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1、第十四章第十四章靶 向 制 剂（targeted drug delivery system，TDDS）传统的肿瘤药物治疗中，药物进入体内系统循环后迅速分布到全身各组织、器官，只有少量药物随机到达肿瘤组织。要提高肿瘤组织中的药物浓度，必须提高全身给药剂量，从而使药物的毒副作用急剧增加。靶向药物则通过与肿瘤组织、肿瘤细胞的特定结构和靶点识别，特异性的作用来完成或放大药效作用，所以具有特异性的肿瘤杀伤效果，同时还可以避免药物作用于其他组织可能造成的毒副作用。第一节第一节 概述概述具有靶向作用的“药物”n n 小分子药物n n 单克隆抗体n n 药物载体制剂 最终都要实现药物在肿瘤组织中的富集和释放。
2、如果一个药物并不具有分子靶向特性，但却能依靠其制剂材料及结构的设计实现分子的靶向效果，这一药物制剂就符合药剂学研究中的靶向制剂的定义。一.靶向制剂的靶向制剂的含义：靶向给药系统靶向给药系统（targeted drug delivery system，TDDS），能选择性地将药物定位或富集在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的药物载体系统。1.按靶标不同：一级靶向制剂：到达特定的靶组织或靶器官；二级：指到达特定的细胞；三级：指到达细胞内特定的部位二.分类2.从方法上(1)被动靶向制剂(passive tageting preparation)n即自然靶向制剂，进入人体的载药微粒被巨噬细胞作为外来
3、异物所吞噬，从而产生体内不均匀分布。n是生理过程的自然吞噬，使药物被动地浓集于病变部位而产生特定的体内分布特征。n 载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，通过正常生理过程被运送至肝、脾、肺及淋巴等巨噬细胞丰富的器官并聚集，逐渐释放药物而发挥疗效。n n被动靶向的微粒经静脉注射后，其在体内的分布首先取决于粒径大小，其次，取决于微粒表面性质。100nm 骨髓 1，有靶向性；re1，无靶向性。2.靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶AUC：组织或器官的药物浓度-时间曲线下的面积；te：表示同一制剂对不同组织或器官的选择性te1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性。3.峰浓度比C
4、e Ce=(Cmax)p /(Cmax)sCmax：某个组织或器官中药物的峰浓度；p：药物制剂 s：药物溶液 Ce：反映了不同制剂对同一组织或器官的选择性Ce愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。第二节 被动靶向制剂n被动靶向制剂：利用药物载体(drug carrier，即将药物导向特定部位的生物惰性载体)，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。n载体：脂质体、乳剂、固体脂质纳米粒、微球和纳米球一、脂质体（Liposome）(一)脂质体的定义及其结构原理脂质体的定义及其结构原理n脂脂质质体体(liposomes，或称类脂小球)是指将药物包包封封于于类类脂脂质质双双分分子子层层内而形成的微型泡
5、囊（类似生物膜结构）脂质体透射电镜图(二)根据结构不同，脂质体可分为三类1、单室脂质体(unilamellar vesicles,ULV)n一层类脂质双分子层小单室脂质体（SUV）：2080nm大单室脂质体（LUV）：0.11m2、多室脂质体(MLV)n球径 15m3、大多孔脂质体（MVV）n球径约0.130.06m，单层状，比单室质体可多包封10倍的药物。(三)脂质体的组成材料1、磷脂类 n卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及合成磷脂n大豆磷脂最适宜，成本低廉，乳化能力强，原料易得，是今后工业生产脂质体的重要原料。2、胆固醇 n胆固醇与磷脂是共同构成生物膜和脂质体的基础物质。(四)脂质体结构原理n与
