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1、1精神分裂症药物治疗精神分裂症药物治疗12精神分裂症神经生物学精神分裂症神经生物学23 34条条多巴胺能通路多巴胺能通路基底神基底神经节经节 被盖被盖黑黑质质下丘下丘脑脑黑黑质质纹纹状体多巴胺通路状体多巴胺通路中中脑脑边缘边缘多巴胺多巴胺通路通路中中脑脑皮皮质质多巴胺通路多巴胺通路结节结节漏斗多巴胺通路漏斗多巴胺通路4 4多巴胺假说多巴胺假说中脑额叶和中脑额叶和中脑边缘多巴胺通路中脑边缘多巴胺通路阴性症状阳性症状额额叶皮叶皮层层活性下降活性下降边缘系统边缘系统活性增强活性增强5阳性症状：中脑边缘阴性症状：中脑皮质/前额叶皮质;伏核/奖赏回路认知方面：背外侧前额叶皮质情感症状：腹内侧前额叶皮质攻
2、击性：眶额叶皮质/杏仁核症状的神经生物学特性症状的神经生物学特性56Goldman-Rakic PS,et.Brain Research Reviews:31,2000;295-301;Natesan S,et.Psychopharmacology 2008:199:275-289.Schoemaker H,et.The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997;280:83-975个多巴胺受体个多巴胺受体l 多巴胺受体家族多巴胺受体家族D 1 受体家族:D1 和 D5 D 2 受体家族:D2,D3,D4l D2 D2
3、家族家族 D2和D3是大多数抗精神病药物的靶点。D3和D4受体亚型主要在边缘系统内被发现。边缘系统（而非纹状体）中更高的多巴胺能传递阻断将导致较低的EPS。快速解离可产生抗精神病作用而不引起EPS PET研究显示，为了获得临床效应，至少需要60%的纹状体D2受体占有率，超过80%则可引起EPS。l D3 D3受体的特殊分布引发如下假说受体的特殊分布引发如下假说 对该受体亚型有优先亲和性的抗精神病药物会显示较高的有效性/不良事件比。67精神分裂症治疗的目标精神分裂症治疗的目标日常生活功能日常生活功能社会技能与整合社会技能与整合生活质量生活质量疗效疗效缓解症状缓解症状耐受性耐受性不良反应小不良反应
4、小促进病人的促进病人的接纳和依从性接纳和依从性+78用药原则用药原则1、一旦确诊，即开始药物治疗。根据临床症、一旦确诊，即开始药物治疗。根据临床症状群的表现，首选一线药物单一药物治疗；状群的表现，首选一线药物单一药物治疗；2、经一线、二线用药后疗效仍不满意，考虑、经一线、二线用药后疗效仍不满意，考虑合并两种化学结构不同、药理作用不尽相同合并两种化学结构不同、药理作用不尽相同的药物联用；的药物联用；3、小剂量开始逐渐添加到有效推荐剂量；定、小剂量开始逐渐添加到有效推荐剂量；定期评价疗效以调整治疗；观察药物不良反应，期评价疗效以调整治疗；观察药物不良反应，积极处理；积极处理；4、个体化治疗，考虑全
5、程治疗。、个体化治疗，考虑全程治疗。9抗精神病药物抗精神病药物典型（或第一代）抗精神病药物典型（或第一代）抗精神病药物 吩噻嗪类吩噻嗪类 丁酰苯类丁酰苯类 硫杂蒽类硫杂蒽类 苯甲酰胺类苯甲酰胺类非典型（或第二代）抗精神病药物非典型（或第二代）抗精神病药物10氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪属于低效价药，治疗剂量偏高。氯丙嗪属于低效价药，治疗剂量偏高。适用于治疗以阳性症状为主的患者，控制兴奋激越适用于治疗以阳性症状为主的患者，控制兴奋激越疗效比较满意。疗效比较满意。主要的不良反应有过度镇静，中枢和外周的抗胆碱主要的不良反应有过度镇静，中枢和外周的抗胆碱 能样作用，明显的心血管反应和致痉挛作用等。能样作用，明显
