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1、精神分裂症的药物治疗精神分裂症的药物治疗 左笑丛左笑丛中南大学湘雅三医院药学部中南大学湘雅三医院药学部E-mail:E-mail: 这是一个真人真事的传奇故事。故这是一个真人真事的传奇故事。故事的原型是数学家小约翰事的原型是数学家小约翰-福布斯福布斯-纳纳什什(Jr.John Forbes Nash)。英俊而。英俊而又十分古怪的纳什早年就作出了惊人又十分古怪的纳什早年就作出了惊人的数学发现，开始享有国际声誉。但的数学发现，开始享有国际声誉。但纳什出众的直觉受到了精神分裂症的纳什出众的直觉受到了精神分裂症的困扰，使他向学术上最高层次进军的困扰，使他向学术上最高层次进军的辉煌历程发生了巨大改变。面
2、对这个辉煌历程发生了巨大改变。面对这个曾经击毁了许多人的挑战，纳什在深曾经击毁了许多人的挑战，纳什在深爱着的妻子艾丽西亚的相助下，毫不爱着的妻子艾丽西亚的相助下，毫不畏惧，顽强抗争。经过了几十年的艰畏惧，顽强抗争。经过了几十年的艰难努力，他终于战胜了这个不幸，并难努力，他终于战胜了这个不幸，并于于1994年获得诺贝尔经济学奖。年获得诺贝尔经济学奖。主要内容主要内容一、精神分裂症概述：一、精神分裂症概述：概念、流行病学概况概念、流行病学概况及危害、病因和发病机制、诊断标准、分型及危害、病因和发病机制、诊断标准、分型二、治疗原则二、治疗原则三、抗精神病药物分类三、抗精神病药物分类四、药物治疗方案四
3、、药物治疗方案五、常见药物不良反应的处理五、常见药物不良反应的处理1.精神分裂症概念精神分裂症概念 精神分裂症（schizophrenia）是一组病因未明的精神病，多起病于青壮年，常缓慢起病，具有思思维维、情情感感、行行为为等多方面障碍，及精神活动与环境之间不协调。通常意识清晰，智能尚好，有的病人在疾病过程中可出现认知功能损害。自然病程多迁延，呈反复加重或恶化，但部分病人可保持痊愈或基本痊愈状态。第一节第一节 精神分裂症概述精神分裂症概述2.流行病学概况流行病学概况世界卫生组织估计，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.88.4。美国的研究，终身患病率高达13。每年新发病例，即年发病率为0.22
4、左右。尽管2/3的患者需住院治疗，但仅一半的精神分裂症患者获得治疗。1982年国内开展的12地区精神疾病流行病学调查，其中精神分裂症的终身患病率为5.69(1985年发表)，1994年进行的12年随访，上升为6.55(1998年发表)，而且，15岁以上人口中，城市的精神分裂症患病率显著高于农村，前者为7.11，后者为4.26。3.精神分裂症的危害精神分裂症的危害患病率高患病率高：世界平均水平约1%，中国 6.55（女 男，城市农村）住院率高住院率高：占精神科住院患者的2/3复发率高复发率高：首次发作的精神分裂症患者，5年内的复 发率超过80，中断药物治疗者的复发 风险是持续药物治疗者的5倍。致
5、残率高致残率高：主要构成精神残疾生物学因素生物学因素生物学因素生物学因素遗传因素遗传因素神经病理学及脑发育异常神经病理学及脑发育异常神经生化方面的异常神经生化方面的异常（1)多巴胺假说多巴胺假说（2)氨基酸类神经递氨基酸类神经递质假说质假说（3)5-羟色胺假说羟色胺假说子宫内感染与产伤子宫内感染与产伤躯体疾病躯体疾病心理、社会因素心理、社会因素心理、社会因素心理、社会因素人格特征人格特征应激（生活事件）应激（生活事件）发发病病4 精神分裂症的病因和发病机制精神分裂症的病因和发病机制躯体疾病导致精神障碍的四种情况躯体疾病导致精神障碍的四种情况躯体疾病因素躯体疾病因素躯体疾病因素躯体疾病因素神经内
6、科疾病：神经内科疾病：变性疾病变性疾病(如帕金森氏病如帕金森氏病,Huntington,Huntingtons s大舞蹈病大舞蹈病和肝豆状核变性等和肝豆状核变性等),),一些脱髓鞘疾病一些脱髓鞘疾病(如多发性硬化如多发性硬化,肌萎缩性侧索硬化肌萎缩性侧索硬化),),中枢神经系统的感染中枢神经系统的感染(如单纯性或带状疱疹性脑炎如单纯性或带状疱疹性脑炎,神经性梅毒神经性梅毒)。神经外科疾病：神经外科疾病：脑肿瘤，脑外伤。脑肿瘤，脑外伤。内科疾病：内科疾病：甲亢甲亢,甲减，系统性红斑狼疮甲减，系统性红斑狼疮,甲状腺疾病甲状腺疾病,肾上腺皮质疾肾上腺皮质疾病病,垂体病垂体病,肾功能衰竭所致尿毒症性脑
