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1、第十五章第十五章 靶靶 向向 制制 剂剂第三节第三节 靶向制剂靶向制剂l靶向制剂又称靶向给药系统靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system,TDS)，是指载体将药物通过局部给药或，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环而选择性地浓集或接近靶细胞或细全身血药循环而选择性地浓集或接近靶细胞或细胞内结构、靶组织、靶器官给药系统。胞内结构、靶组织、靶器官给药系统。一、概述一、概述一、概述一、概述l靶向制剂靶向制剂:从从方方法法上上讲讲，是是指指借借助助载载体体、配配体体或或抗抗体体将将药药物物选选择择性地浓集定位于靶点的给药系统。性地浓集定位于靶点的给药系统。利利用用人人体
2、体生生物物学学特特性性，如如pH梯梯度度(口口服服制制剂剂的的结结肠肠靶靶向向)、毛毛细细血血管管直直径径差差异异、免免疫疫防防卫卫系系统统、特特殊殊酶酶降降解解、受受体体反反应应、病病变变部部位位的的特特殊殊化化学学环环境境(如如：pH值值)和和一一些些物物理理手手段段(如如：磁磁场场)，将将药药物物传传送送到到病病变变器器官官、组织或细胞。组织或细胞。（一）靶向制剂的分类 按按分布水平分布水平可分可分 一级一级(器官和组织器官和组织)靶向、靶向、二级二级(细胞细胞)靶向、靶向、三级三级(亚细胞、分子亚细胞、分子)靶向靶向l按靶向性原动力可分为按靶向性原动力可分为l被动靶向：包括微球，纳米球
3、、脂质体、乳剂、微囊、被动靶向：包括微球，纳米球、脂质体、乳剂、微囊、l 主动靶向：经修饰的载体药物、配体主动靶向：经修饰的载体药物、配体-受体系统、前药等受体系统、前药等l 物理靶向：物理靶向：按给药按给药途径途径分为分为 注射用靶向制剂注射用靶向制剂 非注射用非注射用靶向制剂靶向制剂8l靶向制剂的作用特点靶向制剂的作用特点l理理想想的的靶靶向向制制剂剂应应具具有有以以下下作作用用特特点点：专专一一的的导导向向所所需需要要发发挥挥作作用用的的部部位位，而而对对非非靶靶向向没没有有或或几乎没有相互作用。没有相互作用。l成成功功的的靶靶向向制制剂剂应应尽尽量量具具备备定定位位、浓浓集集、控控制制
4、释药释药以及无毒可生物降解三个要素。以及无毒可生物降解三个要素。（三）靶向制剂的研究进展 l被动靶向：被动靶向：载体：未径表面修饰的脂质体、微球、纳米粒、纳米囊载体：未径表面修饰的脂质体、微球、纳米粒、纳米囊 原理：单核巨噬细胞的吞噬清除作用原理：单核巨噬细胞的吞噬清除作用 靶区：肝、脾等（单核巨噬细胞丰富的组织）靶区：肝、脾等（单核巨噬细胞丰富的组织）l主动靶向主动靶向：单抗药物单抗药物 表面修饰的表面修饰的L/MS/NC/NP:免疫载体免疫载体 （二）靶向制剂的质量要求二）靶向制剂的质量要求 注射用靶向制剂注射用靶向制剂:l符合一般制剂符合一般制剂剂的质量要求：剂的质量要求：如无菌、无热原
5、、无过敏性物质、无降压物质等；如无菌、无热原、无过敏性物质、无降压物质等；l载体中药物的载体中药物的突释效应低，突释效应低，l载体应符合具有载体应符合具有定位蓄积、控制释放和无毒可生物降定位蓄积、控制释放和无毒可生物降解解三项基本要求。三项基本要求。(少数也有不可降解，如乙基纤维素少数也有不可降解，如乙基纤维素EC)l根据不同的给药方式，根据不同的给药方式，对粒度的要求亦不同对粒度的要求亦不同，如肺部靶向载体的粒径应大些如肺部靶向载体的粒径应大些。11l靶向性评价靶向性评价l药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量：药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量：l(1)相对摄取率相对摄取率re re=