6、的心血管反应和致痉挛作用等。急性期有效治疗量为急性期有效治疗量为200-600mg/d，常用剂量为，常用剂量为 400mg/d，宜从小剂量开始，缓慢加量；恢复期，宜从小剂量开始，缓慢加量；恢复期 巩固治疗以原有效量为宜，维持剂量可酌情减至巩固治疗以原有效量为宜，维持剂量可酌情减至 200mg/d，治疗，治疗6-8周疗效不佳可换用其他不同化周疗效不佳可换用其他不同化 学结构的典型药物或非典型药物。学结构的典型药物或非典型药物。11奋乃静奋乃静属于高效价的属于高效价的D2受体拮抗剂，治疗精神分裂受体拮抗剂，治疗精神分裂症阳性症状有效，起始剂量为症阳性症状有效，起始剂量为4-6mg/d，常，常用临床
7、有效剂量为用临床有效剂量为20-60mg/d。主要不良反应为锥体外系不良反应，对躯体主要不良反应为锥体外系不良反应，对躯体器官系统影响较小。器官系统影响较小。12氟哌啶醇氟哌啶醇属于高效价药物，是目前对属于高效价药物，是目前对D2受体选择性最受体选择性最强、最纯的阻断剂。强、最纯的阻断剂。对阳性症状疗效肯定。肌肉注射对兴奋、激对阳性症状疗效肯定。肌肉注射对兴奋、激越、躁狂症在及行为障碍效果较好，对阴性越、躁狂症在及行为障碍效果较好，对阴性症状及伴发的抑郁症状疗效不肯定。症状及伴发的抑郁症状疗效不肯定。有效治疗剂量为有效治疗剂量为6-20mg/d，维持剂量以，维持剂量以2-6mg/d为宜。主要的
8、不良反应为锥体外系不为宜。主要的不良反应为锥体外系不良反应。对躯体器官系统影响较小，但可引良反应。对躯体器官系统影响较小，但可引发心脏传导阻滞，有猝死病例报告。发心脏传导阻滞，有猝死病例报告。13舒必利舒必利选择性选择性D2受体阻断剂，主要作用于边缘受体阻断剂，主要作用于边缘DA系统，对纹状体系统，对纹状体DA受体作用较弱，临床引受体作用较弱，临床引发发EPS作用较其他典型抗精神病药物较低。作用较其他典型抗精神病药物较低。低剂量低剂量200-600mg/d，有一定的抗焦虑抑郁，有一定的抗焦虑抑郁作用。作用。治疗阳性症状的剂量可高于治疗阳性症状的剂量可高于1000mg/d。主。主要的不良反应为失
9、眠、烦躁、泌乳素水平升要的不良反应为失眠、烦躁、泌乳素水平升高和高泌乳素血症，也可出现心电图改变，高和高泌乳素血症，也可出现心电图改变，一过性一过性GPT升高。升高。14非典型抗精神病药物比较非典型抗精神病药物比较15非典型抗精神病药物非典型抗精神病药物氯氮平氯氮平利培酮利培酮奥氮平奥氮平喹硫平喹硫平齐拉西酮齐拉西酮阿立哌唑阿立哌唑16氯氮平氯氮平多受体作用药物，对精神分裂症多维症状的多受体作用药物，对精神分裂症多维症状的广谱疗效。广谱疗效。1、难治性精神分裂症患者；、难治性精神分裂症患者；2、高自杀风险的精神分裂症患者、分裂情感、高自杀风险的精神分裂症患者、分裂情感障碍、难治性躁狂、严重精神
10、病性抑郁症；障碍、难治性躁狂、严重精神病性抑郁症；3、TD患者、患者、EPS反应阈值低的患者。反应阈值低的患者。17利培酮利培酮剂量：起初为剂量：起初为2mg/天，增加为天，增加为4-8mg/天，一天天，一天2次到一天次到一天3次次治疗阴性和阳性症状治疗阴性和阳性症状5HT-2受体和受体和D2受体拮抗剂受体拮抗剂l常见副作用：性功能异常、药物镇静，体位性低血压，泌乳素水平18奥氮平奥氮平剂量：起初为剂量：起初为10mg，一天，一天1次（老年人次（老年人5mg，一，一天天1次），最大剂量次），最大剂量20mg/日日机制：机制：l结合5-HT2 受体和 D2 受体l改善阳性和阴性症状常见副作用：体