7、病肾功能衰竭所致尿毒症性脑病,低血糠和糖尿病所致的酮症酸低血糠和糖尿病所致的酮症酸中毒中毒,营养性障碍营养性障碍(如维生素如维生素B1,B12B1,B12缺乏引起的疾病缺乏引起的疾病)。重金属中毒：重金属中毒：汞中毒，铅中毒，锰中毒，铊中毒。汞中毒，铅中毒，锰中毒，铊中毒。精神分裂症发病的神经生化基础精神分裂症发病的神经生化基础 多巴胺（多巴胺（DADA）假说）假说:多巴胺多巴胺是神经系统中重要的兴奋性神经递质兴奋性神经递质。20世纪60年代提出了精神分裂症的多巴胺假说，认为精神分裂症患者中枢DA功能亢进。典型抗精神病药物均是通过阻断DA受体发挥治疗作用的，研究还进一步证实其效价与D2受体的亲
8、和力有关。脑内多巴胺能神经元的分布主要有四条通路：中脑边缘系统：中脑边缘系统：起始于中脑，止于嗅脑和其他边缘叶皮质，这些部位的D2受体密集，与精神病的幻觉幻觉,妄想妄想有关，抗精神病药物控制精神病性症状就是阻滞了该部位的D2受体。中脑皮层系统中脑皮层系统：与认知、交往、应激反应有关。中脑皮质通路多巴胺功能低下功能低下，表现为阴性症状、认知损害和心境障碍阴性症状、认知损害和心境障碍。抗精神病药物适度阻断其功能可缓解精神症状，过度阻断可致静坐不能。精神分裂症发病的神经生化基础精神分裂症发病的神经生化基础 多巴胺（多巴胺（DADA）假说）假说:黑质纹状体系统：黑质纹状体系统：起始于中脑黑质，止于纹状
9、体，是锥体外系统中的一个重要组成部分。黑质致密区尾核壳核苍白球与纹状体局部Ach神经元回路关系密切；DA-ADA-Achch动态平衡动态平衡关系，调节全身肌肉紧张度。抗精神病药物的锥体外系不良反应(EPS)是由于D2受体被阻滞所产生。结节漏斗系统结节漏斗系统：胞体位于丘脑下部，止于正中隆起，调节调节垂体的内分泌功能垂体的内分泌功能。催乳素的分泌是受D2受体与5-HT2受体的调节，D2D2受体抑制催乳素分泌受体抑制催乳素分泌,而5-HT2受体促使催乳素分泌,给予典型的抗精神病药治疗时由于多巴胺D2受体被阻滞,则催乳素分泌增加,分泌增加的程度与D2受体被阻滞强度有关。多巴胺假说的更新精神分裂症中枢
10、多巴胺功能的活跃可能并非由精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度或代谢增加，而是于其浓度或代谢增加，而是多巴胺受体的敏感多巴胺受体的敏感性增加性增加DADA受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临床症状群有关症不同的临床症状群有关原发性前额叶原发性前额叶DADA功能降低功能降低引起阴性症状引起阴性症状继发性皮质下继发性皮质下DADA系统脱抑制、系统脱抑制、DADA功能亢进功能亢进引起阳性症状引起阳性症状多巴胺假说的更新 DADA阻断药物对精神分裂症有治疗作用，阻断药物对精神分裂症有治疗作用，经典抗精神病药经典抗精神病药主要阻断主要阻断DA
11、DA传递。传递。经典抗精神病药经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重甚至加重阴性症状。阴性症状。D1D1受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制，而受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制，而D2D2受体受体的激动作用与谷氨酸能系统的作用相一致，有行为激活的激动作用与谷氨酸能系统的作用相一致，有行为激活作用。作用。精神分裂症患者前额叶皮质精神分裂症患者前额叶皮质5-HT5-HT能机制的改变能机制的改变，表明大，表明大脑皮层脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致，从而导致DADA能活能活动亢进。动亢进。多巴胺假说的缺陷 精神分裂症患者脑内
12、精神分裂症患者脑内DADA的量并不总是很高；的量并不总是很高；尸检和正电子发射断层摄影研究对精神分裂症尸检和正电子发射断层摄影研究对精神分裂症患者脑组织中患者脑组织中DADA受体表达的研究也未得到一致受体表达的研究也未得到一致的结果；的结果；非典型抗精神病药物，如非典型抗精神病药物，如氯氮平，对氯氮平，对DADA受体的受体的抑制作用很弱，但对精神分裂症的阴性和阳性抑制作用很弱，但对精神分裂症的阴性和阳性症状都有较好的疗效症状都有较好的疗效。DADA对精神分裂症的作用对精神分裂症的作用似乎更集中在参与疾病的阳性症状上。似乎更集中在参与疾病的阳性症状上。5-HT与抗精神病药5050年代有人提出精神