6、(AUCi)p/(AUCi)sl式式中中，AUCi由由浓浓度度-时时间间曲曲线线求求得得的的第第i个个器器官官或或组组织织的的药药时时曲曲线线下下面面积积；脚脚注注p和和s药药物物制制剂剂和药物溶液。和药物溶液。lre1，有靶向性；，有靶向性；re1，无靶向性。，无靶向性。12l(2)靶向效率靶向效率te te=(AUC)靶器官靶器官/(AUC)非靶器官非靶器官l式式中中，te表表示示药药物物制制剂剂和和药药物物溶溶液液对对靶靶器器官官的选择性。的选择性。lte1表表示示药药物物制制剂剂对对靶靶器器官官比比某某非非靶靶器器官官有有选选择性。择性。13l(3)峰浓度比峰浓度比Ce Ce=(Cma
7、x)p/(Cmax)sl式式中中，Cmax峰峰浓浓度度；脚脚注注p和和s药药物物制制剂剂和和药物溶液。药物溶液。l反映了不同制剂对同一组织或器官的选择性。反映了不同制剂对同一组织或器官的选择性。lCe愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。第二节第二节 被动靶向递药系统被动靶向递药系统 l被动靶向制剂被动靶向制剂(passive targeted preparation)l是利用是利用载体的组成、粒径、电荷等特征，载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料通过生物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交换，通过毛细血管截留，或利
8、用病变组织的毛细血交换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。l狭义而言，被动靶向制剂是狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单核指载药微粒被单核-巨噬巨噬细胞系统的巨噬细胞细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的尤其是肝的Kupffer细胞细胞)摄取，摄取，通过正常生理过程运至肝、脾、肺等器官的制剂通过正常生理过程运至肝、脾、肺等器官的制剂。l即自然靶向制剂，通常粒径在即自然靶向制剂，通常粒径在2.510m时，大部分积集在时，大部分积集在巨噬细胞；小于巨噬细胞；小于7 m时，一般被肝、脾的巨噬细胞摄取；时，一般被肝、脾的巨噬细胞摄
9、取；200400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm的纳粒则缓慢积集于骨髓；大于的纳粒则缓慢积集于骨髓；大于7 m的微粒通常被的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核细胞肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡。摄取进入肺组织或肺气泡。lEPR效应效应：表面修饰了：表面修饰了PEG的隐形微粒或分子，不易被网的隐形微粒或分子，不易被网状内皮系统识别，在系统循环中就具有长循环作用，同时，状内皮系统识别，在系统循环中就具有长循环作用，同时，肿瘤组织中血管内皮细胞的间隙较大，使粒径在肿瘤组织中血管内皮细胞
10、的间隙较大，使粒径在100nm以以下的粒子容易渗出而滞留在肿瘤组织中，这一现象叫做下的粒子容易渗出而滞留在肿瘤组织中，这一现象叫做EPR效应。效应。（一）脂质体和类脂质体（一）脂质体和类脂质体1.脂质体脂质体l脂质体靶向性主要通过脂质体靶向性主要通过 巨噬细胞吞噬；巨噬细胞吞噬；血流动力学；血流动力学；病变组织对脂质体的亲和性；病变组织对脂质体的亲和性；病变组织的通透性等机理实现。病变组织的通透性等机理实现。（1）通过巨噬细胞的吞噬而靶向）通过巨噬细胞的吞噬而靶向l(1)巨噬细胞吞噬而达靶向；巨噬细胞吞噬而达靶向；l.激活巨噬细胞，防止肿瘤转移。激活巨噬细胞，防止肿瘤转移。包裹巨噬细胞活化剂，