11、重增加、嗜睡、口干常见副作用：体重增加、嗜睡、口干疗效：疗效：l精神分裂症急剧恶化：=氟哌啶醇l表现阴性症状的患者：氟哌啶醇19喹硫平喹硫平剂量：剂量：450-750mg/日日机制：机制：l结合5-HT2 受体和 D2 受体在降低阳性症状方面的疗效类似于氯丙嗪和在降低阳性症状方面的疗效类似于氯丙嗪和氟哌啶醇氟哌啶醇不良事件：镇静、兴奋、头痛、心动过速、不良事件：镇静、兴奋、头痛、心动过速、体重增加体重增加EPS的发生率与氯丙嗪和氟哌啶醇相同的发生率与氯丙嗪和氟哌啶醇相同20齐拉西酮齐拉西酮机制：结合机制：结合D2,5-HT2受体受体表现出对去甲肾上腺素和血清素重吸收的抑制表现出对去甲肾上腺素和
12、血清素重吸收的抑制剂量：剂量：40-80mg bid疗效：比安慰剂高，对于急性精神分裂症的作疗效：比安慰剂高，对于急性精神分裂症的作用类似于氟哌啶醇用类似于氟哌啶醇不良事件：不良事件：EPS 氟哌啶醇，嗜睡，眩晕，氟哌啶醇，嗜睡，眩晕，QTc间隔比其他抗精神病药物更加延长，因间隔比其他抗精神病药物更加延长，因此标签内容受到限制。此标签内容受到限制。21阿立哌唑阿立哌唑推荐起始剂量：推荐起始剂量：15mg一天一天1次次,增加到增加到30mg/日日疗效：可能并不优于第一代抗精分药物疗效：可能并不优于第一代抗精分药物安全性：较少引发其他药物可能引起的任何不安全性：较少引发其他药物可能引起的任何不良事
13、件，这些事件包括良事件，这些事件包括EPS，体重增加，镇，体重增加，镇静和血浆泌乳素水平上升。静和血浆泌乳素水平上升。22换药指征换药指征出现下列情况考虑换药：出现下列情况考虑换药：1、如果原来治疗的疗效不满意如：阳性症状、如果原来治疗的疗效不满意如：阳性症状未控制；阴性症状或其他组织持续存在；患未控制；阴性症状或其他组织持续存在；患者依从性好以及遵医嘱用药，但依然复发；者依从性好以及遵医嘱用药，但依然复发；2、或者不良反应使患者不能耐受如：、或者不良反应使患者不能耐受如：EPS；抗胆碱能样反应；高催乳素血症，可见溢乳、抗胆碱能样反应；高催乳素血症，可见溢乳、闭经、性功能障碍、男性乳房女性化等
14、；闭经、性功能障碍、男性乳房女性化等；3、其他特异质不良反应，如粒细胞缺乏症或、其他特异质不良反应，如粒细胞缺乏症或其他血象改变；肝功能损害；高热综合症等。其他血象改变；肝功能损害；高热综合症等。23换药注意问题换药注意问题疗效不满意：疗效不满意：原药进行足量足疗程治疗后评价，缓减缓加原药进行足量足疗程治疗后评价，缓减缓加不良反应不能耐受：不良反应不能耐受：剂量依赖性不良反应：减量，对症处理，换剂量依赖性不良反应：减量，对症处理，换药药 致死性或严重特质性不良反应：快速停药，致死性或严重特质性不良反应：快速停药，对症处理，观察，换药对症处理，观察，换药24换药注意问题换药注意问题可能出现焦虑、
15、症状复燃、撤药反应；可能出现焦虑、症状复燃、撤药反应；用药不当：药量不足或过多；用药不当：药量不足或过多；疗效空档，即新药尚未起效，原药药效已消疗效空档，即新药尚未起效，原药药效已消失；失；新药疗效不及原药；新药疗效不及原药；新药引发新的不良反应。新药引发新的不良反应。25换药方法换药方法骤停原药换药法：建议住院换药，氯氮平不骤停原药换药法：建议住院换药，氯氮平不宜骤停。可能出现疗效空档致复发或撤药综宜骤停。可能出现疗效空档致复发或撤药综合症。适用于出现严重不良反应时。合症。适用于出现严重不良反应时。骤停原药加新药：二药重叠时间短。氯氮平骤停原药加新药：二药重叠时间短。氯氮平不宜骤减。可能出现疗效空档。适用于有较不宜骤减。可能出现疗效空档。适用于有较严重的严重的EPS者。者。缓减原药、缓加新药：可减少撤药反应及症缓减原药、缓加新药：可减少撤药反应及症状复燃，但可能增加二药合用引发的副作用。状复燃，但可能增加二药合用引发的副作用。26谢谢 谢！谢！