13、分裂症与大脑年代有人提出精神分裂症与大脑5-HT5-HT异常有关异常有关5-HT5-HT是一种重要单胺递质是一种重要单胺递质,与心境障碍、焦虑、自杀、精神分裂症与心境障碍、焦虑、自杀、精神分裂症的病因学有关的病因学有关精神分裂症患者前额叶皮质精神分裂症患者前额叶皮质5-HT5-HT能机制的改变，表明大脑皮层无法能机制的改变，表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致对皮层下进行适当的抑制，从而导致DADA能活动亢进能活动亢进阴性症状由阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元边缘系统多巴胺能神经元的激发点火受到抑制所致，而的激发点火受到抑制所致，而对对5-HT25-HT2的拮抗的拮抗能能恢复多巴胺
14、能神经元恢复多巴胺能神经元的这一的这一功能功能，从而，从而改善阴性症改善阴性症状状来治疗精神分裂症来治疗精神分裂症对对黑质纹状体黑质纹状体DADA拮抗可致拮抗可致EPSsEPSs，而对，而对5-HT25-HT2的拮抗解除了其对的拮抗解除了其对DADA的抑的抑制，使制，使DADA的释放轻度增加，抵消了部分的释放轻度增加，抵消了部分DADA拮抗作用，减少拮抗作用，减少EPSsEPSs。5-HT2A受体的重要性5-HT2A受体是非典型抗精神病药和抗抑郁药主受体是非典型抗精神病药和抗抑郁药主要作用位点要作用位点阴性症状与阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关功能亢进可能有关阻滞阻滞5-HT2A可以减少
15、可以减少EPSs致幻剂致幻剂LSD与与5-HT2A有高度选择性结合有高度选择性结合阻滞阻滞5-HT2A可以提高可以提高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑兴奋性，改善抑郁及焦虑DA和5-HT假说之间的联系u5-HT2A拮抗剂能使拮抗剂能使DA神经元的电生理特性恢复从而改善阴性神经元的电生理特性恢复从而改善阴性症状症状u5-HT2A拮抗剂能使拮抗剂能使PCP诱发的诱发的DA功能紊乱恢复功能紊乱恢复u5-HT2A拮抗剂能使黑质纹状体拮抗剂能使黑质纹状体DA释放轻度增加减少释放轻度增加减少EPSsu5-HT2A/D2平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药重要标志平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药重要标志u
16、SDAs通过选择性通过选择性阻断纹状体、前额叶阻断纹状体、前额叶5-HT2A来增加来增加DA释放释放5.精神分裂症的诊断标准（精神分裂症的诊断标准（1）中国精神疾病分类方案与诊断标准第三版中国精神疾病分类方案与诊断标准第三版【CCMD-3CCMD-3】诊断标准诊断标准（一）症状标准；（二）严重程度标准（三）病程标准；（四）排除标准【症状标准症状标准】至少有下列2项，并非继发于意识障碍、智能障碍、情感高涨或低落，单纯型分裂症另规定：(1)反复出现的言语性幻听；(2)原发性妄想（包括妄想知觉，妄想心境）或其他荒谬的妄想；(3)被动、被控制，或被洞悉体验；5.精神分裂症的诊断标准（精神分裂症的诊断标
17、准（1）(4)明显的思维松弛、思维破裂、言语不连贯，或思维贫乏或思维内容贫乏；(5)思想被插入、被撤走、被播散、思维中断，或强制性思维(6)思维逻辑倒错、病理性象征性思维，或语词新作；(7)情感倒错，或明显的情感淡漠；(8)紧张综合征、怪异行为，或愚蠢行为；(9)明显的意志减退或缺乏。5.精神分裂症的诊断标准（精神分裂症的诊断标准（2-3）二、二、【严重程度标准严重程度标准】自知力障碍，并有社会功能严重受损或无法进行有效交谈。三、三、【病程标准病程标准】(1)符合症状标准和严重标准至少已持续1个月，单纯型另有规定。(2)若同时符合分裂症和情感性精神障碍的症状标准，当情感症状减轻到不能满足情感性
18、精神障碍症状标准时，分裂症状需继续满足分裂症的症状标准至少2周以上，方可诊断为分裂症。5.精神分裂症的诊断标准（精神分裂症的诊断标准（4）四、四、【排除标准排除标准】排除器质性精神障碍，及精神活性物质和非成瘾物质所致精神障碍。尚未缓解的分裂症病人，若又罹患本项中前述两类疾病，应并列诊断。6 精神分裂症分型（精神分裂症分型（1）以临床现象学为基础进行分型：单纯型、青春型、紧张型、偏执型。单纯型、青春型、紧张型、偏执型。（1 1）单纯型）单纯型：本型占住院病人的1%-4%。青少年起病，缓慢隐袭，持续进展。临床特点：日益加重的孤僻、被动、活动减少，生活懒散，情感逐渐淡漠、行为退缩，脱离现实，逐渐人格