11、进入巨噬细胞，停留，包裹巨噬细胞活化剂，进入巨噬细胞，停留，充分活化巨噬细胞、充分活化巨噬细胞、活化剂：卡介苗、淋巴因子、胞壁二肽、干扰素等活化剂：卡介苗、淋巴因子、胞壁二肽、干扰素等l 载药脂质体被吞噬，而靶向释药。载药脂质体被吞噬，而靶向释药。肝、脾、肺、骨髓等肝、脾、肺、骨髓等（2）利用血流动力学靶向释药：）利用血流动力学靶向释药：l脂质体在流经血栓部位时，脂质体在流经血栓部位时，l相对于流经其他非血栓部位时所受的压力不同，相对于流经其他非血栓部位时所受的压力不同，l从而使包入脂质体内部的物质优先释放出来，从而使包入脂质体内部的物质优先释放出来，l集中在血凝块周围，形成局部高浓度集中在血
12、凝块周围，形成局部高浓度。（3）缺血心肌的靶向）缺血心肌的靶向l正常大鼠心肌细胞与脂质体以四种方式作用，正常大鼠心肌细胞与脂质体以四种方式作用，即即融合融合(fusion)、内吞内吞(endocytosis)、吸附吸附(adsorption)和和磷脂分子交换磷脂分子交换(exchange)，l而缺氧改变了心肌细胞对脂质体的摄取方式，而缺氧改变了心肌细胞对脂质体的摄取方式，增加其摄取能力。增加其摄取能力。缺血心肌组织对脂质体，尤其对带正电荷脂质体的摄取缺血心肌组织对脂质体，尤其对带正电荷脂质体的摄取显著增加显著增加l其摄取量按序为：其摄取量按序为：缺血缺血-再灌注区再灌注区梗塞边缘区梗塞边缘区非
13、缺血区非缺血区梗死区。梗死区。（4）利用病变组织的通透性：）利用病变组织的通透性：l肿瘤组织和炎症组织的通透性均较正常组织的通透性高肿瘤组织和炎症组织的通透性均较正常组织的通透性高l脂质体可以穿过血管内皮间隙而靶向病变组织。脂质体可以穿过血管内皮间隙而靶向病变组织。l提高脂质体的体内循环稳定性，则有可能提高其靶向性。提高脂质体的体内循环稳定性，则有可能提高其靶向性。l提高脂质体的体内稳定性有多种途径，提高脂质体的体内稳定性有多种途径，如增加双分子层膜中胆固醇比例、减小粒径和进行如增加双分子层膜中胆固醇比例、减小粒径和进行表面修饰等。表面修饰等。（二）纳米球、纳米囊（二）纳米球、纳米囊l纳米球纳
14、米球(囊囊)系大小为系大小为101000nm，活活性性成成分分溶溶解解、夹夹嵌嵌、包包裹裹在在其其中中和和/或或吸吸附附与与连连接接其其上上的的固固态态胶体颗粒。胶体颗粒。其分为纳米球其分为纳米球(nanospheres)和纳米囊和纳米囊(nanocapsules)。l作为靶向制剂的纳米球作为靶向制剂的纳米球(囊囊)具有如下特点：具有如下特点：提高对肿瘤细胞的选择性；提高对肿瘤细胞的选择性；降低对正常组织，如心肌的毒性；降低对正常组织，如心肌的毒性；防止药物在转运过程中过早失活；防止药物在转运过程中过早失活；在靶部位缓释；在靶部位缓释；改进给药方案，降低剂量，缩短给药时间，减少给药次数。改进给
15、药方案，降低剂量，缩短给药时间，减少给药次数。（三）微球与微囊（三）微球与微囊l靶向制剂的微球靶向制剂的微球(microsphere)与微囊与微囊(microcapsule)，l其粒径相似，一般控制在其粒径相似，一般控制在1250m之间，之间，l微球系一微小球状实体，为基质型骨架微粒；微球系一微小球状实体，为基质型骨架微粒；l微囊属薄壳型微粒制剂。微囊属薄壳型微粒制剂。l靶向治疗原理：靶向治疗原理：动脉栓塞、动脉栓塞、利用毛细血管床的机械滤过利用毛细血管床的机械滤过 巨噬细胞的吞噬巨噬细胞的吞噬（四）注射用乳剂、微乳（四）注射用乳剂、微乳l基本组成相似，基本组成相似，l主要差别：粒径主要差别：
