯巴比妥 中时 异戊巴比妥 环己烯巴比妥 短时 司可巴比妥 戊巴比妥 超短时 己锁巴比妥 硫喷妥钠第27页/共101页
8、28长效巴比妥长效巴比妥巴比妥巴比妥苯巴比妥苯巴比妥第28页/共101页29中效巴比妥中效巴比妥异戊巴比妥异戊巴比妥环己烯巴比妥环己烯巴比妥第29页/共101页30短效巴比妥短效巴比妥戊巴比妥戊巴比妥司可巴比妥司可巴比妥第30页/共101页31超短效巴比妥超短效巴比妥己锁巴比妥己锁巴比妥硫喷妥硫喷妥第31页/共101页32 巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位次甲基上的两个氢原子 被取代后才呈现活性 第32页/共101页33巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系5位不同基团取代成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢-药物的理化性质作用时间长短-药物的体内代谢速度
9、 第33页/共101页34构效关系构效关系（1）、解离常数（2）、脂水分配系数（3）、体内的代谢过程第34页/共101页35药物的分子和离子形式药物的分子和离子形式应有适当的解离度以分子形式透过生以分子形式透过生物膜物膜以离子形式产生作以离子形式产生作用用第35页/共101页36解离度与药效的关系解离度与药效的关系影响进入脑内药物的量影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 在生理在生理pH7.4pH7.4的条件下体内解离度的条件下体内解离度第36页/共101页37巴比妥类的巴比妥类的pKapKa与解离率与解离率 pKa 未解离%巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸 3.75 0.02苯巴比妥
10、7.40 50丙烯巴比妥 7.7 66.61异戊巴比妥 7.9 75.97戊巴比妥 8.0 79.92己琐巴比妥 8.4 90.91第37页/共101页38巴比妥酸无活性巴比妥酸无活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用 p pKa Ka 未解离百分率未解离百分率巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.054.12 0.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3.75 0.023.75 0.02第38页/共101页39巴比妥酸易解离的解释巴比妥酸易解离的解释第39页/共101页40药物应有合适的解离度药物应有合适的解离度分子态易于吸收及进入大脑中枢发挥作用Ph
11、enobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91%Hexobarbital的作用比Phenobarbital快。第40页/共101页41作用与脂水分配系数的关系作用与脂水分配系数的关系药物具有一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜 第41页/共101页42脂水分配系数脂水分配系数脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇非水相常用正辛醇第42页/共101页43脂水分配系数与吸收脂水分配系数与吸收第43页/共101页445 5位
12、双取代基的总碳数位双取代基的总碳数总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用第44页/共101页45起效快的结构特点起效快的结构特点碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用 在酰亚胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。Hexobarbital pKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用 第45页/共101页46Thiopental SodiumThiopental Sodium将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快 针尖麻醉针尖麻醉第46页/共101页
13、47代谢与药物持续作用时间代谢与药物持续作用时间易代谢 药物作用时间短 不易代谢 药物作用时间长第47页/共101页48不易氧化可长效不易氧化可长效5位取代基的氧化巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长由于不易被氧化，不易排泄 第48页/共101页49短效巴比妥的结构特点短效巴比妥的结构特点5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速 主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短 第49页/共101页50重点药物的学习内容重点药物的学习内容1，结构与命名2，发现3，合成4，理化性质5，作用 和 代谢6，同类药物7，构效关系第50页/共101页51法国停止苯巴比妥用
14、于非癫痫适应症法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症 自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。苯巴比妥用于癫痫的疗效是没有争议的，但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。第51页/共101页52第52页/共101页53地西泮地西泮DiazepamDiazepam安定安定苯甲二氮卓苯甲二氮卓第53页/共101页54结构与命名结构与命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one第
15、54页/共101页55定定 位位 氢氢（Located Located Hydrogen,Hydrogen,Indicated Indicated HydrogenHydrogen）-2H-置于环系前，表示环上饱和元素的位置 还可指示主要功能基 第55页/共101页56定位氢（指示氢）定位氢（指示氢）Indicated hydrogen1 1H H-吡咯吡咯2 2H H-吡咯吡咯3 3H H-吡咯吡咯第56页/共101页57定位氢定位氢2H-卓酮1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮第57页/共101页58定位氢定位氢 vs vs 添加氢添加氢应用应用格式