19、衰退，一般无幻觉、妄想。病程至少2年，治疗效果差，预后不良。6 精神分裂症分型（精神分裂症分型（1）（2 2）青春型）青春型 本型占住院病人的10%左右，青春期起病，急性或亚急性起病。临床特点：语言增多，内容荒谬离奇，想入非非，思维凌乱，甚至破裂，情感改变突出，肤浅、不协调、喜怒无常，表情做作，幼稚、愚蠢。幻觉妄想片段不固定。阴性症状出现早，发展迅速，预后不良，易出现过早衰退。6 精神分裂症分型（精神分裂症分型（1）（3 3）紧张型）紧张型 本型占住院病人的10%左右，青年或中年起病，急性起病，病程呈发作性。临床特点：紧张性兴奋和紧张性木僵，两者可交替出现。自发缓解较其他类型多，预后较好，对治
20、疗敏感。6.精神分裂症分型（精神分裂症分型（1）（4 4）偏执型（妄想型）偏执型（妄想型）本型占住院病人的50%以上，起病年龄较晚，多在青壮年或中年起病，起病形式缓慢，妄想逐渐形成。妄想内容以关系、被害为主，伴有幻听。治疗效果尚好。6 精神分裂症分型（精神分裂症分型（2）以生物学与现象学相统一的观点，将精神分裂症依据阳性、阴性症状群进行分型：型精神分裂症：型精神分裂症：以阳性症状为特征，对抗精神病药物反应良好，无认知功能改变，预后良好，生物学基础是多巴胺功能亢进；型精神分裂症：型精神分裂症：以阴性症状为主，对抗精神病药物反应差，伴有认知功能改变，预后差，脑细胞丧失退化（额叶萎缩），多巴胺功能没
21、有特别变化；混合型精神分裂症：混合型精神分裂症：不符合型和型精神分裂症的标准或同时符合的患者。精神分裂症症状演变趋势精神分裂症症状演变趋势 病程病程时间时间阳性症状阳性症状阴性症状阴性症状精神衰退精神衰退第二节第二节 治疗原则治疗原则1.早期发现、早期诊断、早期治疗。早期发现、早期诊断、早期治疗。2.精神分裂症的诊断一旦成立，即开始药物治疗：精神分裂症的诊断一旦成立，即开始药物治疗：单一药物治疗；足剂量治疗单一药物治疗；足剂量治疗 足疗程治疗；个体化治疗足疗程治疗；个体化治疗 3.心理治疗心理治疗 4.社会康复治疗社会康复治疗 第三节第三节 抗精神病药物的分类抗精神病药物的分类ECTECTEC
22、TECT （电抽搐）（电抽搐）（电抽搐）（电抽搐）氯丙嗪氯丙嗪30s 30s 40s 40s 50s 50s 60s 60s 70s 70s 80s 80s 90s90s 00 00 0202氟哌啶醇氟哌啶醇奋乃静奋乃静氟奋乃静氟奋乃静舒必利舒必利甲硫哒嗪甲硫哒嗪洛沙平洛沙平第一代（典型）第一代（典型）抗精神病药物抗精神病药物第二代（非典型）第二代（非典型）抗精神病药物抗精神病药物利培酮利培酮 奥氮平奥氮平奎硫平奎硫平齐拉西酮齐拉西酮舍吲哚舍吲哚1 精神疾病药物治疗的发展过程精神疾病药物治疗的发展过程Kapur and Remington.Ann Rev Med.2001;52:503.Wor
23、rel.Am J Health Syst Pharm.2000;57:238.阿立哌唑阿立哌唑氯氮平氯氮平2.1 2.1 典型抗精神病药作用机制典型抗精神病药作用机制典型抗精神病药的主要药理作用为阻断多巴胺典型抗精神病药的主要药理作用为阻断多巴胺D2D2受体：受体：对中脑对中脑-皮层和中脑皮层和中脑-边缘系统多巴胺通路的边缘系统多巴胺通路的D2D2受体阻断效应：对阳性受体阻断效应：对阳性症状具有疗效，但会出现继发认知缺陷和阴性症状。症状具有疗效，但会出现继发认知缺陷和阴性症状。对黑质对黑质-纹状体多巴胺通路的纹状体多巴胺通路的D2D2受体阻断效应：迟发性运动障碍受体阻断效应：迟发性运动障碍（t
24、ardive dyskinesia,TDtardive dyskinesia,TD）和锥体外系副作用（）和锥体外系副作用（extrapyramidal extrapyramidal symptomssymptoms，EPSs)EPSs)。对结节漏斗通路的抑制，出现催乳素水平升高。对结节漏斗通路的抑制，出现催乳素水平升高。D2D2受体占有与抗精神病作用的相关性：受体占有与抗精神病作用的相关性：65-70%65-70%为有效阈值，为有效阈值，80%80%时，时，EPSsEPSs。2.1 2.1 典型抗精神病药的局限性典型抗精神病药的局限性多为单纯的D2受体阻断剂仅能控制2/3病人的阳性症状对阴性症