6、由表面活性剂构成的胶团不同，后者是由单分子层组成，而脂质体是由双分子层所组成。n胶团溶液用肉眼观察，呈透明状；而脂质体是用类脂质(如卵磷脂，胆固醇等)构成双分子为膜材包合而成。n磷脂的结构式中含有一个磷酸基团和一个含氨的碱基(季铵盐)，均为亲水性基团，还有两个较长的烃链为亲油团。（两亲结构）n分子中磷酸部分极性很强，溶于水；但烃链R与R为非极性部分，不溶于水。n胆固醇亦属于两亲物质，其结构上亦有亲油和亲水两种基团，从胆固醇的结构来看，其亲油性较亲水性强。(五)脂质体的制法4、冷冻干燥法 n脂质体亦可用冷冻干燥法制备，对遇热不稳定的药物尤为适宜。先按上述方法制成脂质体悬液后分装于小瓶中，冷冻干燥
7、制成冻干燥制剂，惟全部操作应在无条件菌条件下进行。5、其它方法，如复乳法、熔融法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法和钙融合法等。(六)脂质体的作用特点 n生物相容，对机体无毒、无抗原性，在体内可彻底降解，可血管内给药。构成材料是细胞膜的天然组成成分n作为抗癌药物载体，同时降低对非靶组织的毒性。血液中稳定，随血液流动，可被巨噬细胞吞噬n 亲和力强，增加被包裹药物的透膜能力n 可对脂质体进行修饰，如PEG修饰，延长血液循环时间；连接抗体提高靶向性（新型脂质体，长循环、靶向）。n 载药范围广，同时提高药物稳定性（七）脂质体的质量评价n 形态、粒径及其分布n 包封率和载药量 液体介质中 的脂质体
8、，可用柱色谱法、离心法或透析法等分离脂质体，分别测定介质和脂质体中的药量。包封率=（脂质体中包封的药量）/（系统中包封与未包封的药量）包封率80%载药量=脂质体中所含药量/脂质体的总重量n 渗漏率 渗漏率=贮存一定时间后渗漏到介质中的药量/贮存前包封的药量n 脂质体氧化程度的检查 磷脂含不饱和脂肪酸，易被氧化 氧化指数应0.2n 靶向性评价（八）脂质体给药途径n 静脉注射：最常见n 肌内、皮下n口服n眼部n肺部n经皮n 鼻腔二、乳剂二、乳剂n乳剂的靶向特征是对淋巴的亲和性。n亲脂性药物可制成O/W乳剂静脉注射后，药物浓集于肝、脾等单核-巨噬细胞丰富的组织器官；n水溶性药物可制成W/O型乳剂经口
9、服、肌内或皮下注射后，易浓集于附近的淋巴系统，是目前将抗癌药运送至淋巴器官最有效的剂型。n淋巴转运可避免首关效应三 固体脂质纳米粒n n固体脂质纳米粒（SLN）：固态的天然或合成类脂如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹或内嵌与类脂核中，制成粒径约为501000nm的固体胶粒给药系统。第三节第三节 主动靶向制剂主动靶向制剂n通过载体结构修饰或生物识别作用将药物定向运送至病变部位发挥药效，具有主动寻靶功能的药物的药物制剂。一、修饰的药物载体 载体面用亲水材料修饰，可以避免单核-巨噬细胞系统吞噬，延长在体内循环系统的时间（反向靶向）。再在载体上连接细胞特异性配体、抗体。(一)修饰的脂质体1、长循环
10、脂质体n含有神经节苷酯GM1或PEG修饰的脂质体n可增加药物在肿瘤中的分布。肿瘤组织血管孔径大（药物载体不能进入正常组织，可进入肿瘤组织），且淋巴循环透过率低，药物清除缓慢（渗透和滞留增强效应，EPR效应）2、免疫脂质体n定向于细胞表面抗原n在脂质体表面接上某种抗体（特别是单克隆抗体），使其具有对靶细胞分子水平上的识别能力，提高脂质体的专一靶向性。3 3、糖基修饰脂质体、糖基修饰脂质体n n不不同同的的糖糖基基结结合合在在脂脂质质体体表表面面，到到体体内内可可产产生生不不同的分布。同的分布。n n如如带带有有半半乳乳糖糖残残基基时时，可可被被肝肝实实质质细细胞胞所所摄摄取取；带带有有半半甘甘糖