16、粒径 微乳：微乳：10100nm，外观上是透明的液体；外观上是透明的液体；乳剂：可超过乳剂：可超过1m，外观为乳白色。，外观为乳白色。l静脉注射给药靶向性：静脉注射给药靶向性：其靶向性能与其它微粒制剂相似，其靶向性能与其它微粒制剂相似，乳滴经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，实现靶向乳滴经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，实现靶向；l肌肉、皮下或腹腔注射：肌肉、皮下或腹腔注射：具有淋巴靶向性。具有淋巴靶向性。l影响靶向性的因素：影响靶向性的因素：粒径、乳化剂的用量和种类、乳剂类型、油相浓度和种类等粒径、乳化剂的用量和种类、乳剂类型、油相浓度和种类等24l第第 三三 节节 主主 动动 靶靶
17、向向 制制 剂剂(active targeting preparation)l主主动动靶靶向向制制剂剂是是用用修修饰饰的的药药物物载载体体作作“导导弹弹”，将将药药物物定定向向地地运运送送到到靶靶区区浓浓集集发发挥挥药药效效，如连接特定的配体、单克隆抗体或前体药物如连接特定的配体、单克隆抗体或前体药物。l包括经过修饰的药物载体和前体药物包括经过修饰的药物载体和前体药物l如如果果微微粒粒要要通通过过主主动动靶靶向向到到达达靶靶部部位位而而不不被被毛毛细细血血管管(直直径径47m)截截留留，通通常常粒粒径径不不应应大大于于 4m。（一）修饰的药物载体 1.免疫载体免疫载体 l利用抗体利用抗体-抗原
18、反应抗原反应 将连有将连有(物理吸附或共价交联物理吸附或共价交联)抗体的载体，主动抗体的载体，主动地靶向地靶向传递至具有与所连抗体相对应抗原的器官、组传递至具有与所连抗体相对应抗原的器官、组织和细胞的一类载体。织和细胞的一类载体。l(1)免疫偶联物免疫偶联物 (2)免疫脂质体免疫脂质体l(3)免疫纳米粒免疫纳米粒(囊囊)(4)免疫微球免疫微球l(5)免疫红细胞免疫红细胞 2.配体修饰的载体配体修饰的载体l受体和配体制剂的作用受体和配体制剂的作用l转铁蛋白和半乳糖介导转铁蛋白和半乳糖介导的靶向递药系统。的靶向递药系统。l转铁蛋白介导：转铁蛋白介导：癌细胞表面的转铁蛋白受体是正常细胞的癌细胞表面的
19、转铁蛋白受体是正常细胞的27倍，倍，癌细胞转铁蛋白受体与转铁蛋白的亲和力是正常细胞癌细胞转铁蛋白受体与转铁蛋白的亲和力是正常细胞转铁蛋白受体的转铁蛋白受体的10100倍，倍，l利用正常细胞和癌细胞表面转铁蛋白受体的差异，利用正常细胞和癌细胞表面转铁蛋白受体的差异，以转铁蛋白修饰药物载体如脂质体，以转铁蛋白修饰药物载体如脂质体，可使其具有导向癌细胞的靶向性。可使其具有导向癌细胞的靶向性。修饰的载体修饰的载体lPEG修饰载体的主要目的：修饰载体的主要目的：延长载体的体内循环时间，增大载体的寻靶机会延长载体的体内循环时间，增大载体的寻靶机会 故而亦称为长循环载体故而亦称为长循环载体(long cir
20、culation carriers)或或PEG化载体化载体(pegylated carriers)。提高非单核巨噬细胞的靶向性。提高非单核巨噬细胞的靶向性。lPEG化脂质体、化脂质体、PEG化乳剂、化乳剂、PEG化纳米粒等，化纳米粒等，l其中其中PEG化脂质体研究得较多。化脂质体研究得较多。（二）前体药物l前体药物前体药物(prodrug)是一类由活性药物是一类由活性药物(active drug，亦称为母药，亦称为母药)通过一定方法衍生而成的药理惰性化合物，通过一定方法衍生而成的药理惰性化合物，在体内在体内经酶解或非酶解途径释放出活性药物。经酶解或非酶解途径释放出活性药物。l前体药物经改变母药
21、的理化性质及立体结构，前体药物经改变母药的理化性质及立体结构，从而使药物能通过特定的转运或作用方式进入靶位，从而使药物能通过特定的转运或作用方式进入靶位，实现主动的靶向作用实现主动的靶向作用l前前药（双重前体药物）前前药（双重前体药物）四、物理靶向制剂四、物理靶向制剂 l磁靶向制剂磁靶向制剂l栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂l热敏热敏 靶向制剂靶向制剂lpH敏感脂质体敏感脂质体(一一)磁靶向制剂磁靶向制剂l磁性微球、磁性微球、l磁性纳米球磁性纳米球(粒、囊粒、囊)、l磁性乳剂、磁性乳剂、l磁性红细胞磁性红细胞l磁性脂质体等磁性脂质体等(一一)磁靶向制剂磁靶向制剂l1.磁性微球磁性微球l磁性微球组成：磁