25、状和认知症状作用很少过度镇静EPS催乳素水平升高抗胆碱能作用（便秘，视物模糊）治疗依从性差2.2 2.2 非典型抗精神病药作用机制非典型抗精神病药作用机制多受体作用机制：多受体作用机制：以D2拮抗为基础，强调DA/5-HT、DA/Glutamate、DA/Ach和DA/Glutamate/5-HT相互作用的动态平衡；5-HT2D2,D2/5-HT2的比率低；D D2 2受体占有的快速解离假说：受体占有的快速解离假说：持续的D2受体占有并非抗精神病药疗效所必须具备的特性，当内源性DA浓度较高时更具竞争性。所有的抗精神病药(典型或非典型)都以相似的速率与D2受体相结合；不同之处在于它们从D2受体脱
26、离的速率有快慢之分；对D2受体亲和力低、解离速度快是非典型抗精神病药物的主要特性；受体亚型选择性作用：受体亚型选择性作用：D4拮抗、D2部分激动、D1激动；5-HT1A激动、5-HT2A拮抗；甘氨酸位点激动、NMDA激动与谷氨酸释放抑制、AMPA/KA拮抗；1和2拮抗；M2、4激动和M1、3、5拮抗；不同脑区相对选择性作用不同脑区相对选择性作用：影响边缘系统和额叶皮质区，对纹状体影响小。2.2 Neuroleptic Receptor PiesClozapineOlanzapineQuetiapineD1D25-HT2A5-HT1A12H1MuscarinicZiprasidoneSertin
27、doleRisperidoneHaloperidolDA 突触后神经元突触后神经元DA 突触后神经元突触后神经元DA 突触后神经元突触后神经元DA 突触后神经元突触后神经元DADADADADADADADADADADADADADADADA结合力大结合力大“紧密紧密”结合力中等或结合力中等或“松散松散”结合结合“紧密紧密”可导致可导致DA受体上受体上调，引起复调，引起复发。更多导发。更多导致致TD结合结合“松散松散”较少引起较少引起D2 受体上受体上调，对内源调，对内源性性DA更具更具反应，因此反应，因此较少较少EPS 和和催乳素升高催乳素升高Seeman,Talerico:Mol Psych 1
28、998 3(2)Kapur,Seeman:J of Psych&Neuro 2000:March2.2 D2.2 D2 2 亲合力差异对长期治疗的影响亲合力差异对长期治疗的影响D2 受体占有率可预测受体占有率可预测EPS或静坐不能或静坐不能有有 EPS或静坐不能或静坐不能占有率占有率 78%患者没有患者没有EPS/静坐不能症状静坐不能症状D2 受体占有率受体占有率 78%Individual Subjects From:Kapur et al.Am J Psychiatry,20003 抗精神病药阻断各种受体的临床效果 受体受体 作用作用 可能会产生的副作用可能会产生的副作用 D2受体受体 抗
29、精神病 EPS 的阳性症状 内分泌的变化 5HT2A受体受体 改善阴性症状 增加体重 EPS减少 性功能障碍 5HT2C受体受体 未知 增加食欲，增加体重 H1受体受体 未知 镇静，食欲增加，体重增加，低血压 M受体受体 EPS减少 视物模糊，口干，便秘，排尿困难，窦速，记忆功能障碍 1受体受体 未知 镇静，体位性低血压，头晕，反射性心动 过速，性功能减退，射精延迟等。2受体受体 未知 药物间的相互作用/反应4 非典型较典型抗精神病药的优势 典型典型非典型非典型镇静作用镇静作用 较强较强较弱较弱(氯氮平除外氯氮平除外)受体作用谱受体作用谱 窄，以窄，以D2为主为主广，广，5-HT2D2催乳素催
30、乳素 常见常见较少较少(利培酮除外利培酮除外)疗效疗效 佳佳相当或更优相当或更优靶症状靶症状 窄窄广广阳性症状阳性症状 好好好好阴性症状阴性症状 差差较好较好认知症状认知症状 差差较好较好EPS 明显明显轻轻TD 多见多见少或无少或无5.1 非典型抗精神病药物临床疗效比较阳性阴性认知心境利培酮+奥氮平+奎硫平+氯氮平氯氮平+5.2 非典型抗精神病药所致不良反应的发生频度不良反应 阿立哌唑氯氮平奥氮平奎硫平利培酮体重增加血脂紊乱糖尿病QTc延长体位性低血压泌乳素水平增高EPSTD嗜睡to(?)to*(?)(?)to*to注：*与剂量相关；（?）未明确肯定；无至轻微；偶尔；经常；较安慰剂显著增多J
31、ibson MD,Tandon R.Nww atypical antipsychotic medications.J Psychiatr Res 1998;32:215-2285.3 非典型抗精神病药的药动学与治疗剂量 氯氮平氯氮平 利培酮利培酮 奥氮平奥氮平 奎硫平奎硫平Tmax 3 1.5 5 1.5蛋白结合蛋白结合 93-95 90 93 83活性代谢物活性代谢物 无 有 无 无代谢酶代谢酶 CYP1A2 CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4 CYP3A4 CYP2D6T1/2(h)10-100 6-24 20-70 4-10成人剂量（成人剂量（mg/d）300-600 3-6 10