16、格式添添加加氢氢 定定位位氢氢在环系上为了提供结构特征而在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个添加的两个氢中的一个不是结构位置上的那一个不是结构位置上的那一个由定位号和由定位号和H H，加，加上圆括号，紧接在上圆括号，紧接在结构特征定位号的结构特征定位号的后面后面 由定位号和由定位号和H H置于环系之前置于环系之前确定环上饱和元素位置，确定环上饱和元素位置，还可指示主要功能基还可指示主要功能基 第58页/共101页59结构特点结构特点苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环并合 的母核第59页/共101页60发现发现-氯氮卓氯氮卓(利眠宁利眠宁)Chlordiazepoxide（Librium
17、），第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物From bench第60页/共101页61发现发现-ChlordiazepoxideChlordiazepoxide的结构简化的结构简化分子中氧和脒结构，不是活性的必要部分。结构简化 发现本品第61页/共101页62作用特点作用特点较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物第62页/共101页63合成合成第63页/共101页64理化性质理化性质1，水解性第64页/共101页65理化性质理化性质-水解性水解性具酰胺及烯胺结构 第65页/共101页66可逆性水解可逆性水解在体温和酸性条件下，在体温和酸性
18、条件下，4 4、5 5位间开环位间开环 在中性时，重新环合在中性时，重新环合 第66页/共101页67体内的水解与开环体内的水解与开环在胃酸作用下，4，5位间开环 进入碱性的肠道，又闭环成原药 4，5位间开环，不影响药物的生物利用度 第67页/共101页68针对针对1 1，2 2位水解的研究位水解的研究在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行 （如-NO2或三唑环等）硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关 第68页/共101页69前体药物前体药物RO-7355 地西泮的水溶性前体药物 在体内经肽酶代谢成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用 第69页/共1
19、01页70药物作用药物作用发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症 第70页/共101页71作用靶点作用靶点中枢的苯二氮卓受体分布与中枢抑制性递质-氨基丁酸（GABA）的GABAA受体的分布基本一致 第71页/共101页72作用靶点作用靶点增强GABA神经传递功能和突触抑制效应 还能增强GABA与GABAA受体相结合的作用 GABA受体是氯离子通道的门控受体当与GABA结合时，Cl-通道开放，Cl-内流使神经细胞超极化，产生抑制效应 第72页/共101页73作用靶点作用靶点苯二氮卓通过促进GABA与GABAA受体的结合使Cl-通道开放的频率增加，更多的Cl-内流。第7
20、3页/共101页74药物代谢药物代谢在肝脏进行 官能团化反应去甲基（NHCH3）C-3的羟基化，结合反应羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出 第74页/共101页75构效关系构效关系七元亚胺内酰胺环为活七元亚胺内酰胺环为活性必需结构性必需结构7 7位和位和5 5位苯环的位苯环的C-2C-2位引位引入吸电子取代基，能显著入吸电子取代基，能显著增强活性增强活性7 7位和位和1 1，2 2位有强的吸电子基团（如位有强的吸电子基团（如-NO-NO2 2或三或三唑环等）存在时，水解反应几乎都在唑环等）存在时，水解反应几乎都在4 4，5 5位位上进行。安定作用增强上进行。安定作用增强第75页/共101页76其
21、它苯二氮卓类镇静催眠药物其它苯二氮卓类镇静催眠药物氯氮平氯氮平第76页/共101页77其它苯二氮卓类镇静催眠药物其它苯二氮卓类镇静催眠药物地西泮地西泮替马西泮替马西泮奥沙西泮奥沙西泮第77页/共101页78其它苯二氮卓类镇静催眠药物其它苯二氮卓类镇静催眠药物氟西泮氟西泮劳拉西泮劳拉西泮第78页/共101页79其它苯二氮卓类镇静催眠药物其它苯二氮卓类镇静催眠药物硝西泮硝西泮氟硝西泮氟硝西泮第79页/共101页80其它苯二氮卓类镇静催眠药物其它苯二氮卓类镇静催眠药物溴替唑仑溴替唑仑三唑伦三唑伦第80页/共101页81第81页/共101页82奥沙西泮（奥沙西泮（OxazepamOxazepam）去甲
22、羟安定去甲羟安定第82页/共101页83OxazepamOxazepam的由来的由来第83页/共101页84OxazepamOxazepam的作用的作用很好的催眠、镇静活性 C-3为手性中心，具旋光右旋体的作用 左旋体 第84页/共101页85代谢物研究发现的镇静催眠药代谢物研究发现的镇静催眠药奥沙西泮奥沙西泮替马西泮替马西泮劳拉西泮劳拉西泮第85页/共101页86第86页/共101页87三唑仑三唑仑TriazolamTriazolam1，2位有强的吸电子基团（三唑环等）水解反应几乎都在4，5位上进行 第87页/共101页88Chemical name of TriazolamChemical
23、 name of Triazolam1-甲基-8-氯-6-（2-氯苯基）-4H-1，2，4-三氮唑4，3-a1，4-苯并二氮杂卓第88页/共101页89TriazolamTriazolam结构特点结构特点1，2位并合而成 在苯二氮卓的1，2位 并入三唑环 增强了 药物与受体的亲和力 和代谢稳定性 从而增强了药物生理活性第89页/共101页90TriazolamTriazolam结构类似的药物结构类似的药物艾司唑仑艾司唑仑阿普唑仑阿普唑仑第90页/共101页91噻唑置换苯得的药物噻唑置换苯得的药物依替唑仑依替唑仑溴替唑仑溴替唑仑第91页/共101页92第92页/共101页93唑吡坦唑吡坦Zolp
24、idemZolpidem新结构类型第93页/共101页94唑吡坦的介绍唑吡坦的介绍第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 用酒石酸盐 第94页/共101页95作用靶点作用靶点选择性地与苯二氮卓w1受体亚型结合，与w2、w 3受体亚型亲和力很差第95页/共101页96体内代谢体内代谢口服给药后迅速吸收（first-pass effect）代谢（氧化）第96页/共101页97作用作用具较强的镇静、催眠作用 对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性 第97页/共101页98唑吡坦的结构改造（唑吡坦的结构改造（me-to
25、o)me-too)阿吡坦（阿吡坦（AlpidemAlpidem）第98页/共101页99ZolpidemZolpidem与与AlpidemAlpidem的比较的比较 Zolpidem w1受体亚型的 完全激动剂 内在活性高 镇静、催眠 AlpidemAlpidem w1 w1受体亚型的受体亚型的部分激动剂部分激动剂内在活性低内在活性低抗焦虑抗焦虑第99页/共101页100差异发生的原因差异发生的原因结构上基团改变，导致理化性质发生较大变化 理化性质决定了药物进入靶器官的速度、分布量 导致药物到达受体部位的浓度低，因而在不同时期内产生不同作用 代谢方式也不同 第100页/共101页101感谢您的观看！第101页/共101页