22、性微球组成：由由磁性材料、骨架材料和药物三部分磁性材料、骨架材料和药物三部分组成。组成。l磁性微球具有如下特点磁性微球具有如下特点：提高靶区药物浓度，提高疗效，减少用药剂量，降提高靶区药物浓度，提高疗效，减少用药剂量，降低不良反应；低不良反应；加速药物在靶区的聚集，达到速效目的；加速药物在靶区的聚集，达到速效目的；微球在磁场附近聚集，与单个微球相比，药物的扩微球在磁场附近聚集，与单个微球相比，药物的扩散路程变长，缓释性更大；散路程变长，缓释性更大；在磁场的作用下，小于血管的微球或微球碎片仍可在磁场的作用下，小于血管的微球或微球碎片仍可以在靶部位滞留。以在靶部位滞留。2.磁性脂质体磁性脂质体 l
23、含含Fe3O4微粒的微粒的5-Fu磁性脂质体兔耳静脉注射后，在磁性脂质体兔耳静脉注射后，在磁场定位区血管中滞留达总量的磁场定位区血管中滞留达总量的80%。Diadonium磁性脂质体具有选择性肌松作用。磁性脂质体具有选择性肌松作用。（二）栓塞靶向制剂（二）栓塞靶向制剂l指指以以药药剂剂学学手手段段，制制备备一一含含药药且且质质量量可可控控的的微微球球、微微囊、脂质体等制剂，囊、脂质体等制剂，l通通过过动动脉脉插插管管，将将其其注注入入到到靶靶区区，并并在在靶靶区区形形成成拴拴塞塞的一类靶向制剂。的一类靶向制剂。l利利用用微微粒粒的的粒粒径径和和组组织织末末端端毛毛细细管管截截留留，使使载载药药
24、微微粒粒在该组织滞留，释放药物达到治疗的目的。在该组织滞留，释放药物达到治疗的目的。（三）热敏靶向制剂（三）热敏靶向制剂l热敏靶向制剂热敏靶向制剂：是是指指利利用用外外部部热热源源对对靶靶区区进进行行加加热热，使使靶靶组组织织局局部部温温度度稍稍高高于于周周围围未未加加热热区区，实实现现载载体体中中药药物物在在靶靶区区内内释放的一类制剂。释放的一类制剂。l热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂。热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂。l在在相相变变温温度度时时，脂脂质质体体中中的的磷磷脂脂双双分分子子层层从从胶胶晶晶态态过过渡渡到到液液晶晶态态，从从而而大大大大增增加加脂脂质质体体膜膜的的
25、通通透透性性，加加速速药物的释放药物的释放。（四）（四）pHpH敏感靶向制剂敏感靶向制剂l指在体内特定指在体内特定pH的靶区释放药物的载体材料制备成的靶区释放药物的载体材料制备成的给药系统。的给药系统。lpH敏感脂质体：敏感脂质体：是一类对是一类对pH值敏感，脂质双分子层稳定性随环境值敏感，脂质双分子层稳定性随环境pH值变化而变化的脂质体。值变化而变化的脂质体。l目前所研究的目前所研究的pH敏感脂质体主要有两大系统：敏感脂质体主要有两大系统：一种是应用一种是应用pH敏感性类脂组成敏感性类脂组成的系统，的系统，另一种是应用另一种是应用pH敏感性的聚电解质结合于脂质体敏感性的聚电解质结合于脂质体 表面而形成的系统表面而形成的系统。l一般而言，一般而言，肿瘤间质液的肿瘤间质液的pH值显著地低于周围正常值显著地低于周围正常组织，故设计酸敏脂质体可达到靶向递药目的组织，故设计酸敏脂质体可达到靶向递药目的。五、多功能靶向制剂五、多功能靶向制剂l将两种或两种以上功能集于一体的靶向制剂叫多功能将两种或两种以上功能集于一体的靶向制剂叫多功能靶向制剂，靶向制剂，l热敏磁性脂质体、热敏磁性脂质体、l热敏长循环脂质体、热敏长循环脂质体、l光敏长循环脂质体、光敏长循环脂质体、l免疫磁性微球、免疫磁性微球、l免疫长循环脂质体、免疫长循环脂质体、l免疫热敏长循环脂质体等。免疫热敏长循环脂质体等。