32、-20 300-600老年剂量（老年剂量（mg/d）25-200 0.5-2.0 2.0-10 50-200 5.4 非典型抗精神病药治疗剂量和耐受性的关联非典型抗精神病药治疗剂量和耐受性的关联药物药物(剂量范围剂量范围)体重体重增加增加心血管心血管系统系统催乳素催乳素 EPS镇静镇静奎硫平奎硫平600 mg/d(150800 mg/d)利培酮利培酮 6 mg/d(28 mg/d)奥氮平奥氮平 10 mg/d(530 mg/d)齐拉西酮齐拉西酮 80 mg/d(20100 mg/d)+o-QTc ooo+o+o none;+minimal/rare;+mild/occasional;+mode
33、rate/frequentDunayevich and McElroy 2000;Gunasekara et al 2002第四节第四节 精神分裂症的治疗药物选用精神分裂症的治疗药物选用 选用治疗药物时，应考虑到药物的作用特点选用治疗药物时，应考虑到药物的作用特点和不良反应，精神分裂症的临床特点、临床类和不良反应，精神分裂症的临床特点、临床类型、病程、病期（急性或慢性阶段），以及患型、病程、病期（急性或慢性阶段），以及患者的躯体状况、年龄、经济情况等。者的躯体状况、年龄、经济情况等。一般推荐第二代抗精神病药作为一线药物选一般推荐第二代抗精神病药作为一线药物选用用(氯氮平除外），根据我国目前实际
34、用药情况氯氮平除外），根据我国目前实际用药情况调查，第一代抗精神病药氯丙嗪、奋乃静、氟调查，第一代抗精神病药氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇和舒必利也可作为首选药物选用。哌啶醇和舒必利也可作为首选药物选用。1、精神分裂症的治疗、精神分裂症的治疗抗精神病药治疗的临床目标抗精神病药治疗的临床目标阳性症状阳性症状；阴性症状；阴性症状；认知认知/神经心理学症状；神经心理学症状；情感症状情感症状 敌对敌对/攻击性攻击性 总体疗效总体疗效复发预防复发预防生活质量生活质量 耐受性和依从性耐受性和依从性 其他其他：睡眠障碍和自杀睡眠障碍和自杀1.1 治疗目标治疗目标1.1.11.1.1急性期治疗急性期治疗(1)(1)
35、缓解精神分裂症主要症状：阳性症状、阴性症缓解精神分裂症主要症状：阳性症状、阴性症状、激越兴奋、抑郁焦虑和认知功能减退，争取最状、激越兴奋、抑郁焦虑和认知功能减退，争取最佳预后。佳预后。(2)(2)为恢复社会功能、回归社会作准备。为恢复社会功能、回归社会作准备。(3)(3)预防自杀及防止危害社会的冲动行为的发生。预防自杀及防止危害社会的冲动行为的发生。(4)(4)将药物治疗带来的不良反应降到最低的程度。将药物治疗带来的不良反应降到最低的程度。防止严重药物不良反应的发生，如粒细胞缺乏症、防止严重药物不良反应的发生，如粒细胞缺乏症、恶性综合征、抗胆碱能意识障碍等。恶性综合征、抗胆碱能意识障碍等。1.
36、1 治疗目标治疗目标1.1.2 1.1.2 恢复期恢复期(巩固期巩固期)治疗治疗(1)(1)防止已缓解的症状反复；或进一步提高控制症状防止已缓解的症状反复；或进一步提高控制症状的疗效。的疗效。(2)(2)促进恢复社会功能，回归社会。促进恢复社会功能，回归社会。(3)(3)控制和预防精神分裂症后抑郁和强迫症状。控制和预防精神分裂症后抑郁和强迫症状。(4)(4)预防自杀。预防自杀。(5)(5)控制和预防长期用药带来的常见药物不良反应的控制和预防长期用药带来的常见药物不良反应的发生，如迟发性运动障碍、闭经、溢乳、体重增加、发生，如迟发性运动障碍、闭经、溢乳、体重增加、糖脂代谢异常、心肝肾功能损害等。
37、糖脂代谢异常、心肝肾功能损害等。1.1 治疗目标治疗目标1.1.2 1.1.2 维持期维持期(康复期康复期)治疗治疗(1)(1)预防再一次疾病的发作或预防原已比较稳定的病预防再一次疾病的发作或预防原已比较稳定的病情恶化；进一步缓解症状。情恶化；进一步缓解症状。(2)(2)提高药物维持治疗的依从性。提高药物维持治疗的依从性。(3)(3)恢复社会功能，回归社会。恢复社会功能，回归社会。(4)(4)帮助患者及家属应对社会或躯体应激。帮助患者及家属应对社会或躯体应激。1.2 1.2 治疗流程治疗流程控制阳性症状控制阳性症状改善情绪改善情绪和阴性症状和阴性症状改善认知功能改善认知功能改善生活质量改善生活