11、糖残残基基时时，可可被被K K细细胞胞所所摄摄取取；带带有有氨氨基甘露糖衍生物时，能集中分布在肺内。基甘露糖衍生物时，能集中分布在肺内。(二二)修饰的纳米乳修饰的纳米乳n n如如布布洛洛芬芬锌锌微微乳乳以以磷磷脂脂和和poloxamerpoloxamer 388388分分别别作作乳乳化化剂剂，豆豆油油为为油油相相，二二者者粒粒径径无无差差，静静注注相相同同剂剂量量时时，前前者者在在循循环环系系统统中中很很快快消消失失，并并主主要要分分布布在在肝肝、脾脾、肺肺。而而后后者者由由于于poloxamerpoloxamer 388388的的亲亲水水性性使使微微乳乳表表面面性性质质改改变变，在在循循环环
12、系系统统中中维维持持时时间间长长，药药物物在在炎炎症症部部位位的的浓浓度较前者高度较前者高7 7倍。倍。(三三)修饰的微球修饰的微球n n免免疫疫微微球球系系用用聚聚合合物物将将抗抗原原或或抗抗体体吸吸附附或或交交连连形形成成的的微球。微球。(四四)修饰的纳米球修饰的纳米球1 1、PEGPEG修饰的修饰的纳米球纳米球n n用用 双双 嵌嵌 断断 PLA/PGAPLA/PGA共共 聚聚 物物 与与 PEG(PEG(分分 子子 量量3502000035020000)以液中干燥法制备的纳米球。以液中干燥法制备的纳米球。2 2、免疫纳米球、免疫纳米球n n单单抗抗与与药药物物纳纳米米球球结结合合通通过
13、过静静脉脉注注射射，可可实实现现主动靶向。主动靶向。二二、前体药物、前体药物n n前前体体药药物物(prodrugprodrug)是是活活性性药药物物衍衍生生而而成成的的药药理理惰惰性性物物质质，能能在在体体内内经经化化学学反反应应或或酶酶反反应应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。抗癌药前体药物抗癌药前体药物脑靶向前体药物脑靶向前体药物肾脏靶向肾脏靶向第四节 物理化学靶向制剂n物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。一、磁性靶向制剂n磁性制剂是将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中。n用于体内后，利用体外磁场的效应引
14、导药物在体内定向移动和定位集中，主要用作抗癌药物载体。二二、栓塞靶向制剂、栓塞靶向制剂n n适适用用于于中中晚晚期期不不能能手手术术的的癌癌症症。通通过过选选择择性性地地插插入入动动脉脉的的导导管管将将含含药药栓栓塞塞微微球球等等输输送送到到靶靶组组织织或或靶靶器器官官，阻阻断断对对靶靶区区的的血血供供和和营营养养，使使靶靶区区的的肿肿瘤瘤细细胞胞缺血坏死，同时缓慢释放抗肿瘤药物。缺血坏死，同时缓慢释放抗肿瘤药物。n n含含有有抗抗肿肿瘤瘤药药物物的的栓栓塞塞制制剂剂具具有有栓栓塞塞和和靶靶向向性性化化疗疗的双重作用。的双重作用。三、热敏靶向制剂1.热敏脂质体n相变温度时，脂质体的类脂双分子层
15、从排列整齐致密的胶晶态过度到疏松混乱的液晶态，脂质体膜通透性增加，释放内容药物。n用相变温度捎高于体温的脂质组成脂质体，包裹药物，同时使靶部位局部温度高于磷脂相变温度。(二)热敏免疫脂质体n在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫脂质体，在交联的抗体的同时，可完成对水溶性药物的包封。四、四、pHpH敏感的靶向制剂敏感的靶向制剂(一一)pHpH敏感敏感脂质体脂质体n n利利用用肿肿瘤瘤间间质质液液的的pHpH值值比比周周围围正正常常组组织织显显著著低低的特点，设计了的特点，设计了pHpH敏感敏感脂质体。脂质体。(二二)pHpH敏感的口服结肠定位给药系统敏感的口服结肠定位给药系统n n口口服服结结肠肠定定位位给给药药系系统统(OCSDDS)(OCSDDS)可可以以利利用用结结肠肠pHpH值较高的特点。值较高的特点。n n脑靶向性鼻腔给药途径脑靶向性鼻腔给药途径End！