38、质量幻想妄想妄想狂抑郁症状、自杀不合群无兴趣、无动力注意力、判断力、记忆力激越症状敌对症状攻击症状急性期急性期预防复发预防复发心脏安全性心脏安全性EPS急性运动障碍镇静静坐不能QTc 延长安全性安全性疗效疗效EPS药物相互作用QTc 延长TDEPS高泌乳素血症体重增加高血糖QTc延长 社交关系、社会角色 参与社区 独立生活稳定期稳定期稳定期稳定期3 药物治疗原则药物治疗原则 精神分裂症药物治疗应系统而规范，强调早期、足精神分裂症药物治疗应系统而规范，强调早期、足量、足疗程、个体化治疗。原则上单一用药。维持治疗量、足疗程、个体化治疗。原则上单一用药。维持治疗对于减少复发或再住院具有肯定的作用。对
39、于减少复发或再住院具有肯定的作用。3.1 早期治疗早期治疗一旦确定精神分裂症的诊断，即开始药物治疗。一旦确定精神分裂症的诊断，即开始药物治疗。3.2 足剂量治疗足剂量治疗只只要要病病情情未未达达“治治愈愈”，就就应应坚坚决决加加量量，若若加加至至最最高治疗量仍无效，再考虑换药。高治疗量仍无效，再考虑换药。3.3 足疗程治疗足疗程治疗每种药物至少用足疗程，若仍无效才考虑换药：每种药物至少用足疗程，若仍无效才考虑换药：急性期治疗：急性期治疗：经治疗量系统治疗经治疗量系统治疗4 46 6周无效可考虑换药；周无效可考虑换药；恢恢复复期期治治疗疗：以以原原有有效效药药物物、原原有有效效剂剂量量坚坚持持继
40、继续续巩巩固固治治疗疗，疗程至少疗程至少3 36 6个月；个月；维持期治疗：维持期治疗：逐渐减量，建立治疗窗进行较长时间治疗，疗程逐渐减量，建立治疗窗进行较长时间治疗，疗程一般不少于一般不少于2 25 5年。年。KaneKane主张主张,首发病人首发病人5 5年年,复发病人终身；复发病人终身；5 5年内复发率在年内复发率在75%75%以上。以上。未未经经充充分分治治疗疗（剂剂量量不不足足或或疗疗程程不不够够）而而轻轻易易放放弃弃治治疗疗是是不不对对的的，频繁换药也是不足取的。频繁换药也是不足取的。3.4 个体化治疗个体化治疗目前只能根据观察摸索个体化剂量。抗精神病药物目前只能根据观察摸索个体化
41、剂量。抗精神病药物治疗存在个体化差异的原因可能与受体基因多态性治疗存在个体化差异的原因可能与受体基因多态性有关；肝细胞色素有关；肝细胞色素P450酶的活性与药物代谢的关酶的活性与药物代谢的关系可能也与个体化差异有关。系可能也与个体化差异有关。3.5 单一用药单一用药根据临床症状群的表现，可选择一种第二代抗精神病药物如利培酮、根据临床症状群的表现，可选择一种第二代抗精神病药物如利培酮、奥氮平或奎硫平等，也可选择第一代抗精神病药物如氯丙嗪、奋乃静、奥氮平或奎硫平等，也可选择第一代抗精神病药物如氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇或舒必利，如经足疗程治疗后，疗效不佳，也可选用第二代氟哌啶醇或舒必利，如经足疗程治
42、疗后，疗效不佳，也可选用第二代抗精神病药物氯氮平。抗精神病药物氯氮平。急性发作病例，包括复发和病情恶化的患者，根据既往用药情况继续急性发作病例，包括复发和病情恶化的患者，根据既往用药情况继续使用原有效药物，剂量低于有效治疗剂量者，可增加至治疗剂量继续使用原有效药物，剂量低于有效治疗剂量者，可增加至治疗剂量继续观察。观察。如果已达治疗剂量仍无效者，酌情加量或考虑换用另一种化学结构的如果已达治疗剂量仍无效者，酌情加量或考虑换用另一种化学结构的第二代抗精神病药物或第一代抗精神病药物，仍以单一治疗为主。第二代抗精神病药物或第一代抗精神病药物，仍以单一治疗为主。4 精神分裂症的药物治疗方案精神分裂症的药
43、物治疗方案4.1 4.1 急性期治疗：急性期治疗：（1 1）首次发作患者）首次发作患者 A A 以幻觉妄想为主要临床相的患者；B B 以兴奋、激越为主要临床相的患者；C C 表现为紧张症状群的患者；D D 以阴性症状为主要表现的患者；E E 以阳性症状为主要表现，同时伴有情感症状的患者；（2 2）慢性患者急性恶化）慢性患者急性恶化 （3 3）换药）换药4.2 4.2 恢复期治疗恢复期治疗4.3 4.3 维持治疗维持治疗4.4 4.4 难治性精神分裂症治疗难治性精神分裂症治疗4.5 4.5 抗精神病药物不良反应的处理程序抗精神病药物不良反应的处理程序4.6 4.6 抗精神病药物并发症的治疗程序抗
44、精神病药物并发症的治疗程序4.7 4.7 抗精神病药物超量中毒的治疗程序抗精神病药物超量中毒的治疗程序案例（案例（1）李某，男，李某，男，4242岁，一年前因生意失败，回北京借居在父母家。岁，一年前因生意失败，回北京借居在父母家。入院半年前的一个深夜，患者发现对面楼里有灯光照到自己的房入院半年前的一个深夜，患者发现对面楼里有灯光照到自己的房间。此后渐渐发现街坊邻里常常间。此后渐渐发现街坊邻里常常“话里有话话里有话”，内容多涉及患者，内容多涉及患者的隐私，开始怀疑自己的房间被人录音、摄像。入院前三个月，的隐私，开始怀疑自己的房间被人录音、摄像。入院前三个月，患者听到脑子里有一个自称患者听到脑子里
45、有一个自称“国家安全部少校国家安全部少校”的人同自己讲话，的人同自己讲话，声称他已成为声称他已成为“全国一号嫌犯全国一号嫌犯”，正在对他实施全面监控。后又，正在对他实施全面监控。后又出现一个自称是出现一个自称是“老书记老书记”的女声为患者辩解，说患者是一个好的女声为患者辩解，说患者是一个好同志。同志。“少校少校”与书记在许多方面都发表针锋相对的意见，令患与书记在许多方面都发表针锋相对的意见，令患者不胜其烦。入院前半个月，患者多次走访各个政府部门，要求者不胜其烦。入院前半个月，患者多次走访各个政府部门，要求“澄清事实澄清事实”、“洗脱罪名洗脱罪名”，并计划给世界各大报刊写信，申，并计划给世界各大
46、报刊写信，申诉自己诉自己“受人迫害受人迫害”的经过。的经过。幻觉妄想状态幻觉妄想状态不合作患者合作患者注射典型抗精神病药物非典型抗精神病药物+注射苯二氮卓类药物口服非典型或典型抗精神病药物有效继续有效继续无效维持治疗换另一种非典型或典型药物;如果仍无效,换用第三种非典型药物;可谨慎用氯氮平或电抽搐无效无效无效,ECT治疗治疗典型或非典型抗精神病药合并使用如果有效,口服相应药物继续治疗典型或非典型抗精神病药合并增效剂氯氮平氯氮平有效继续A 以幻觉妄想幻觉妄想为主要临床相的患者治疗程序图案例（案例（2）某男，某男，2020岁，高三学生。因急起失眠，言行紊乱两天入院。岁，高三学生。因急起失眠，言行紊
47、乱两天入院。一天的晚上做昨业时，突然说很怕，有一伙人要害他家。一见到一天的晚上做昨业时，突然说很怕，有一伙人要害他家。一见到人就问，父亲是否已被害死等问题。并且不愿意呆在家里，病人人就问，父亲是否已被害死等问题。并且不愿意呆在家里，病人表现恐惧不安，兴奋躁动，表情迷茫，行为冲动，用脚踢打闻讯表现恐惧不安，兴奋躁动，表情迷茫，行为冲动，用脚踢打闻讯赶来看他的家人，被强行送入医院治疗。赶来看他的家人，被强行送入医院治疗。兴奋，激越兴奋，激越注射典型抗精神病药物口服非典型抗精神病药物+注射苯二氮卓类药物有 效，继续同幻觉妄想状态合作患者有效继续无效氯氮平；或合并情感稳定剂如丙 酸钠 无效无效ECTB
48、 以兴奋激越兴奋激越为主要临床相的患者治疗程序图案例（案例（3）某女，某女，2828岁，具有内向、孤独、缺乏自主性、依赖性强、敏岁，具有内向、孤独、缺乏自主性、依赖性强、敏感多疑、胆小怕羞的性格特点。某日当她经过邻居家门口时，恰感多疑、胆小怕羞的性格特点。某日当她经过邻居家门口时，恰好邻居吐了一口唾沫，她就认为是冲着她的，心里总不舒坦，闷好邻居吐了一口唾沫，她就认为是冲着她的，心里总不舒坦，闷闷不乐，时不时发呆。没过多久，就出现了一连几小时地呆呆站闷不乐，时不时发呆。没过多久，就出现了一连几小时地呆呆站立或坐着，不言不语，不饮不食，表情呆滞、冷漠，叫她不应，立或坐着，不言不语，不饮不食，表情呆
49、滞、冷漠，叫她不应，推亦不动，象木头桩子似的，对周围事物毫无反应。但是，在安推亦不动，象木头桩子似的，对周围事物毫无反应。但是，在安静环境下，向患者小声耳语时，又偶尔可以回答。被家人送入医静环境下，向患者小声耳语时，又偶尔可以回答。被家人送入医院治疗。院治疗。紧张症状群紧张症状群静脉注射舒必利有效，继续治疗无效口服 舒必利口服非典型抗精神病药无效ECTC 表现为紧张症状群紧张症状群的患者治疗程序图案例（案例（4）彭某，男，彭某，男，1919岁，岁，3 3年前无明显诱因渐出现孤僻、被动、懒年前无明显诱因渐出现孤僻、被动、懒散，上课时心不在焉散，上课时心不在焉 ,下课后完不成作业下课后完不成作业
50、,与同学们疏远与同学们疏远 ,放学放学回家就躲进自己的房间回家就躲进自己的房间 ,见了家人也无话可说。新的学期开始后见了家人也无话可说。新的学期开始后 ,他更加懒散他更加懒散 ,上学迟到是家常便饭上学迟到是家常便饭 ,有时干脆旷课有时干脆旷课 ,独自呆坐独自呆坐出神。家里人几乎办法都想尽了出神。家里人几乎办法都想尽了 ,就是无法改变他的状况。后来就是无法改变他的状况。后来成绩越来越差，不再愿意去学校，经常独自发笑成绩越来越差，不再愿意去学校，经常独自发笑,自言自语等。自言自语等。家里第家里第3 3次送其入院治疗。次送其入院治疗。阴性症状阴性症状口服非典型抗精神病药，或者谨慎使用氯氮平有效，继续